Основная литература

1. King,s American Dispensatory. - 1898.

2. WHO monographs on selected medicinal plants. - Vol. 1. - WHO, Geneva, 1999.

3. British Pharmaceutical Codex. - Council Pharm. Soc., Great Britain. - 1911.

4. British Herbal Compendium. - Vol. 1. - 1992.

5. WHO monographs on selected medicinal plants. - Vol. 2. - WHO, Geneva, 1999.

6. EMEA/MRL/419/98-FINAL. - The European Agency for the Evaluation of Medical Products. - June, 1998.

7. U.S. Federal Registry № 74. - Apr. 19, 1991.

8. U.S. Federal Registry № 50. - March 13, 1990.

9. U.S. Federal Registry № 173. - Sept. 18, 1986.

10. The Indian Materia Medica.

11. German Commission E Monographs

12. Motram L. Herbal Materia Medica Course Notes. - 1983.

13. Mills S. The Complete Guide to Modern Herbalism. - Thorsons, Great Britain. - 1994.

14. Hoffmann D. The New Holistic Herbal. - Dorset. - 1990.

15. British Herbal Pharmacopoeia, 1983. - British Herbal Medical Association. - 1989.

16. Koeman M. Materia Medica Class Notes. - Nature Care College. - 1998. 17.Salmond Ses Materia Medica Class Notes. - Nature Care College. - 1997.

18. Murray M. The Healing Power of Herbs. - USA< Prima Publishing. - 1995.

19. Thomsen M. Phytoterapy Desk Reference, 2^nd ed. - Australia. - 2001.

20. Herbal Medicine. Materia Medica. - Australian Naturopathic Network. - 2002.

6. Общие статьи на лекарственные формы и субстанции

ОСНОВНЫЕ ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Настоящий раздел содержит определения и/или объяснения терминов, которые встречаются в тексте или используются в общих статьях на лекарственные формы, но не дают их определения. При необходимости дается ссылка на другие равнозначные термины, которые используются в других публикациях или контекстах. Данный раздел предназначен для справки.

Активное вещество

Синонимы: активный ингредиент, действующее вещество, лекарственное вещество, активный фармакологический ингредиент.

Носитель

Носитель - одно или более вспомогательных веществ, которые доставляют активное вещество/вещества в жидком лекарственном средстве.

Основа

Основа - одно или более вспомогательных веществ, которые доставляют активное вещество/вещества в мягком и твёрдом лекарственных средствах.

Дозированные формы со стандартным высвобождением

Дозированные формы со стандартным высвобождением - лекарственные средства с высвобождением активного вещества/веществ, которое не меняется преднамеренно в зависимости от состава, формулы и/или способа производства лекарственного средства. Для твёрдого лекарственного средства характеристики растворения активного вещества зависят, главным образом, от его внутренних свойств. Синоним: дозированная форма с моментальным высвобождением.

Дозированные формы с модифицированным высвобождением

Дозированные формы с модифицированным высвобождением - лекарственные средства, у которых скорость и/или место высвобождения активного вещества/веществ отличаются от скорости высвобождения в дозированных формах со стандартным высвобождением, назначаемых тем же способом. Такое преднамеренное изменение достигается при помощи специально разработанной формулы и/или способа производства лекарственного средства. Дозированные формы с модифицированным высвобождением включают дозированные формы с пролонгированным действием, замедленным действием и прерывистым действием.

Дозированные формы с пролонгированным действием

Дозированные формы с пролонгированным действием - лекарственные средства с модифицированным высвобождением с более медленным высвобождением активного вещества/веществ по сравнению с дозированными формами со стандартным высвобождением, назначаемыми тем же способом. Пролонгированное действие достигается при помощи специально разработанной формулы и/или способа производства лекарственного средства. Синонимы: дозированные формы с длительным действием.

Дозированные формы с замедленным действием

Дозированные формы с замедленным действием - лекарственные средства с модифицированным высвобождением, в которых высвобождение активного вещества/веществ происходит более медленно. Замедленное высвобождение достигается при помощи специально разработанной формулы и/или способа производства лекарственного средства. К дозированным формам с замедленным действием относятся кишечно-растворимые лекарственные средства, указанные в общих статьях на твёрдые дозированные лекарственные формы.

Дозированные формы с прерывистым действием

Дозированные формы с прерывистым действием - лекарственные средства с модифицированным высвобождением с последовательным высвобождением активного вещества/веществ. Последовательное высвобождение достигается при помощи специально разработанной формулы и/или способа производства лекарственного средства.

Парентеральные лекарственные средства большого объёма

Инфузии и инъекции, выпускаемые в контейнерах с номинальным объёмом более 100 мл.

Парентеральные лекарственные средства малого объёма

Инфузии и инъекции, выпускаемые в контейнерах с номинальным объёмом менее 100 мл.

ВАКЦИНЫ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

При отсутствии частной статьи для комбинированных вакцин, вакцины должны соответствовать требованиям частных статей для каждого конкретного компонента, с соответствующими модификациями, утвержденными компетентными органами.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Вакцины для медицинского применения - это лекарственные средства, содержащие антигенные вещества, способные индуцировать специфический и активный иммунитет у человека против возбудителя инфекции, или токсина, или антигена, вырабатываемого возбудителем.

Вакцины для медицинского применения могут содержать: инактивированные химическими или физическими способами организмы, сохранившие иммуногенные свойства; невирулентные или специально обработанные для уменьшения их вирулентности живые организмы, сохранившие иммуногенные свойства; антигены, экстрагированные или секретированные из организмов, или же произведенные посредством технологии рекомбинантной ДНК; антигены могут использоваться в природном виде, могут детоксифицироваться химическими или физическими средствами, могут соединяться, полимеризироваться или объединяться для увеличения их иммуногенности.

Терминология, используемая в частных статьях для вакцин для медицинского применения, определяется в разделе 5.2.1.

Бактериальные вакцины представляют собой или лиофилизат, или различной степени мутные суспензии в бесцветных или почти бесцветных жидкостях. Концентрация живых или инактивированных бактерий выражается в

Международных Единицах Мутности или, где это приемлемо, определяется посредством прямого подсчета клеток или же, для живых бактерий, определением количества жизнеспособных микроорганизмов.

Бактериальные анатоксины готовятся из токсинов посредством уменьшения их токсичности ниже определяемого уровня или, посредством полного устранения токсичности физическими или химическими методами, с сохранением иммуногенных свойств. Токсины получаются из соответствующих штаммов микроорганизмов. При производстве анатоксин не должен превращаться в токсин. Анатоксины могут быть жидкими или высушенными вымораживанием (лиофилизат), очищенными и адсорбированными. Адсорбированные анатоксины представляют собой взвесь белых или серых частиц в бесцветных или бледно-желтых жидкостях. На дне контейнера может образовываться осадок.

Вирусные вакцины готовятся из вирусов, выращенных в организме животных, на куриных эмбрионах, в подходящих тканях, в соответствующих клеточных культурах. Они являются жидкостями, разной степени мутности или могут быть высушены вымораживанием. После приготовления они могут окрашиваться, если в питательной среде используется индикатор, типа феноловый красный.

ПРОИЗВОДСТВО

Общие положения. Требования к производству, включающие испытания в ходе производства, указываются в частных статьях.

Как правило, вакцины производятся с использованием эталонного банка культур микроорганизмов. Методы приготовления должны обеспечивать соответствующие иммуногенные свойства, обезвреживание и предотвращение загрязнения лекарственного средства посторонними агентами.

Как правило, при производстве конечной партии вакцины, число пассажей вируса или бактерий из контрольного банка культур микроорганизмов не должно превышать то, которое использовалось для производства вакцины, представленной для клинических испытаний.

Вакцины, по возможности, не должны содержать токсичные и аллергенные ингредиенты. В состав вакцин могут входить необходимые добавки, включая стабилизаторы и адъюванты. Пенициллин и стрептомицин не используются при производстве и не добавляются в конечный продукт; однако, может использоваться контрольный банк микроорганизмов, приготовленный на среде, содержащей пенициллин или стрептомицин, если это оправдано и разрешено.

Субстраты для размножения. Субстраты для размножения должны выдерживать соответствующие требования Фармакопеи (5.2.2, 5.2.3) или, в отсутствии таких требований, предписания уполномоченных органов. Подготовка банков клеток и последующих клеточных культур осуществляется в асептических условиях, в помещении, где не ведутся работы с другими клеточными культурами. Сыворотка и трипсин, используемые в приготовлении клеточных суспензий не должны содержать посторонних агентов.

Банки культур микроорганизмов. Штаммы бактерий или вирусов, используемые в контрольном банке микроорганизмов, идентифицируются посредством архивных записей, которые включают информацию о происхождении штамма и о последующих манипуляциях с ним. Необходимо предпринять меры, чтобы гарантировать, что никакой другой микроорганизм кроме исходного стандартного штамма не присутствует в банке культур микроорганизмов.

Питательная среда. Питательная среда, по возможности, не должна содержать токсичные и аллергенные ингредиенты. Если включение таких компонентов необходимо, то нужно убедиться, что их количество в конечном продукте на выходе безопасно. Сыворотка животного (но не человеческого) происхождения может использоваться в питательной среде для поддержания роста клеточных культур. Однако, во время накопления вирусов среда не должна содержать такую сыворотку, если не утверждены другие требования. Питательные среды могут содержать индикатор рН, например, феноловый красный и разрешенные антибиотики в самой низкой эффективной концентрации, хотя предпочтительно иметь среду не содержащую антибиотиков.

Размножение и сбор. Исходные стандартные культуры размножаются и собираются при определенных условиях. Чистота сбора проверяется посредством проведения испытаний, указанных в частной статье.

Контрольные культуры клеток. Контрольные клетки для вакцин, производимых на клеточной культуре, должны содержаться в таких же условиях, в которых осуществляется производство клеточной культуры, включая использование той же самой партии питательной среды.

Контрольные куриные эмбрионы. Контрольные куриные эмбрионы для живых вакцин, производимых в куриных эмбрионах, инкубируются и проверяются, как указывается в частной статье.

Очистка. Могут применяться только утвержденные процедуры очистки.

Инактивация. Инактивированные вакцины производятся в ходе эффективного валидированного процесса инактивации. В случае обнаружения остаточной инфекционности, проводится процесс дополнительной инактивации. Испытание на эффективность инактивации выполняется, по возможности, сразу же после процесса инактивации.

Промежуточные продукты. Оцениваться стабильность промежуточных продуктов при данных условиях хранения, устанавливаться их срок годности.

Конечный не фасованный продукт. Конечный не фасованный продукт готовится путем смешивания компонентов вакцины в асептических условиях.

Адсорбенты. Вакцины могут адсорбироваться на гидроокиси алюминия, на фосфате алюминия, фосфате кальция или другом подходящем адсорбенте.

Антимикробные консерванты. Стерильные и инактивированные вакцины могут содержать соответствующие антимикробные консерванты. Они обязательно добавляются, если продукт выпускается в многодозовых контейнерах, если не указано иначе. Антимикробный консервант не должен влиять на безопасность и эффективность вакцины.

На стадии разработки должна быть доказана эффективность антимикробного консерванта в течение срока годности вакцины.

Эффективность антимикробного консерванта оценивается согласно разделу 5.1.3. Если не могут быть выполнены ни критерий А, ни критерий В, то для оценки эффективности антимикробного консерванта используются следующие критерии:

• бактерии: 24 часа и 7 дней - нет увеличения, 14 дней - lg уменьшения 3, 28 дней - нет увеличения;

• грибы: 14 дней и 28 дней - нет увеличения.

Конечный продукт. Для вакцин парентерального применения, конечный продукт готовится путем асептического распределения конечного не фасованного продукта в стерильные плотно закупоривающиеся контейнеры. Контейнеры закрывают таким образом, чтобы исключить контаминацию. Для вакцин не парентерального применения конечный продукт готовится путем распределения конечного не фасованного продукта в соответствующих условиях в стерильные плотно закупоривающиеся контейнеры.

Стабильность. Сохранность активности конечного продукта в течение срока годности должна оцениваться валидационными исследованиями; при чрезмерном снижении активности, даже в допустимых пределах, вакцина признается не пригодной.

Степень адсорбции. Во время разработки адсорбированной вакцины, степень адсорбции оценивается, как часть исследования на стабильность. Определение требований по степени адсорбции устанавливается, исходя из результатов, найденных для серии, прошедшей клинические испытания. Из данных изучения стабильности вакцины, должно быть видно, что в конце срока годности степень адсорбции не ниже, чем степень адсорбции серии, использованной в клинических испытаниях.

ИСПЫТАНИЯ

Вакцины должны отвечать требованиям, описанным в частных статьях, включающим, где это применимо, следующие:

Алюминий (2.5.13). Если использовался адсорбент алюминия, то допускается не более 1,25 мг алюминия в одной дозе для человека, если не предписано иначе.

Кальций (2.5.14). Если использовался адсорбент кальция - не более 1,3 мг кальция в одной дозе для человека, если не предписано иначе.

Формальдегид (2.4.18). Если в приготовлении вакцины использовался формальдегид, то допускается не более 0,2 г/л свободного формальдегида в конечном продукте, если не предписано иначе.

Фенол (2.5.15). Если в приготовлении вакцины использовался фенол, то допускается не более 2,5 г/л фенола в конечном продукте, если не предписано иначе.

Вода (2.5.12). Для высушенных вымораживанием вакцин, допускается не более 3,0 % м/м, если не предписано иначе.

ХРАНЕНИЕ

Хранят в защищенном от света месте. Если не предписано иначе, температура хранения 5 ± 3 °C; адсорбированные жидкие вакцины нельзя подвергать замораживанию.

Срок годности. Если не предписано иначе, срок годности рассчитывается с момента начала испытаний.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывается:

• наименование лекарственного средства,

• контрольный номер, идентифицирующий конечный продукт,

• рекомендуемая дозировка для человека и порядок приема,

• условия хранения,

• срок хранения,

• наименование и количество антимикробного консерванта,

- наименование антибиотика, ароматизатора, стабилизатора и других вспомогательных веществ, содержащихся в вакцине,

• наименование любого элемента, который может вызвать неблагоприятные реакции и любые противопоказания к использованию вакцины,

• для высушенных вымораживанием вакцин:

• название или состав и объем жидкости для приготовления,

• время, в пределах которого вакцина должна использоваться после приготовления.

ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Глазные лекарственные средства - стерильные жидкие, мягкие или твердые лекарственные средства, предназначенные для нанесения на глазное яблоко и/или конъюнктиву или для введения в конъюнктивальный мешок.

Контейнеры для глазных лекарственных средств должны соответствовать требованиям статей «Материалы, используемые для производства контейнеров» (3.1 и подразделы) «Контейнеры» (3.2 и подразделы), если нет других указаний в частной статье.

Глазные лекарственные средства можно классифицировать как:

• глазные капли;

• глазные примочки;

• порошки для приготовления глазных капель и примочек;

• глазные мягкие лекарственные средства;

• глазные вставки.

ПРОИЗВОДСТВО

При разработке глазных лекарственных средств, в состав которых входят антимикробные консерванты, уполномоченному органу представляют данные, подтверждающие эффективность выбранных консервантов. Метод определения и критерии оценки эффективности консервантов должны соответствовать требованиям статьи «Эффективность антимикробных консервантов» (5.1.3).

Глазные лекарственные средства производят с использованием материалов и методов, обеспечивающих стерильность и предотвращающих загрязнение лекарственных средств и развитие микроорганизмов в соответствии с требованиями статьи «Методы приготовления стерильных продуктов» (5.1.1).

При производстве глазных лекарственных средств, содержащих диспергированные частицы, предпринимают меры, обеспечивающие необходимый размер частиц и его контроль.

ИСПЫТАНИЯ

Стерильность (2.6.1). Глазные лекарственные средства должны выдерживать испытание на стерильность. Аппликаторы, прилагаемые отдельно, также должны выдерживать испытание на стерильность. Их извлекают из контейнера в асептических условиях и помещают в емкость с питательной средой до полного погружения. Инкубацию посевов и оценку результатов проводят в соответствии с требованиями испытания на стерильность.

Масса или объем содержимого упаковки (2.9.28). Жидкие и мягкие глазные лекарственные средства в однодозовых контейнерах должны выдерживать испытание на массу или объем содержимого контейнера.

ХРАНЕНИЕ

В стерильных воздухонепроницаемых контейнерах с контролем первого вскрытия, если нет других указаний в частной статье.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают название всех добавленных антимикробных консервантов. Глазные капли ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Глазные капли - стерильные водные или масляные растворы или суспензии, содержащие одно или более действующих веществ и предназначенные для инстилляции в глаз.

Глазные капли могут содержать вспомогательные вещества, например, для обеспечения необходимого осмотического давления, вязкости, создания или стабилизации необходимого значения рН, увеличения растворимости действующих веществ, обеспечения стабильности лекарственного средства. Эти вещества в используемых концентрациях не должны отрицательно влиять на основное терапевтическое действие лекарственного средства и оказывать нежелательного местного раздражения.

Водные лекарственные средства, выпускаемые в многодозовых контейнерах, должны содержать подходящие антимикробные консерванты в необходимых концентрациях, за исключением тех случаев, когда само лекарственное средство обладает достаточным антимикробным действием. Выбранные антимикробные консерванты должны быть совместимы с другими ингредиентами лекарственного средства и сохранять эффективность в течение всего периода использования глазных капель.

Если глазные капли не содержат антимикробных консервантов, они должны быть упакованы при возможности в однодозовые контейнеры. Глазные капли, предназначенные для использования при хирургических процедурах, не должны содержать антимикробных консервантов и должны выпускаться в однодозовых контейнерах.

Глазные капли, представляющие собой растворы, в соответствующих условиях наблюдения должны быть практически прозрачными и практически свободными от частиц.

Глазные капли в виде суспензий могут образовывать осадок, который должен быстро ресуспендироваться при взбалтывании, образуя суспензию, которая должна быть достаточно стабильной и обеспечивать необходимую дозу при введении.

Многодозовые лекарственные средства выпускают в таких контейнерах, которые позволяют дозировать по каплям. Контейнер должен содержать не более 10 мл лекарственного средства, если нет других указаний в частной статье.

ИСПЫТАНИЯ

Размер частиц. Глазные капли в виде суспензий должны выдерживать следующее испытание: если нет других указаний в частной статье, определенное количество суспензии вносят в счетную камеру или с помощью микропипетки наносят на предметное стекло и просматривают под микроскопом площадь, соответствующую 10 мкг твердого действующего вещества. Вначале образец просматривают при малом увеличении (например, х50), отмечая частицы с максимальным размером более 25 мкм. Затем производят измерение этих частиц при большем увеличении (например, от х200 до х500). Для каждого образца, содержащего 10 мкг твердого действующего вещества, должно быть не более 20 частиц с максимальным размером более 25 мкм, и из них не более двух частиц с максимальным размером более 50 мкм. Не допускается наличие частиц с максимальным размером более 90 мкм, ели нет других указаний в частной статье.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают:

- для лекарственных средств в многодозовых контейнерах: срок хранения после вскрытия. Этот срок не должен превышать четыре недели, если нет других указаний в частной статье.

Глазные примочки

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Глазные примочки - стерильные водные растворы, предназначенные для смачивания и промывания глаз, а также для пропитывания материалов, накладываемых на глаза.

Глазные примочки могут содержать вспомогательные вещества, например, для обеспечения необходимого осмотического давления, вязкости, создания или стабилизации необходимого значения рН. Эти вещества в используемых концентрациях не должны отрицательно влиять на действие лекарственного средства и не оказывать нежелательного местного раздражения.

Водные растворы глазных лекарственных средств, выпускаемые в многодозовых контейнерах, должны содержать подходящие антимикробные консерванты в необходимых концентрациях, за исключением тех случаев, когда само лекарственное средство обладает достаточным антимикробным действием. Выбранные антимикробные консерванты должны быть совместимы с другими ингредиентами лекарственного средства и сохранять эффективность в течение всего периода использования глазных примочек.

Если глазные примочки не содержат антимикробных консервантов, они должны быть упакованы в однодозовые контейнеры. Глазные примочки, предназначенные для использования при хирургических процедурах и для оказания первой медицинской помощи, не должны содержать антимикробных консервантов и должны выпускаться только в контейнерах для одноразового использования.

Глазные примочки в соответствующих условиях наблюдения должны быть практически прозрачными и практически свободными от частиц. Многодозовый контейнер должен содержать не более 200 мл глазной примочки, если нет других указаний в частной статье.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают:

• для однодозовых контейнеров: содержимое должно использоваться только один раз;

• для многодозовых контейнеров: срок хранения лекарственного средства после вскрытия контейнера. Этот срок не должен превышать четырех недель, если нет других указаний в частной статье.

Порошки для приготовления глазных капель и примочек

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Порошки для приготовления глазных капель и примочек - сухое стерильное лекарственное средство, которое перед применением растворяют или суспендируют в предписанной стерильной жидкости.

Они могут содержать вспомогательные вещества, которые облегчают растворение или диспергирование и предотвращают агрегацию частиц, обеспечивают необходимое осмотическое давление, создают или стабилизируют необходимое значение рН или обеспечивают стабильность лекарственного средства.

После растворения или диспергирования они должны соответствовать требованиям для глазных капель или примочек соответственно.

ИСПЫТАНИЯ

Однородность содержания (2.9.6). Порошки для приготовления глазных капель и примочек в однодозовых контейнерах с содержание действующего вещества менее 2 мг или менее 2 % от общей массы содержимого должны выдерживать испытание на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства (тест В), если нет других указаний в частной статье. Если лекарственное средство содержит более одного действующего вещества, это требование распространяется только на те вещества, содержание которых соответствуют выше указанным условиям.

Однородность массы (2.9.5). Порошки для приготовления глазных капель и примочек в однодозовых контейнерах должны выдерживать испытание на однородность массы для единицы дозированного лекарственного средства. Испытание на однородность массы не требуется, если испытание на однородность содержания предусмотрено для всех действующих веществ.

Глазные мягкие лекарственные средства

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Глазные мягкие лекарственные средства - однородные, стерильные мази, кремы или гели, предназначенные для нанесения на конъюнктиву. Они содержат одно или более действующих веществ, растворенных или диспергированных в подходящей основе.

Глазные мягкие лекарственные средства должны соответствовать требованиям статьи «Мягкие лекарственные средства для местного применения»). Основа не должна раздражать конъюнктиву.

Глазные мягкие лекарственные средства упаковывают в стерильные, необратимо сжимаемые, мелкоемкие тубы со встроенным или приложенным наконечником.

Содержимое тубы должно быть не более 5 г. Тубы должны быть плотно укупорены, чтобы предотвращать микробное загрязнение. Глазные мягкие лекарственные средства могут также выпускать в специально предназначенных однодозовых контейнерах. Контейнеры или наконечники туб должны быть такой формы, чтобы обеспечить введение без загрязнения. Тубы должны обеспечивать контроль первого вскрытия, если нет других указаний в частной статье.

ИСПЫТАНИЯ

Размер частиц. Глазные мягкие лекарственные средства, содержащие диспергированные твердые частицы, должны выдерживать следующее испытание: пробу, содержащую не менее 10 мкг твердого действующего вещества, осторожно наносят тонким слоем и просматривают под микроскопом всю площадь образца. Вначале образец просматривают при малом увеличении (например, х50), отмечая частицы с максимальным размером более 25 мкм. Затем производят измерения этих частиц при большем увеличении (например, от х200 до х500). Для каждого образца, содержащего 10 мкг твердого действующего вещества, должно быть не более 20 частиц с максимальным размером более 25 мкм, и из них не более двух частиц с максимальным размером более 50 мкм. Не допускается наличие частиц с максимальным размером более 90 мкм, если нет других указаний в частной статье.

Глазные вставки

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Глазные вставки - стерильные твердые или мягкие лекарственные средства соответствующего размера и формы, предназначенные для введения в конъюнктивальный мешок для создания окулярного эффекта. Они обычно состоят из матрицы, в которую включено действующее вещество, или действующее вещество окружено мембраной, контролирующей скорость высвобождения. Действующее вещество должно иметь достаточную растворимость в физиологической жидкости и высвобождаться за определенный период времени.

Каждая глазная вставка выпускается в индивидуальном стерильном контейнере.

ПРОИЗВОДСТВО

Производство глазных вставок обеспечивает необходимое высвобождение действующего вещества.

ИСПЫТАНИЯ

Однородность содержания (2.9.6). Глазные вставки должны выдерживать испытание на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства (тест А), если нет других указаний в частной статье.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают:

• общее количество действующего вещества в одной вставке;

• дозу, высвобождаемую за единицу времени.

ГРАНУЛЫ

Требования к гранулам, используемым для приготовления растворов или суспензий для орального применения, приведены в статье «Жидкие лекарственные средства для орального применения»). Требования данной статьи не распространяются на гранулы для применения в ветеринарии, если нет других указаний в частной статье.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Гранулы - лекарственные средства, состоящие из твердых сухих, достаточно прочных агрегатов частиц порошка. Гранулы предназначены для приема внутрь. Некоторые из них предназначаются для глотания в целом виде, некоторые подлежат разжёвыванию, некоторые растворяют или диспергируют в воде или другой соответствующей жидкости перед применением. Гранулы содержат одно или более действующих веществ с или без наполнителей и, при необходимости, могут содержать разрешённые к применению красители и ароматизаторы.

Гранулы выпускают в однодозовых или многодозовых контейнерах. Каждую дозу гранул из многодозового контейнера извлекают при помощи соответствующего приспособления для отмеривания предписанного количества. Каждая доза однодозового лекарственного средства должна быть упакована в отдельный контейнер, например пакетик или флакон.

Контейнеры для гранул, должны соответствовать требованиям статей «Материалы, используемые для производства контейнеров» (3.1 и подразделы) и «Контейнеры» (3.2 и подразделы), если нет других указаний в частной статье.

Гранулы можно классифицировать как:

• гранулы «шипучие»;

• гранулы, покрытые оболочкой;

• гранулы кишечно-растворимые;

• гранулы с модифицированным высвобождением.

ПРОИЗВОДСТВО

При производстве, упаковке, хранении и реализации гранул предпринимают меры, обеспечивающие микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями статьи «Микробиологическая чистота лекарственных средств» (5.1.4).

ИСПЫТАНИЯ

Однородность содержания (2.9.6). Гранулы в однодозовых контейнерах с содержанием действующего вещества менее 2 мг или менее 2% от общей массы содержимого должны выдерживать испытание на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства (тест В), если нет других указаний в частной статье. Если лекарственное средство содержит более одного действующего вещества, это требование распространяется только на те вещества, содержание которых соответствуют выше указанным условиям.

Однородность массы (2.9.5). Гранулы в однодозовых контейнерах, за исключением гранул, покрытых оболочкой, должны выдерживать испытание на однородность массы для единицы дозированного лекарственного средства. Испытание на однородность массы не требуется, если испытание на однородность содержания предусмотрено для всех действующих веществ.

Однородность массы одной дозы в многодозовых контейнерах (2.9.27). Гранулы в многодозовых контейнерах должны выдерживать испытание на однородность массы одной дозы, высвобожденной из многодозового контейнера.

ХРАНЕНИЕ

Если лекарственное средство содержит летучие вещества или содержимое должно быть защищено, хранят в воздухонепроницаемом контейнере.

Гранулы «шипучие»

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Гранулы «шипучие» - гранулы, не покрытые оболочкой, главным образом содержащие кислоты и карбонаты или гидрокарбонаты, которые при наличии воды быстро вступают в реакцию с выделением углекислого газа. Они предназначены для растворения или диспергирования в воде перед применением.

ИСПЫТАНИЯ

Распадаемость. Одну дозу гранул «шипучих» помещают в лабораторный стакан с 200 мл воды Р при температуре от 15⁰С до 25⁰С; выделяются многочисленные пузырьки газа. Когда выделение газа вокруг отдельных частиц прекращается, гранула считается распавшейся в результате растворения или диспергирования в воде. Повторяют процедуру на пяти других дозах. Гранулы выдерживают испытание, если каждая из шести доз распадается в течение не более 5 мин.

ХРАНЕНИЕ

Хранят в воздухонепроницаемых контейнерах, если нет других указаний в частной статье.

Гранулы, покрытые оболочкой

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Гранулы, покрытые оболочкой - лекарственные средства в многодозовых контейнерах, обычно состоящие из гранул, покрытых одним или несколькими слоями смеси из различных вспомогательных веществ.

ПРОИЗВОДСТВО

Вещества, используемые для получения оболочки, обычно наносят в виде раствора или суспензии в условиях, в которых происходит испарение растворителя.

ИСПЫТАНИЯ

Растворение. Испытание проводят для подтверждения соответствующего высвобождения действующего вещества или веществ, например, одним из способов, описанных в статье «Тест «Растворение» для твердых дозированных форм» (2.9.3).

Гранулы кишечно-растворимые

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Гранулы кишечно-растворимые - гранулы с модифицированным высвобождением, которые устойчивые к действию желудочного сока и способны высвобождать действующее вещество или вещества в кишечном соке. Это достигается покрытием гранул материалом, устойчивым к желудочному соку, или другими подходящими способами.

ПРОИЗВОДСТВО

Проводят испытание, которое подтверждает, что технология обеспечивает необходимое высвобождение действующего вещества или веществ.

ИСПЫТАНИЯ

Растворение. Проводят испытание для подтверждения соответствующего высвобождения действующего вещества или веществ, например, одним из способов, описанным в статье «Тест «Растворение» для твердых дозированных

форм» (2.9.3).

Гранулы с модифицированным высвобождением

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Гранулы с модифицированным высвобождением - гранулы, покрытые оболочкой или без оболочки, полученные с использованием специальных вспомогательных веществ или специальных способов, которые, отдельно или вместе, предназначенные для изменения скорости, места или времени высвобождения действующего вещества.

Различают гранулы с модифицированным высвобождением пролонгированного действия и замедленного действия.

ПРОИЗВОДСТВО

Проводят испытание, подтверждающее соответствующее высвобождение действующего вещества или веществ.

ИСПЫТАНИЕ

Растворение. Проводят испытание для подтверждения соответствующего высвобождения действующего вещества или веществ, например, одним из способов, описанных в статье «Тест «Растворение» для твердых дозированных

форм» (2.9.3).

ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕЗИНКИ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жевательные лекарственные резинки - твердые дозированные лекарственные средства с основой, состоящей главным образом из резины, предназначенные для жевания, но не глотания.

Жевательные лекарственные резинки содержат одно или несколько действующих веществ, которые высвобождаются при жевании. В результате растворения или диспергирования действующих веществ в слюне, жевательные резинки используют:

• для местного лечения заболеваний полости рта;

• для системного лечения после всасывания через слизистую щек или желудочно-кишечного тракта.

ПРОИЗВОДСТВО

Жевательные лекарственные резинки изготавливают из основы - безвкусной жевательной резины, которая состоит из натуральных или синтетических эластомеров. Они могут содержать вспомогательные вещества, такие как смягчители, подсластители, вкусовые добавки, стабилизаторы, пластификаторы и красители.

Жевательные лекарственные резинки изготавливают путем или сжатия, или размягчения, или сплавления основы резины с другими веществами, которые добавляют последовательно. В последнем случае жевательные резинки обрабатывают для придания резинке товарного вида. Жевательные лекарственные резинки могут быть покрыты, например, если необходима защита от влаги и света.

Проводят испытание, подтверждающее высвобождение действующего вещества или веществ, если нет других указаний в частной статье.

В процессе производства, упаковки, хранения и реализации жевательных лекарственных резинок предпринимают меры, обеспечивающие микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями статьи «Микробиологическая чистота лекарственных средств» (5.1.4).

ИСПЫТАНИЯ

Однородность содержания (2.9.6). Жевательные лекарственные резинки с содержанием действующего вещества менее 2 мг или менее 2 % от общей массы содержимого должны выдерживать испытание на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства (тест А), если нет других указаний в частной статье. Если лекарственное средство содержит более одного действующего вещества, это требование распространяется только на те составляющие, содержание которых соответствуют выше указанным условиям.

Однородность массы (2.9.5). Покрытые жевательные резинки и, если нет других указаний в частной статье, непокрытые жевательные резинки должны выдерживать испытание на однородность массы для единицы дозированного лекарственного средства. Испытание на однородность массы не требуется, если испытание на однородность содержания предусмотрено для всех действующих веществ.

ХРАНЕНИЕ

Непокрытые жевательные лекарственные резинки предохраняют от воздействия влаги и света, если нет других указаний в частной статье.

ЖИДКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Требования данной статьи не распространяются на лекарственные средства, предназначенные для системного действия, если нет других указаний в частной статье.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкие лекарственные средства для наружного применения - это различные по вязкости лекарственные средства, предназначенные для местного или трансдермального высвобождения действующих веществ. К жидким лекарственным средствам для наружного применения относятся растворы, эмульсии или суспензии, которые содержат одно или более действующих веществ в соответствующем носителе. Они могут содержать соответствующие антимикробные консерванты, антиоксиданты и другие вспомогательные вещества, такие как стабилизаторы, эмульгаторы и загустители.

Эмульсии могут расслаиваться, но легко восстанавливаются при взбалтывании.

Суспензии могут образовывать осадок, который быстро ресуспендируется при взбалтывании, образуя суспензию достаточно стабильную, чтобы обеспечить однородность лекарственного средства при дозировании.

Контейнеры для жидких лекарственных средств должны соответствовать требованиям статей «Материалы, используемые для производства контейнеров» (3.1 и подразделы) «Контейнеры» (3.2 и подразделы), если нет других указаний в частной статье.

Жидкие лекарственные средства, выпускаемые в контейнерах под давлением, должны соответствовать требованиям статьи «Лекарственные средства, находящиеся под давлением».

Лекарственные средства, предназначенные для применения на сильно поврежденных кожных покровах, должны быть стерильными

Лекарственные средства для наружного применения можно классифицировать как:

• шампуни;

• пены для кожи.

ПРОИЗВОДСТВО

При разработке жидких лекарственных средств для наружного применения, в состав которых входят антимикробные консерванты, уполномоченному органу представляют данные, подтверждающие эффективность выбранных консервантов. Метод определения и критерии оценки эффективности консервантов должны соответствовать требованиям статьи «Эффективность антимикробных консервантов» (5.1.3).

При производстве, упаковке, хранении и реализации жидких лекарственных средств для наружного применения предпринимают меры, обеспечивающие микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями статьи «Микробиологическая чистота лекарственных средств» (5.1.4).

Стерильные жидкие лекарственные средства для наружного применения производят с использованием материалов и методов, обеспечивающих стерильность и предотвращающих загрязнение лекарственных средств и развитие микроорганизмов в соответствии с требованиями статьи «Методы приготовления стерильных продуктов» (5.1.1).

При производстве жидких лекарственных средств, содержащих диспергированные частицы, предпринимают меры, обеспечивающие необходимый размер частиц и его контроль.

ИСПЫТАНИЯ

Определение массы или объёма одной дозы (2.9.28). Жидкие лекарственные для наружного применения в однодозовых контейнерах должны выдерживать испытание на массу или объем содержимого контейнера.

Стерильность (2.6.1). Если на этикетке указано, что лекарственное средство стерильно, оно должно выдерживать испытание на стерильность.

ХРАНЕНИЕ

Если лекарственное средство стерильно, хранят в стерильных, воздухонепроницаемых контейнерах с контролем первого вскрытия, если нет других указаний в частной статье.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают:

• название всех добавленных антимикробных консервантов;

• «стерильно», если необходимо.

Шампуни

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Шампуни - жидкие или иногда мягкие лекарственные средства, предназначенные для применения на кожу головы и последующего смывания их водой. При растирании с водой они обычно образуют пену.

Шампуни являются эмульсиями, суспензиями или растворами. Они обычно содержат поверхностно-активные вещества.

Пены для кожи

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Пены для кожи должны соответствовать требованиям статьи «Пены медицинские».

ЖИДКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ОРАЛЬНОГО

ПРИМЕНЕНИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкие лекарственные средства для орального применения представляют собой растворы, эмульсии или суспензии, содержащие одно или более действующих веществ в соответствующем носителе; они могут также состоять только из жидких действующих веществ (оральные жидкости). Некоторые лекарственные средства для орального применения изготавливают разведением жидких концентратов или порошков или гранул для приготовления оральных растворов или суспензий, оральных капель или сиропов, используя соответствующий растворитель.

Растворитель для всех лекарственных средств для орального применения выбирают, исходя из природы действующего вещества или веществ, и он должен обеспечивать органолептические свойства лекарственному средству в зависимости от его предназначения.

Жидкие лекарственные средства для орального применения могут содержать подходящие антимикробные консеранты, антиоксиданты и другие вспомогательные вещества, которые обеспечивают диспергирование, суспендирование, а также загустители, эмульгаторы, вещества, предназначенные для создания или стабилизации рН, для обеспечения смачивания и растворимости, стабилизаторы, ароматизаторы, вкусовые добавки и красители, разрешённые к медицинскому применению.

Эмульсии могут расслаиваться, однако быстро восстанавливаются при взбалтывании.

Суспензии могут образовывать осадок, который быстро ресуспендируется при взбалтывании, образуя суспензию достаточно стабильную, чтобы обеспечить однородность лекарственного средства при дозировании.

Жидкие лекарственные средства, выпускаемые в контейнерах под давлением, должны соответствовать требованиям статьи «Лекарственные средства, находящиеся под давлением».

Жидкие лекарственные средства для орального применения можно классифицировать как:

• оральные растворы, эмульсии и суспензии;

• порошки и гранулы для приготовления оральных растворов и суспензий;

• оральные капли;

• порошки для приготовления оральных капель;

• сиропы;

• порошки и гранулы для приготовления сиропов.

ПРОИЗВОДСТВО

При разработке жидких лекарственных средств для орального применения, в состав которых входят антимикробные консерванты, уполномоченному органу представляют данные, подтверждающие эффективность выбранных консервантов. Метод определения и критерии оценки эффективности консервантов должны соответствовать требованиям статьи «Эффективность антимикробных консервантов» (5.1.3).

При производстве, упаковке, хранении и реализации жидких лекарственных средств для орального применения предпринимают меры, обеспечивающие микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями статьи «Микробиологическая чистота лекарственных средств» (5.1.4).

При производстве лекарственных средств для орального применения, содержащих диспергированные частицы, предпринимают меры, обеспечивающие необходимый размер частиц и его контроль.

ИСПЫТАНИЯ

Однородность содержания (2.9.6). Если нет других указаний в частной статье, жидкие лекарственные средства в виде суспензий в однодозовых контейнерах должны выдерживать следующее испытание: после взбалтывания освобождают каждый контейнер как можно полнее и проводят испытание на определение содержания действующего вещества в каждом контейнере. Лекарственное средство должно выдерживать испытание на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства (тест В).

Однородность массы (2.9.5). Жидкие лекарственные средства в виде растворов или эмульсий в однодозовых контейнерах должны выдерживать следующее испытание: освобождают каждый из 20 контейнеров как можно полнее, взвешивают содержимое каждого контейнера и определяют среднюю массу содержимого. Масса содержимого не более чем двух контейнеров может отклоняться более чем на 10 % от средней массы и масса содержимого ни одного контейнера не должна отклоняться более чем на 20 %.

Доза и однородность дозирования оральных капель. Количество капель, соответствующее одной дозе, с помощью капающего или дозирующего устройства помещают в мерный цилиндр. Скорость капания не должна превышать 2 капли в секунду. Жидкость взвешивают, прибавляют еще одну дозу и вновь взвешивают; повторное прибавление с последующим взвешиванием проводят до тех пор, пока не будет взвешено 10 доз. Определяют среднюю массу дозы. Масса ни одной дозы не должна отклоняться более чем на 10 % от средней массы. Суммарная масса 10 доз не должна отличаться более чем на 15 % от номинальной массы 10 доз. Если необходимо, измеряют общий объём 10 доз. Объём не должен отличаться более чем на 15 % от номинального объёма 10 доз.

Определение массы или объёма содержимого контейнера (2.9.28). Жидкие лекарственные средства для орального применения в однодозовых контейнерах должны выдерживать испытание на массу или объем содержимого контейнера.

Однородность массы доз в многодозовых контейнерах (2.9.27). Жидкие лекарственные средства для орального применения в многодозовых контейнерах должны выдерживать испытание на однородность массы одной дозы, высвобожденной из многодозового контейнера.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают название всех добавленных антимикробных консервантов. Оральные растворы, эмульсии и суспензии ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Оральные растворы, эмульсии и суспензии выпускают в однодозовых или многодозовых контейнерах. Каждая доза из многодозового контейнера применяется с помощью подходящего дозирующего приспособления, предназначенного для измерения предписанного объема. Приспособление обычно представляет собой мерную ложку или стаканчик вместимостью 5 мл или кратного обозначенному объему, либо оральный шприц для другого объёма.

Порошки и гранулы для приготовления оральных растворов и суспензий

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Порошки и гранулы для приготовления оральных растворов и суспензий в основном соответствуют определениям статьи «Порошки для орального применения» или статьи «Гранулы» соответственно. Они могут содержать также вспомогательные вещества, которые способствуют диспергированию или растворению или предотвращают агрегацию частиц.

После растворения или суспендирования они должны соответствовать требованиям, которые предъявляют к растворам или суспензиям для орального применения соответственно.

ИСПЫТАНИЯ

Однородность содержания (2.9.6). Порошки или гранулы в однодозовых контейнерах с содержанием действующего вещества менее 2 мг или менее 2% от общей массы содержимого должны выдерживать испытание на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства (тест В), если нет других указаний в частной статье. Если лекарственное средство содержит более одного действующего вещества, это требование распространяется только на те вещества, содержание которых соответствуют выше указанным условиям.

Однородность массы (2.9.5). Порошки и гранулы в однодозовых контейнерах должны выдерживать испытание на однородность массы для единицы дозированного лекарственного средства. Испытание на однородность массы не требуется, если испытание на однородность содержания предусмотрено для всех действующих веществ.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают:

• способ приготовления раствора или суспензии;

• условия и срок хранения после приготовления.

Оральные капли

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Оральные капли - растворы, эмульсии или суспензии, которые принимают малыми объемами - каплями с помощью подходящего дозирующего устройства.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают количество капель в одном миллилитре или грамме лекарственного средства, если доза измеряется в каплях.

Порошки для приготовления оральных капель

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Порошки для приготовления оральных капель в основном соответствуют определениям статьи «Порошки для орального применения». Они могут содержать вспомогательные вещества, облегчающие растворение или диспергирование в соответствующем растворителе, или предотвращают агрегацию частиц.

После растворения или суспендирования они должны соответствовать требованиям, предъявляемым к оральным каплям.

ИСПЫТАНИЯ

Однородность содержания (2.9.6). Порошки для приготовления оральных капель в однодозовых контейнерах с содержанием действующего вещества менее 2 мг или менее 2% от общей массы содержимого должны выдерживать испытание на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства (тест В), если нет других указаний в частной статье. Если лекарственное средство содержит более одного действующего вещества, это требование распространяется только на те вещества, содержание которых соответствуют выше указанным условиям.

Однородность массы (2.9.5). Порошки для приготовления оральных капель в однодозовых контейнерах должны выдерживать испытание на однородность массы для единицы дозированного лекарственного средства. Испытание на однородность массы не требуется, если испытание на однородность содержания предусмотрено для всех действующих веществ

Сиропы

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Сиропы - жидкие густоватые лекарственные средства, характеризующиеся сладким вкусом. Они могут содержать сахарозу в концентрации не менее 45% м/м. Сладкий вкус может быть достигнут использованием других полиолов или подсластителей. Сиропы обычно содержат ароматизаторы или другие вкусовые добавки. Каждая доза из многодозового контейнера применяется при помощи подходящего дозирующего приспособления, предназначенного для измерения предписанного объема. Приспособление обычно представляет собой мерную ложку или стаканчик вместимостью 5 мл или кратного обозначенному объему.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают название и концентрацию полиола или подсластителя. Порошки и гранулы для приготовления сиропов

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Порошки и гранулы для приготовления сиропов в основном соответствуют определениям статьи «Порошки для орального применения» или статьи «Гранулы» соответственно. Они могут содержать вспомогательные вещества, облегчающие растворение.

После растворения они должны соответствовать требованиям, предъявляемым к сиропам.

ИСПЫТАНИЯ

Однородность содержания (2.9.6). Порошки и гранулы для приготовления сиропа в однодозовых контейнерах с содержанием действующего вещества менее 2 мг или менее 2% от общей массы содержимого должны выдерживать испытание на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства (тест В), если нет других указаний в частной статье. Если лекарственное средство содержит более одного действующего вещества, это требование распространяется только на те вещества, содержание которых соответствуют выше указанным условиям.

Однородность массы (2.9.5). Порошки и гранулы для приготовления сиропа в однодозовых контейнерах должны выдерживать испытание на однородность массы для единицы дозированного лекарственного средства. Испытание на однородность массы не требуется, если испытание на однородность содержания предусмотрено для всех действующих веществ.

ИММУННЫЕ СЫВОРОТКИ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Иммунные сыворотки для медицинского применения - это очищенные лекарственные средства, содержащие иммуноглобулины, полученные из сыворотки иммунизированных животных. Иммуноглобулины обладают способностью специфической нейтрализации ядов или токсинов, сформированных бактериями или некоторыми комбинациями бактерий, вирусов или других антигенов.

ПРОИЗВОДСТВО

Иммунные сыворотки получают от здоровых животных, которых иммунизируют инъекциями соответствующих токсинов или анатоксинов, ядов, суспензиями микроорганизмов или других антигенов. В период иммунизации животных их нельзя лечить пенициллином. Иммуноглобулины, содержащие иммунизирующие антитела, могут быть получены из сыворотки посредством ферментной обработки и фракционного осаждения или другими химическими или физическими методами.

Допускается добавление подходящего антимикробного консерванта. Если препарат выпускается в многодозовой упаковке, то добавление антимикробного консерванта обязательно. Готовые стерильные продукты помещаются в стерильные емкости, которые закупориваются таким образом, чтобы исключить любое загрязнение.

Продукты могут быть высушены вымораживанием путем уменьшения содержания воды в готовом продукте до уровня не более 1,0 % м/м.

Иммунные сыворотки, приготовленные путем ферментной обработки и фракционного осаждения, наиболее устойчивы при значении pH около 6. При таком значении pH иммунные сыворотки теряют не более 5 % активности в год, если они хранятся при температуре 20 °C и не более 20 % в год, если они хранятся при температуре 37 °C.

Производственный метод может считаться пригодным, если доказано, что при тестировании готовый продукт будет выдерживать испытание на аномальную токсичность для иммуносывороток и вакцин для медицинского применения (2.6.9).

ХАРАКТЕРИСТИКИ

Иммунные сыворотки - почти бесцветные или слабо желтые жидкости, без помутнения. Лиофилизированные иммунные сыворотки имеют вид белых или бледно-желтых порошков или уплотненной массы, легко растворимых в воде до образования бесцветных или бледно-желтых растворов с теми же характеристиками, что и соответствующие жидкие формы.

ИСПЫТАНИЯ

Данные требования относятся к жидким иммунным сывороткам и приготовленным из лиофилизатов растворам.

pH (2.2.3). pH 6,0 - 7,0.

Инородные белки. При проведении испытания на осаждение с определенными антисыворотками обнаруживаются протеины только указанного вида животного.

Общий белок. Не более 170 г/л. Определение азота проводится после минерализации серной кислотой (2.5.9), полученный результат умножают на 6,25.

Альбумины. При электрофоретическом исследовании в иммуносыворотке обнаруживаются только следы альбуминов, если не указано иначе в частной статье.

Фенол (2.5.15). Если иммуносыворотки содержат фенол, то его концентрация должна быть не более 2,5 г/л.

Стерильность (2.6.1). Иммунные сыворотки должны выдерживать тест на стерильность.

АКТИВНОСТЬ

Если необходимо, проводятся биологические пробы, как указывается в частной статье, и результаты выражаются в Международных Единицах на миллилитр.

ХРАНЕНИЕ

Хранить при температуре 5±3°C. Жидкие иммуносыворотки не должны подвергаться замораживанию.

Срок годности. Срок годности исчисляется с начала испытания на активность. Это относится к сывороткам, хранящимся в указанных условиях.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывается:

• наименование препарата,

• число Международных Единиц на миллилитр, там, где это применимо,

• номер партии или другого контрольного знака,

• область применения,

• условия хранения,

• срок годности, за исключением контейнеров емкостью 1 мл или менее, упакованных индивидуально. В этом случае срок годности наносится на общую упаковку с указанием, что данная емкость должна храниться в общей упаковке до момента ее использования,

- название разновидности животного, от которого получена иммунная сыворотка,

• наименование и количество любого антимикробного консерванта или другого вещества, добавленного в иммунную сыворотку,

• вещества, которые могут вызвать какую-либо неблагоприятную реакцию и любые противопоказания к использованию препарата,

• для высушенной сублимацией (вымораживанием) сыворотки:

• наименование или состав и объем жидкости для приготовления, которая будет добавлена,

• предупреждение о том, что иммуносыворотка должна использоваться сразу же после приготовления,

- наименование и адрес изготовителя. КАПСУЛЫ

Требования данной статьи не обязательны для лекарственных средств, изготовленных в виде капсул, предназначенных к применению не оральным, а другим способом. Требования к таким лекарственным средствам приведены в других общих статьях, например «Лекарственные средства для ректального применения» или «(Лекарственные средства для вагинального применения».

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Капсулы - твердые лекарственные средства с твердой или мягкой оболочкой разной формы и вместимости. Капсула содержит одну дозу действующего вещества и предназначена для орального применения.

Оболочки капсул изготавливают из желатина или других веществ, консистенция оболочки может быть обеспечена путем добавления таких веществ как глицерин или сорбит. В состав оболочки могут входить такие вспомогательные вещества, как поверхностно-активные вещества, непрозрачные наполнители, антимикробные консерванты, подсластители, красители, разрешенные к медицинскому применению, ароматизаторы и др. Поверхность капсул может быть маркирована.

Содержимое капсул может быть твердым, жидким или пастообразным. Оно состоит из одного или более действующих веществ и вспомогательных веществ, таких как растворители, разбавители, смазывающие, разрыхляющие вещества и др., или без вспомогательных веществ. Содержимое капсул не должно разрушать оболочку. Однако оболочка, напротив, под воздействием пищеварительных соков должна высвобождать содержимое капсул.

#Капсулы должны иметь гладкую поверхность без повреждений и видимых воздушных и механических включений.

Контейнеры для капсул должны соответствовать требованиям статей «(Материалы, используемые для производства контейнеров» (3.1 и подразделы) и «(Контейнеры» (3.2 и подразделы), если нет других указаний в частной статье.

Капсулы могут быть классифицированы как:

• капсулы твердые;

• капсулы мягкие;

• капсулы кишечно-растворимые;

• капсулы с модифицированным высвобождением;

• облатки.

В процессе производства, упаковки, хранения и реализации капсул

предпринимают меры, обеспечивающие микробиологическую чистоту в

соответствии с требованиями статьи « Микробиологическая чистота лекарственных средств» (5.1.4).

ИСПЫТАНИЯ

Однородность содержания (2.9.6). Капсулы с содержанием действующего вещества менее 2 мг или менее 2% от общей массы содержимого должны выдерживать испытание на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства (тест В), если нет других указаний в частной статье. Если лекарственное средство содержит более одного действующего вещества, это требование распространяется только на те вещества, содержание которых соответствуют выше указанным условиям.

Однородность массы (2.9.5). Капсулы должны выдерживать испытание на однородность массы для единицы дозированного лекарственного средства. Испытание на однородность массы не требуется, если испытание на однородность содержания предусмотрено для всех действующих веществ.

Растворение. Испытание проводят для подтверждения высвобождения действующего вещества или веществ, например, одним из способов, описанных в статье «Тест «Растворение» для твердых дозированных форм» (2.9.3).

Если проводится испытание по показателю «Растворение», испытание по показателю «Распадаемость» не требуется.

ХРАНЕНИЕ

Хранят при температуре не выше 30°С, если нет других указаний в частной статье.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают название всех добавленных антимикробных консервантов. Капсулы твердые

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Капсулы твердые имеют оболочку, состоящую из двух предварительно изготовленных частей цилиндрической формы, один конец которых закруглен и закрыт, а другой конец открыт.

• Обе части должны свободно входить одна в другую, не образуя зазоров, и могут иметь специальные канавки и выступы для обеспечения «замка».

• В зависимости от вместимости изготавливают капсулы восьми номеров - от 000 (наибольшего размера) до 5 (наименьшего размера). Номера капсул и соответствующая им вместимость приведены в таблице:

ПРОИЗВОДСТВО

Действующее вещество или вещества, обычно в твердом состоянии (в виде порошка или гранул), засыпают в одну из частей оболочки и закрывают второй частью. Надежность закрытия капсулы может быть усилена соответствующими способами.

ИСПЫТАНИЯ

Распадаемость. Капсулы твердые должны выдерживать испытание на распадаемость таблеток и капсул (2.9.1). В качестве жидкой среды используют воду Р. Если указано в частной статье, в качестве жидкой среды может быть использована 0,1 М кислота хлористоводородная или искусственный желудочный сок Р. Если капсула всплывает на поверхность воды, следует использовать диск. Прибор включают на 30 мин, если нет других указаний в частной статье, и исследуют состояние капсул. Лекарственное средство выдерживает испытание, если все шесть капсул распались.

Капсулы мягкие

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Капсулы мягкие обычно имеют более толстую оболочку, чем капсулы твердые. Оболочка цельная и имеет различные формы.

# Капсулы мягкие могут быть различных размеров, вместимостью до 1,5 мл. Оболочка может быть жесткой или эластичной в зависимости от содержания пластификаторов.

ПРОИЗВОДСТВО

Капсулы мягкие обычно формируют, заполняют и запечатывают в одной операции.

Жидкости могут быть заключены в капсулу непосредственно; твердые вещества обычно растворяют или диспергируют в подходящем растворителе для получения раствора или суспензии пастообразной консистенции.

Возможна частичная миграция компонентов содержимого капсулы в оболочку и наоборот, обусловленная природой контактирующих материалов и поверхностей.

ИСПЫТАНИЯ

Распадаемость. Капсулы мягкие должны выдерживать испытание на распадаемость таблеток и капсул (2.9.1). В качестве жидкой среды используют воду Р. Если указано в частной статье, в качестве жидкой среды может быть использована 0,1М кислота хлористоводородная или искусственный желудочный сок Р. В каждую стеклянную трубку помещают диск. Жидкие действующие вещества, распределенные в мягкой капсуле, могут обволакивать диск; в таких случаях или, если указано в частной статье, диск не используют. Прибор включают на 30 мин, если нет других указаний в частной статье, и исследуют состояние капсул. Если капсулы не полностью распались из-за прилипания к дискам, испытание повторяют на следующих шести капсулах без дисков. Лекарственное средство выдерживает испытание, если все шесть капсул распались.

Капсулы кишечно-растворимые

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Капсулы кишечно-растворимые - капсулы с замедленным высвобождением, которые должны быть устойчивыми к действию желудочного сока и высвобождать действующее вещество или вещества в кишечном соке.

Как правило, они изготовлены путем заполнения капсул гранулами или частицами, покрытыми кислотоустойчивой оболочкой или, в некоторых случаях, путем покрытия твердых или мягких капсул кислотоустойчивой оболочкой (кишечные капсулы).

ПРОИЗВОДСТВО

Для капсул, заполненных гранулами или частицами, покрытыми кислотоустойчивой оболочкой, проводят испытание, подтверждающее высвобождение действующего вещества или веществ.

Капсулы с модифицированным высвобождением

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Капсулы с модифицированным высвобождением - твердые или мягкие капсулы, которые имеют в составе содержимого или оболочки, или в том и другом одновременно специальные вспомогательные вещества, или изготовлены специальным методом, предназначенные для изменения скорости, места или времени высвобождения действующего вещества.

Различают капсулы с модифицированным высвобождением пролонгированного действия и замедленного действия.

ПРОИЗВОДСТВО

Проводят испытание, подтверждающее соответствующее высвобождение действующего вещества или веществ.

ИСПЫТАНИЯ

Распадаемость. Для капсул с кислотоустойчивой оболочкой проводят испытание на распадаемость (2.9.1) со следующими изменениями: в качестве жидкой среды используют 0,1 М кислоту хлористоводородную и прибор включают на 2 ч, если нет других указаний в частной статье, без дисков. Исследуют состояние капсул. Время устойчивости в кислой среде колеблется в зависимости от состава. Обычно оно составляет от 2 ч до 3 ч, но, в любом случае, оно должно быть не менее 1 ч. Ни одна из капсул не должна обнаруживать признаков распада или разрывов, через которые возможен выход содержимого. Кислоту заменяют фосфатным буферным раствором рН 6,8 Р. Если указано в частной статье, может быть использован буферный раствор рН 6,8 с добавлением порошка панкреатина Р (например, 0,35 г порошка панкреатина Р на 100 мл буферного раствора). В каждую стеклянную трубку помещают диск. Прибор включают на 60 мин и исследуют капсулы. Если капсулы не выдержали испытание из-за прилипания к дискам, испытание повторяют на следующих шести капсулах без дисков. Лекарственное средство выдерживает испытание, если все шесть капсул распались.

Растворение. Для капсул, заполненных гранулами или частицами, покрытыми кислотоустойчивой оболочкой, проводят испытание, подтверждающее высвобождение действующего вещества или веществ, например, одним из способов, описанным в статье «Тест «Растворение» для твердых дозированных форм» (2.9.3).

Облатки

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Облатки - твердые лекарственные средства с твердой оболочкой и содержат одну дозу действующего вещества или веществ. Оболочку облатки изготавливают из пресного хлеба, изготовленного из рисовой муки. Оболочка состоит из двух, предварительно изготовленных, плоских цилиндрических частей. Перед применением облатку погружают в воду на несколько минут, затем проглатывают, запивая водой.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают способ применения облатки.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Лекарственные средства для вагинального применения - жидкие, мягкие или твердые лекарственные средства, предназначенные для применения во влагалище с целью обеспечения местного действия. Они содержат одно или более действующих веществ в соответствующей основе.

Контейнеры для лекарственных средств для вагинального применения, должны соответствовать требованиям статей «Материалы, используемые для производства контейнеров» (3.1 и подразделы) и «Контейнеры» (3.2 и подразделы), если нет других указаний в частной статье.

Лекарственные средства для вагинального применения можно классифицировать как:

• пессарии;

• вагинальные таблетки;

• вагинальные капсулы;

• вагинальные растворы, эмульсии и суспензии;

• таблетки для приготовления вагинальных растворов и суспензий;

• мягкие лекарственные средства для вагинального применения;

• вагинальные пены;

• вагинальные тампоны.

ПРОИЗВОДСТВО

При производстве, упаковке, хранении и реализации лекарственных средств для вагинального применения предпринимают меры, обеспечивающие микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями статьи «Микробиологическая чистота лекарственных средств» (5.1.4).

ИСПЫТАНИЯ

Однородность содержания (2.9.6). Твердые лекарственные средства в однодозовых контейнерах с содержанием действующего вещества менее 2 мг или менее 2% от общей массы содержимого должны выдерживать испытание на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства (тест А - вагинальные таблетки или тест В - пессарии, вагинальные капсулы), если нет других указаний в частной статье. Если лекарственное средство содержит более одного действующего вещества, это требование распространяется только на те вещества, содержание которых соответствуют выше указанным условиям.

Однородность массы (2.9.5). Твердые лекарственные средства в однодозовых контейнерах должны выдерживать испытание на однородность массы для единицы дозированного лекарственного средства. Испытание на однородность массы не требуется, если испытание на однородность содержания предусмотрено для всех действующих веществ.

Определение массы или объема содержимого контейнера (2.9.28). Жидкие и мягкие лекарственные средства для вагинального применения в однодозовых контейнерах должны выдерживать испытание на массу или объем содержимого контейнера.

Растворение. Проводят испытание для подтверждения соответствующего высвобождения действующего вещества твердых лекарственных средств в

однодозовых контейнерах, например, одним из способов, описанных в статье «Тест «Растворение» для твердых дозированных форм» (2.9.3).

Если проводят испытание по показателю «Растворение», испытание по показателю «Распадаемость» не требуется.

Пессарии

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Пессарии - твердые однодозовые лекарственные средства. Пессарии могут быть различной формы, обычно яйцевидной; по объему и консистенции должны соответствовать вагинальному применению.

Пессарии содержат одно или более действующих веществ, диспергированных или растворенных в подходящей основе, которая растворяется или диспергируется в воде или расплавляется при температуре тела. В состав пессариев, если необходимо, могут входить вспомогательные вещества, такие как разбавители, адсорбенты, поверхностно-активные и смачивающие вещества, антимикробные консерванты, а также красители, разрешенные к медицинскому применению.

ПРОИЗВОДСТВО

Пессарии обычно изготавливают методом выливания. При производстве пессариев предусматривают меры, обеспечивающие необходимый размер частиц действующего вещества или веществ, диспергированных или растворенных в подходящей основе, и его контроль. Если необходимо, действующее вещество или вещества предварительно измельчают и просеивают через соответствующее сито.

Если пессарии изготавливают методом выливания, приготовленную массу предварительно расплавляют при нагревании и разливают в соответствующие формы. Пессарии затвердевают при охлаждении. Чтобы обеспечить процесс затвердевания, вводят такие вспомогательные вещества, как твердый жир, макроголы, масло какао, разные гелеобразующие смеси, которые содержат, например, желатин, воду и глицерин.

Проводят испытание для подтверждения соответствующего высвобождения действующего вещества или веществ из пессариев, предназначенных для пролонгированного местного действия.

Проводят определение устойчивости пессариев к разрушению (2.9.24), если нет других указаний в частной статье.

ИСПЫТАНИЯ

Распадаемость. Если пессарии не предназначены для местного пролонгированного действия, они должны выдерживать испытание на распадаемость суппозиториев и пессариев (2.9.2). Состояние пессариев исследуют через 60 мин, если нет других указаний в частной статье.

Вагинальные таблетки

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Вагинальные таблетки - твердые однодозовые лекарственные средства, в общем сходные с таблетками без оболочки или таблетками, покрытыми оболочкой, по определению, приведенному в статье «Таблетки».

Проводят испытание для подтверждения соответствующего высвобождения действующего вещества или веществ из вагинальных таблеток, предназначенных для пролонгированного местного действия.

ИСПЫТАНИЯ

Распадаемость. Если вагинальные таблетки не предназначены для местного пролонгированного действия, они должны выдерживать испытание на распадаемость суппозиториев и пессариев (специальный метод для вагинальных таблеток, 2.9.2). Состояние таблеток исследуют через 30 мин, если нет других указаний в частной статье.

Вагинальные капсулы

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Вагинальные капсулы (пессарии с оболочкой) - твердые однодозовые лекарственные средства, в общем сходные с мягкими капсулами, отличающиеся только формой и размером. Вагинальные капсулы могут иметь различную форму, обычно яйцевидную. Они должны быть гладкими и однородными по внешнему виду.

ПРОИЗВОДСТВО

Проводят испытание для подтверждения соответствующего высвобождения действующего вещества или веществ из вагинальных капсул, предназначенных для местного пролонгированного действия.

ИСПЫТАНИЯ

Распадаемость. Если вагинальные капсулы не предназначены для местного пролонгированного действия, они должны выдерживать испытание на распадаемость суппозиториев и пессариев (2.9.2). Состояние капсул исследуют через 30 мин, если нет других указаний в частной статье.

Вагинальные растворы, эмульсии и суспензии

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Вагинальные растворы, эмульсии и суспензии - жидкие лекарственные средства, предназначенные для местного действия, орошения или для применения с диагностической целью. Они могут содержать вспомогательные вещества, например, для обеспечения необходимой вязкости, создания или стабилизации необходимого значения рН, повышения растворимости действующего вещества или веществ или обеспечения стабильности лекарственного средства. Вспомогательные вещества не должны отрицательно влиять на основное действие лекарственного средства или, в используемых концентрациях, не должны оказывать нежелательного местного раздражающего действия.

Вагинальные эмульсии могут расслаиваться, однако должны быстро восстанавливаться при взбалтывании.

Вагинальные суспензии могут образовывать осадок, который быстро ресуспендируется при взбалтывании, образуя суспензию достаточно стабильную, чтобы обеспечить однородность лекарственного средства при введении.

Вагинальные растворы, эмульсии и суспензии обычно выпускают в однодозовых контейнерах, которые приспособлены для введения лекарственного средства во влагалище или снабжены подходящей насадкой.

При изготовлении вагинальных суспензий предусматривают меры, обеспечивающие необходимый размер частиц и его контроль, в зависимости от способа применения лекарственного средства.

Таблетки для приготовления вагинальных растворов или суспензий

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Таблетки для приготовления вагинальных растворов и суспензий - однодозовые лекарственные средства, которые растворяют или диспергируют в воде непосредственно перед применением. Они могут содержать вспомогательные вещества, которые способствуют растворению или диспергированию или предотвращают агрегацию частиц.

За исключением испытания на распадаемость таблетки для приготовления растворов или суспензий для влагалищного применения соответствуют определению, приведенному в статье «Таблетки».

После растворения или диспергирования они должны выдерживать требования, которые предъявляют к вагинальным растворам или суспензиям соответственно.

ИСПЫТАНИЯ

Распадаемость. Таблетки для приготовления вагинальных растворов или суспензий должны распадаться в течение 3 мин, если испытание проводят в соответствии проводят по методике, описанной в статье «(Распадаемость таблеток и капсул» (2.9.1), используя в качестве жидкой среды воду Р при температуре от

15⁰С до 25⁰С. МАРКИРОВКА

На этикетке указывают:

• способ приготовления вагинальных растворов или суспензий;

• условия и срок хранения раствора или суспензии после приготовления.

Мягкие лекарственные средства для вагинального применения

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

К мягким лекарственным средствам для вагинального применения относятся мази, крема или гели.

Они обычно представляют собой однодозовые лекарственные средства в контейнерах, снабженных подходящей насадкой.

Мягкие лекарственные средства для вагинального применения должны выдерживать требования статьи «(Мягкие лекарственные средства для местного применения».

Вагинальные пены

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Вагинальные пены должны соответствовать требованиям статьи «(Пены медицинские».

Вагинальные тампоны

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Вагинальные тампоны - твердые однодозовые лекарственные средства, предназначенные для введения во влагалище на определенное время.

Они должны соответствовать требованиям статьи «(Тампоны медицинские».

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Лекарственные средства для ингаляций - жидкие или твердые лекарственные средства в виде паров или аэрозолей, предназначенные для получения местного или системного эффекта при поступлении в дыхательные пути. Лекарственные средства для ингаляции содержат одно или более действующих веществ, которые растворяют или диспергируют в соответствующем носителе.

Лекарственные средства для ингаляций, в зависимости от типа лекарственного средства, содержат пропелленты, вспомогательные растворители, разбавители, антимикробные консерванты, солюбилизирующие и стабилизирующие агенты и др. Эти наполнители не должны оказывать неблагоприятное воздействие на функции слизистой дыхательных путей и ее ресничек.

Лекарственные средства для ингаляций выпускают в многодозовых или однодозовых контейнерах. Лекарственные средства для ингаляций, выпускаемые в контейнерах под давлением, должны соответствовать требованиям статьи «Лекарственные средства, находящиеся под давлением».

Лекарственные средства для ингаляций в виде аэрозолей (дисперсии твердых или жидких частиц в газовой среде), применяют при помощи одного из специального приспособления:

• распылителя;

• дозированного ингалятора, находящегося под давлением;

• сухо-порошкового ингалятора.

ПРОИЗВОДСТВО

При разработке лекарственных средств для ингаляций, в состав которых входят антимикробные консерванты, уполномоченному органу представляют данные, подтверждающие эффективность выбранных консервантов. Метод определения и критерии оценки эффективности консервантов должны соответствовать требованиям статьи «Эффективность антимикробных консервантов» (5.1.3).

Значительная часть частиц аэрозоля, который вдыхают, оседает в легком, поэтому необходимо контролировать их размер. Характеристики мелких частиц в лекарственных средствах для ингаляций определяют методом, указанным в статье «Аэродинамические испытания мелких частиц» (2.9.18).

При оценке однородности высвобождаемой дозы из многодозового ингалятора оценивают однородность дозы при одном нажатии в начале, середине и конце нажатия количества доз, указанных на маркировке ингалятора.

Дозированные ингаляторы, находящиеся под давлением, испытывают на герметичность. Все ингаляторы испытывают на загрязнение посторонними примесями по методике, приведенной в частной статье.

# ИСПЫТАНИЯ

# Проверка упаковки на герметичность. Контейнер без колпачка и распылителя и насадки полностью погружают в водяную баню при температуре 45±5⁰С не менее чем на 15 мин и не более чем на 30 мин для стеклянного контейнера и не менее чем на 10 мин и не более чем на 20 мин для металлического контейнера. Толщина слоя воды над штоком клапана должна быть не менее 1 см. Не должно наблюдаться выделение пузырьков газа.

МАРКИРОВКА

На этикетке дозированных ингаляторов должно быть указано:

• доза, за исключением лекарственных средств, для которых доза отмерена;

- количество нажатий на ингалятор для получения минимальной рекомендованной дозы;

• число доз в ингаляторе.

На этикетке также указывают названия всех входящих в состав лекарственного средства антимикробных консервантов.

Жидкие лекарственные средства для ингаляций

Различают три категории жидких лекарственных средств для ингаляций:

1. Лекарственные средства, которые переводятся в парообразное состояние.

2. Жидкие лекарственные средства для распыления.

C. Дозированные лекарственные средства для ингаляций, находящиеся под давлением.

Жидкие лекарственные средства для ингаляций представляют собой растворы или дисперсии.

Дисперсии применяют после встряхивания и они достаточно устойчивы, чтобы гарантировать однородность дозирования. В их состав могут входить вспомогательные вещества.

1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, КОТОРЫЕ ПЕРЕВОДЯТСЯ В ПАРООБРАЗНОЕ

СОСТОЯНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Лекарственные средства, которые переводятся в парообразное состояние, представляют собой растворы, дисперсии или твердые лекарственные средства. Обычно в них добавляют горячую воду и образующийся пар вдыхают.

2. ЖИДКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ РАСПЫЛЕНИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкие лекарственные средства для распыления преобразуются в аэрозоли при помощи распылителей или дозированных распылителей для растворов, суспензий и эмульсий. Для усиления растворимости действующих веществ используют вспомогательные растворители или солюбилизаторы.

Жидкие лекарственные средства в распылителях непрерывного действия представляют собой концентрат, который растворяют в предписанном объеме указанной жидкости перед применением. Жидкие лекарственные средства для распыления могут также быть приготовлены из порошков.

рН жидких лекарственных средств в распылителях непрерывного действия должно быть не менее 3 и не более 8,5.

Суспензии и эмульсии быстро восстанавливаются при встряхивании и остаются достаточно стабильными, чтобы обеспечить однородность дозирования.

Водные лекарственные средства для распыления, которые выпускают в многодозовых контейнерах, могут содержать антимикробные консерванты, за исключением лекарственных средств, которые сами обладают антимикробными свойствами.

Распылители непрерывного действия представляет собой приспособления, преобразующие жидкости в аэрозоли, оказывая давление на газы при помощи

ультразвука или под другим воздействием. Они позволяют вдыхать необходимую дозу лекарственного средства с определенной скоростью. При этом образуются частицы определенного размера, что позволяет распределяться лекарственному средству в легких.

Дозированные распылители представляют собой приспособления, которые под высоким давлением или в результате ультразвука превращают жидкости в аэрозоли. Объем жидкости в распылителе отмеряется таким образом, чтобы при вдохе доза аэрозоля полностью попадала в дыхательные пути.

С. ДОЗИРОВАННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ИНГАЛЯЦИЙ, НАХОДЯЩИЕСЯ ПОД ДАВЛЕНИЕМ

Дозированные лекарственные средства для ингаляций, находящиеся под давлением, представляют собой растворы, суспензии или эмульсии, которые выпускают в специальных контейнерах, снабженных дозировочным клапаном, и которые находятся под давлением с подходящими пропеллентами или подходящими смесями растворенных пропеллентов, которые могут выступать в роли растворителей. В состав этих лекарственных средств могут входить вспомогательные растворители, солюбилизаторы и стабилизаторы.

Высвобожденная доза для некоторых лекарственных средств отмеривается дозатором, также дозу вводят непосредственно с помощью ингалятора.

ИСПЫТАНИЯ

Однородность высвобождаемой дозы. Контейнеры, как правило, используют в перевернутом виде. Для контейнеров, которые применяются вертикально, используют методы испытания, позволяющие определять высвобожденную дозу. В любом случае ингалятором пользуются в соответствии с описанием в инструкции по применению.

Аппарат для сбора дозы предназначен для количественного измерения дозы. С этой целью могут быть использованы следующие аппараты и методики.

Аппарат (Рисунок 0671.-1) состоит из держателя фильтра в виде стального экрана. В состав входит собирающая трубка, которая прижата или прикручена к держателю фильтра, и адаптер, который герметично соединяет собирающую трубку и выходное отверстие. Вакуумный ниппель соединяет систему, включающую источник вакуума и регулятор потока. Источник должен быть отрегулирован таким образом, чтобы воздух проходил через всю конструкцию, включая фильтр и ингалятор, со скоростью 28,3±1,5 л/мин. Воздух быстро проходит через аппарат. Это позволяет избежать потери действующего вещества. Фильтр и другие составляющие части конструкции должны быть совместимы с действующим веществом и растворителями, которые используются для извлечения действующего вещества из фильтра. Один конец соединительной трубки сделан таким образом, чтобы поддерживать диск напротив держателя фильтра. В собранном виде соединения компонентов аппарата герметичны. Поэтому при воздействии вакуума на держатель фильтра, весь воздух проходит через собирательную трубку ингалятора.

Если нет особых указаний в инструкции по применению, перед использованием ингалятор встряхивают в течение 5 с и сбрасывают одну дозу. Вставляют ингалятор в аппарат, отжимают клапан на некоторое время, чтобы выпустить порцию лекарственного средства. Повторяют процедуру несколько раз. Измеряют количество действующего вещества в собранной порции. Процедуру повторяют дважды.

Несколько доз сбрасывают, с интервалом не менее 5 с. Когда остается (n/2)+1 доз, где n - количество доз, указанных на этикетке, собирают 4 дозы по описанной выше методике.

Опять сбрасывают несколько доз, с интервалами не менее 5 с, пока не останется 3 дозы. Собирают три последние дозы по описанной выше методике. Для лекарственных средств, содержащих более одного действующего вещества, испытание на однородность высвобождаемой дозы выполняют для каждого.

Лекарственное средство выдерживает испытание, если 9 из 10 результатов находятся в пределах от 75% до 125% среднего значения, а все результаты находятся в пределах от 65% до 135%. Если 2 или 3 результата выпадают из пределов 75% - 125%, испытание повторяют с использование двух других ингаляторов. Не более 3 их 30 значений должны выходить за пределы 75% - 125% и все значения должны быть в пределах 65%-135%.

Размер частиц. Используют аппарат и методику, описанную в статье «Аэродинамические испытания мелких частиц» (2.9.18 - аппарат С или D).

Число доз в ингаляторе. Берут один ингалятор и выпускают его содержимое. Клапан нажимают с интервалом не менее 5 с. Полученное количество доз должно быть не меньше значения, указанного на этикетке (это испытание можно выполнять одновременно с определением однородности высвобождаемой дозы).

Порошки для ингаляций

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Порошки для ингаляций содержат одну или несколько доз порошка. Для более эффективного их использования, действующие вещества могут быть в смеси с носителями. Как правило, порошки вводят с помощью порошковых ингаляторов. В системах, имеющих дозаторы, порошок используется в капсулах или в других удобных дозированных формах. В приспособлениях, содержащих резервуар для порошка, доза лекарственного средства отмеряется автоматически.

ИСПЫТАНИЯ

Однородность высвобождаемой дозы. Ингалятор используют, как описано в инструкции по применению. Аппарат для сбора дозы позволяет автоматически отмерять количество лекарственного средства. Аппарат для сбора дозы аналогичен тому, который описан для дозированных аэрозолей, находящихся под давлением.

Размеры его фильтра и соединительной трубки должны соответствовать скорости потока. Образец трубки представлен на рисунке 0671 .-2 и в таблице 0671 .-1.

Если нет других указаний в частной статье, следует определить скорость потока и продолжительность с помощью собирательной трубки.

Ингалятор готовят, как указано в инструкции по применению и соединяют его с аппаратом при помощи адаптера, убедившись в герметичности соединения. Лицевую сторону адаптера совмещают с лицевой поверхностью собирательной трубки. Соединяют одно отверстие манометра со шкалой давления, Р1 (Рисунок 0671.-2), а второе оставляют открытым. Включают насос, открывают клапан. С помощью контрольного клапана устанавливается давление ингалятора на уровне 4,0 кПА (40,8 см H₂O). Отсоединяют ингалятор от адаптера мундштука и, не нажимая контрольный клапан, присоединяют измеритель расхода к выходному отверстию аппарата. Если скорость потока составляет более 100 л/мин, с помощью контрольного клапана регулируют этот показатель в пределах 100±5 л/мин. Замечают объемную скорость потока воздуха (тестируемая скорость потока, Q, л/мин). Замеряют продолжительность потока (Т, сек.) - время, в течение которого 4 л воздуха проходят через ингалятор.

Следует проверить скорость потока. При скорости потока, Q, измеряют абсолютное давление с обеих сторон контрольного клапана (точки замера давления Р2 и Р3 представлены на рисунке 0671.-2). Если отношение Р2/Р3 < 0,5 - это критическая скорость потока. При этом следует переключиться на более сильный насос и повторить измерение скорости потока.

Системы предварительного диспергирования. Ингалятор готовят, как указано в инструкции по применению, и присоединяют к аппарату, используя адаптер для герметичного соединения. Пропускают воздух через ингалятор. Повторяют процедуру до тех пор, пока выделяется минимальное рекомендуемое количество лекарственного средства. Собирают содержимое и определяют количество действующего вещества.

Процедуру повторяют 9 раз.

Резервуар. Ингалятор готовят, как указано в инструкции по применению, и присоединяют к аппарату, используя адаптер для герметичного соединения. Пропускают воздух через ингалятор. Повторяют процедуру до тех пор, пока выделяется минимальное рекомендуемое количество лекарственного средства. Собирают содержимое и определяют количество действующего вещества. Процедуру повторяют 2 раза.

Опорожняют приспособление до тех пор, пока не останется (n/2)+1 доз (n - число доз, указанных на этикетке). Собирают 4 дозы, используя описанную методику.

Опорожняют приспособление до тех пор, пока не останется 3 дозы. Собирают 3 дозы, используя описанную методику.

Для лекарственных средств, содержащих более одного действующего вещества, выполняют испытание на однородность высвобождаемой дозы для каждого действующего вещества.

Лекарственное средство выдерживает испытание, если 9 из 10 результатов находятся в пределах от 75% до 125% среднего значения, а все результаты находятся в пределах от 65% до 135%. Если 2 или 3 результата выпадают из пределов 75% - 125%, испытание повторяют с использование двух других ингаляторов. Не более 3 их 30 значений должны выходить за пределы 75% - 125% и все значения должны быть в пределах 65%-135%.

В строго регламентированных случаях границы могут быть расширены, но не должны превышать 150% и быть менее 50% среднего значения.

Размер частиц. Используют аппарат и методику, описанную в статье «Аэродинамические испытания мелких частиц» (2.9.18 - аппарат С или D).

Число доз в ингаляторе. Берут один ингалятор и выпускают его содержимое с определенной скоростью потока. Отмечают полученное значение. Полученное количество доз должно быть не меньше значения, указанного на этикетке (это испытание можно выполнять одновременно с определением однородности высвобожденной дозы).

трубка для собирания образца

G

	таймер

контрольный клапан

— ■■_

Двусторонний контрольный ^И¹"¹'"'¹""¹"Г

электромагнитный

1*1

клапан

_н

в

фильтр

соединитель

вакуумная трубка

адаптер мундштука

Рисунок 0671 .-2. - Аппарат для определения однородности дозы в порошковых

ингаляторах.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, НАХОДЯЩИЕСЯ ПОД ДАВЛЕНИЕМ

К лекарственным средствам, находящимся под давлением, предъявляют дополнительные требования, указанные в других статьях, например, «(Лекарственные средства для ингаляций», «Жидкие лекарственные средства для наружного применения», «(Порошки для наружного применения», «(Назальные лекарственные средства» и «Ушные лекарственные средства», если нет других указаний в частных статьях.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Лекарственные средства, находящиеся под давлением, - лекарственные средства, находящиеся в специальных контейнерах под давлением газа и содержащие одно или более действующих веществ. Данные лекарственные средства при выходе из контейнера при нажатии на клапан представляют собой аэрозоль (дисперсию твердых или жидких частиц в газе, размер которых зависит от назначения лекарственного средства), жидкость или мягкую пену. Давление, необходимое для выхода лекарственного средства из контейнера, обеспечивают соответствующие пропелленты. Лекарственные средства, находящиеся под давлением, представляют собой раствор, эмульсию или суспензию. Они предназначены для местного нанесения на кожу, на слизистые оболочки или ингаляции. В состав лекарственных средств могут входить такие вспомогательные вещества, эмульгаторы, суспендирующие вещества, эмульгаторы, растворители, а также скользящие вещества, предотвращающие засорение клапана.

Пропелленты. Пропелленты представляют собой сжиженные под давлением газы, сжатые газы или низкокипящие жидкости. Сжиженными газами являются фторированные углеводороды и углеводороды с низкой молекулярной массой, такие как пропан или бутан. Сжатые газы - углерода диоксид, азот или азота закись.

Могут использовать смеси пропеллентов для получения лекарственного средства с оптимальными свойствами и заданными характеристиками давления, дозы и распыления.

Контейнеры. Контейнеры должны быть прочными и устойчивыми по отношению к внутреннему давлению. Они могут быть изготовлены из металла, стекла, пластика или комбинации этих материалов и не должны взаимодействовать с содержимым. Стеклянные контейнеры должны иметь защитное пластиковое покрытие.

Распыляющие устройства. Клапан должен герметично закрывать контейнер в нерабочем положении и обеспечивать необходимую дозу лекарственного средства в процессе использования. На характеристику распыления влияют размеры, количество и расположение отверстий, а также тип распыляющего устройства. Клапаны обеспечивают непрерывный выход (клапан непрерывного действия) или выдают отмеренное количество лекарственного средства при каждом нажатии (клапан дозирующего действия).

Материалы, используемые для производства клапанов, не должны взаимодействовать с содержимым контейнера.

Требования, предъявляемые к лекарственным средствам, находящимся под давлением. Лекарственные средства, находящиеся под давлением, должны быть оснащены соответствующим распыляющим устройством, согласно его назначению.

Лекарственные средства должны соответствовать требованиям, предъявляемым к пропеллентам, размеру частиц, дозе, получаемой при одном нажатии на дозирующий клапан.

МАРКИРОВКА:

На этикетке указывают:

• способ применения;

• меры предосторожности;

- для лекарственных средств, находящихся в контейнере с клапаном дозирующего действия, указывают количество действующего вещества в одной дозе.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ОРОШЕНИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Лекарственные средства для орошения - стерильные водные лекарственные средства большого объема, предназначенные для орошения пораженных участков тела, ран и поверхностей, например, во время хирургического вмешательства.

Лекарственными средствами для орошения являются или растворы, приготовленные растворением одного или более действующих веществ, электролитов или осмотически активных веществ в воде, которая соответствует требованиям статьи «Вода для инъекций» или лекарственные средства, состоящие только из такой воды. В последнем случае лекарственные средства должны быть промаркированы «вода для орошений». Обычно лекарственные средства для орошения должны быть изотоничными.

Лекарственные средства для орошения в подходящих условиях испытания должны быть прозрачными и практически свободными от частиц.

Лекарственные средства для орошения выпускают в однодозовых контейнерах. Контейнеры и укупорочные средства должны соответствовать требованиям, предъявляемым к контейнерам для лекарственных средств для парентерального применения (3.2.1 и 3.2.2). Однако приспособление к контейнеру для введения лекарственного средства не может быть совместимо с приспособлением для внутривенных инъекций и не может позволять использование лекарственных средств для орошения для внутривенных инъекций.

ПРОИЗВОДСТВО

Лекарственные средства для орошения производят с использованием материалов и методов, обеспечивающих их стерильность и исключающих возможность их последующего загрязнения и развитие микроорганизмов в соответствии с требованиями статьи «Методы приготовления стерильных продуктов» (5.1.1).

ИСПЫТАНИЯ

Определение массы или объема содержимого контейнера (2.9.28). Лекарственные средства для орошения, выпускаемые в однодозовых контейнерах, должны выдерживать испытание на массу или объем содержимого контейнера.

Стерильность (2.6.1). Лекарственные средства для орошений должны выдерживать испытание на стерильность.

Бактериальные эндотоксины (2.6.14). Не более 0,5 IU в 1 мл.

Пирогены (2.6.8). Лекарственные средства для орошения, для которых невозможно провести валидационные испытания на бактериальные эндотоксины, должны выдерживать испытание на пирогены. Если нет других указаний в частной статье, вводят на 1 кг массы кролика 10 мл лекарственного средства.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают:

- лекарственное средство не может быть использовано для инъекций;

- лекарственное средство должно быть использовано за один раз, а любая неиспользованная часть должна быть уничтожена.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Требования данной статьи не распространяются на лекарственные средства, изготовленные из человеческой крови, иммунологические лекарственные средства или радиофармацевтические лекарственные средства.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Лекарственные средства для парентерального применения - стерильные лекарственные средства, предназначенные для введения путём инъекций, инфузий или имплантаций в организм человека или животного. Для приготовления лекарственных средств для парентерального применения используют вспомогательные вещества, например, обеспечивающие изотоничность лекарственных средств относительно крови, регулирующие pH, улучшающие растворимость действующих веществ, предотвращающие их разложения, обеспечивающие соответствующие антимикробные свойства. Эти вещества не должны отрицательно влиять на основное действие лекарственного средства или, в используемых концентрациях, не должны вызывать токсичность или нежелательное местное раздражающее действие.

Контейнеры для лекарственных средств для парентерального применения должны быть изготовлены из материалов, которые достаточно прозрачны и позволяют визуально просмотреть содержимое контейнера, за исключением имплантантов, если нет других указаний в частной статье.

Контейнеры для лекарственных средств для парентерального применения, должны соответствовать требованиям статей «Материалы, используемые для производства контейнеров» (3.1 и подразделы) и «Контейнеры» (3.2 и подразделы), если нет других указаний в частной статье.

Лекарственные средства для парентерального применения выпускают в стеклянных контейнерах (3.2.1) или в других, таких как пластмассовые контейнеры (3.2.2, 3.2.2.1 и 3.2.9) и предварительно наполненные шприцы. Герметичность контейнера обеспечивают соответствующими способами. Укупорочные средства должны обеспечивать надежную изоляцию, предотвращать доступ микроорганизмов и других загрязнений и обычно позволяют извлекать часть или всё содержимое контейнера без удаления укупорочного средства. Пластиковые материалы или эластомеры (3.2.9), из которых изготавливают укупорочные средства, должны быть достаточно прочными и эластичными, чтобы при прохождении иглы выделялось наименьшее количество частиц. Укупорочные средства контейнеров, содержащих несколько доз лекарственного средства, должны быть достаточно эластичными, чтобы обеспечивать герметизацию контейнера при извлечении иглы.

Лекарственные средства для парентерального применения можно классифицировать как:

• инъекции;

• инфузии;

• концентраты для приготовления инъекций и инфузий;

• порошки для приготовления инъекций и инфузий;

• имплантаты;

• # салфетки.

ПРОИЗВОДСТВО

При разработке лекарственных средств для парентерального применения, в состав которых входят антимикробные консерванты, уполномоченному органу представляют данные, подтверждающие эффективность выбранных консервантов. Метод определения и критерии оценки эффективности консервантов должны соответствовать требованиям статьи «Эффективность антимикробных консервантов» (5.1.3).

Лекарственные средства для парентерального применения изготавливают с использованием материалов и методов, обеспечивающих стерильность и предотвращающих загрязнение лекарственных средств и развитие микроорганизмов в соответствии с требованиями статьи «Методы приготовления стерильных продуктов» (5.1.1).

Вода, используемая при производстве лекарственных средств для парентерального применения, должна соответствовать требованиям, указанным в статье «Вода для инъекций».

ИСПЫТАНИЯ

Загрязнение механическими включениями: невидимые частицы (2.9.19). Лекарственные средства, предназначенные для введения в организм человека, растворы для инфузий и инъекционные растворы, выпускаемые в контейнерах с номинальным объемом более 100 мл, должны выдерживать данное испытание.

Лекарственные средства, предназначенные для использования в ветеринарии, растворы для инфузий и инъекционные растворы, выпускаемые в контейнерах с номинальным объемом более 100 мл и, если содержимое контейнера эквивалентно дозе более чем 1,4 мл на килограмм массы тела, должны выдерживать испытание на загрязнение механическими включениями: невидимые частицы (2.9.19).

Данные требования не распространяются на лекарственное средство, на маркировке которого указано, что он используется с фильтром.

Стерильность (2.6.1). Лекарственные средства для парентерального применения должны выдерживать испытание на стерильность.

ХРАНЕНИЕ

Хранить в стерильном, воздухонепроницаемом, неповреждённом контейнере, если нет других указаний в частной статье.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают:

• название и концентрацию всех добавленных антимикробных консервантов;

• если необходимо, использование фильтра для раствора;

• если необходимо, «свободно от эндотоксинов» или «апирогенно».

Инъекционные лекарственные средства

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Инъекционные лекарственные средства - стерильные растворы, эмульсии или суспензии. Их готовят путём растворения, эмульгирования или суспендирования действующего вещества или веществ и вспомогательных веществ в воде для инъекций Р, или в подходящей стерильной неводной жидкости, или в смеси этих растворителей.

Растворы для инъекций в соответствующих условиях наблюдения должны быть прозрачными и практически свободными от частиц.

Эмульсии для инъекций не должны обнаруживать признаков расслоения. В суспензиях для инъекций может наблюдаться осадок, который должен быстро диспергироваться при взбалтывании, образуя суспензию, достаточно стабильную, чтобы обеспечить необходимую дозу при введении.

Многодозовые лекарственные средства. Многодозовые водные инъекционные лекарственные средства содержат соответствующий антимикробный консервант в необходимой концентрации, за исключением лекарственных средств, обладающих соответствующими противомикробными свойствами. При выпуске лекарственного средства для парентерального применения в многодозовом контейнере необходимо указывать меры предосторожности по его введению и, особенно, по хранению между отбором доз.

Антимикробные консерванты. Водные лекарственные средства, которые готовят в асептических условиях и которые не могут быть подвергнуты термической стерилизации, должны содержать подходящий антимикробный консервант в соответствующей концентрации.

Антимикробные консерванты не применяют, если:

• объём, вводимый в одноразовой дозе, превышает 15 мл, кроме случаев, где это доказано и утверждено;

- лекарственное средство по медицинскому применению предназначено для внутриполостных инъекций, эпидурально или другим способом, имеющим доступ к спинномозговой жидкости, или интра- или ретробульбарно.

Такие лекарственные средства выпускают в однодозовых контейнерах.

ПРОИЗВОДСТВО

При производстве инъекционных лекарственных средств, содержащих дисперсные частицы, предпринимают меры, обеспечивающие необходимый размер частиц и его контроль.

Однодозовые лекарственные средства. Объём инъекционного лекарственного средства в однодозовом контейнере должен быть достаточен для отбора и введения номинальной дозы при использовании обычного способа введения.

ИСПЫТАНИЯ

Однородность содержания (2.9.6). Однодозовые суспензии для инъекций с содержанием действующего вещества менее 2 мг или менее 2 % от общей массы содержимого должны выдерживать испытание на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства (тест А), если нет других указаний в частной статье. Если лекарственное средство содержит более одного действующего вещества, это требование распространяется только на те вещества, содержание которых соответствуют выше указанным условиям.

Бактериальные эндотоксины - пирогены. Инъекционные лекарственные средства должны выдерживать испытание на бактериальные эндотоксины (2.6.14) или, если указано в частных статьях, испытание на пирогены (2.6.8). Рекомендации по предельно допустимым нормам содержания бактериальных эндотоксинов приведены в статье 2.6.14.

Лекарственные средства для человека. Лекарственные средства должны выдерживать испытание на бактериальные эндотоксины (2.6.14) или испытание на пирогены (2.6.8).

Лекарственные средства для животных. Если объём инъекционного лекарственного средства в одной дозы составляет 15 мл или более и эквивалентен дозе 0,2 мл или более на килограмм массы тела, лекарственное средство должно выдерживать испытание на бактериальные эндотоксины (2.6.14) или испытание на пирогены (2.6.8).

Другие лекарственные средства. Если на этикетке указано, что лекарственное средство не содержит бактериальных эндотоксинов или апирогенно, лекарственное средство должно выдерживать испытание на бактериальные эндотоксины (2.6.14) или испытание на пирогены (2.6.8) соответственно.

# Пирогенны (2.6.8). Если объем инъекционного лекарственного средства в одной дозе составляет 15 мл или более и испытание на бактериальные эндотоксины не указано в частной статье, лекарственное средство должно выдерживать испытание на пирогены. Если объем инъекционного лекарственного средства в одной дозе составляет менее 15 мл и на этикетке указано, что лекарственное средство апирогено, и испытание на бактериальные эндотоксины не описано или невозможно, лекарственное средство должно выдерживать испытание на пирогены.

Инфузии

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Инфузии - стерильные водные растворы или эмульсии с водой в качестве дисперсионной среды; обычно изотоничны с кровью. Они преимущественно предназначаются для применения в объёме более 100 мл. Инфузии не содержат антимикробных консервантов.

Растворы для инфузий оценивают в соответствующих условиях наблюдения, при этом они должны быть прозрачными и практически свободными от частиц.

Эмульсии для инфузий не должны обнаруживать признаков расслоения.

ПРОИЗВОДСТВО

При производстве инфузий, содержащих дисперсные частицы, предпринимают меры, обеспечивающие необходимый размер частиц и его контроль.

Объём инфузий в однодозовом контейнере должен быть достаточен для отбора и введения номинальной дозы при использовании обычного способа введения.

ИСПЫТАНИЯ

Бактериальные эндотоксины - пирогены. Инфузии должны выдерживать испытание на бактериальные эндотоксины (2.6.14) или, если указано в частных статьях, испытание на пирогены (2.6.8).

При проведении испытания на пирогены вводят 10 мл лекарственного средства на килограмм веса кролика, если нет других указаний в частной статье.

Концентраты для приготовления инъекционных лекарственных средств или инфузий

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Концентраты для приготовления инъекционных лекарственных средств или инфузий представляют собой стерильные растворы, предназначенные для инъекций или инфузий после разведения. Концентраты разводят до указанного объёма соответствующей жидкостью перед применением. После разведения полученный раствор должен соответствовать требованиям, предъявляемым к инъекционным лекарственным средствам или инфузиям.

ИСПЫТАНИЯ

Бактериальные эндотоксины - пирогены. Лекарственное средство должно выдерживать требования, предъявляемые к инъекционным лекарственным средствам или инфузиям соответственно, после разведения до определенного объёма.

Порошки для приготовления инъекционных лекарственных средств и инфузий

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Порошки для приготовления инъекционных лекарственных средств или инфузий - твёрдые стерильные вещества, помещенные в контейнеры, которые при встряхивании с указанным объёмом соответствующей стерильной жидкости быстро образуют или прозрачный, свободный от частиц раствор, или однородную суспензию. После растворения или суспендирования они должны соответствовать требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам для инъекций или инфузий соответственно.

Лиофилизированные лекарственные средства для парентерального применения рассматривают как порошки для приготовления инъекционных лекарственных средств или инфузий.

ПРОИЗВОДСТВО

Однородность содержания и однородность массы лиофилизированных лекарственных средств для парентерального применения обеспечивают в ходе внутрипроизводственного контроля за количеством раствора перед лиофилизацией. ИСПЫТАНИЯ

Однородность содержания (2.9.6). Порошки для приготовления инъекционных растворов и инфузий с содержанием действующего вещества менее 2 мг или менее 2 % от общей массы содержимого, или с массой дозированной единицы равной 40 мг или менее должны выдерживать испытание на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства (тест А), если нет других указаний в частной статье. Если лекарственное средство содержит более одного действующего вещества, это требование распространяется только на те вещества, содержание которых соответствуют выше указанным условиям.

Однородность массы (2.9.5). Порошки для приготовления инъекционных растворов и инфузий должны выдерживать испытание на однородность массы для единицы дозированного лекарственного средства. Испытание на однородность массы не требуется, если испытание на однородность содержания предусмотрено для всех действующих веществ

Бактериальные эндотоксины - пирогены. Лекарственное средство должно выдерживать требования, предъявляемые к инъекционным лекарственным средствам или инфузиям соответственно, после разведения или суспендирования до определенного объёма жидкости.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают способ приготовления лекарственного средства для инъекций и инфузий.

Имплантаты

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Имплантаты представляют собой стерильные твёрдые лекарственные средства, имеющие подходящие для парентеральной имплантации размеры и форму и высвобождение действующего вещества или веществ в течение длительного периода времени. Они упакованы в индивидуальные стерильные контейнеры.

# Салфетки

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Салфетки - стерильная лекарственная форма, имеющая фиксированные геометрические размеры, предназначенная для наружного и имплантационного применения.

ПРОИЗВОДСТВО

Салфетки получают путем сорбции лекарственных веществ на полотне. Стерилизация салфеток осуществляется g -лучами, что должно быть указано в частной статье.

ИСПЫТАНИЯ

Стерильность (2.6.1.). Салфетки должны выдерживать тест на стерильность. ХРАНЕНИЕ

Хранят в стерильном, воздухонепроницаемом, неповрежденном контейнере, если нет других указаний в частной статье.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ

ПОЛОСТИ РТА

Требования данной статьи не распространяются на лекарственные средства для стоматологии, таблетки для разжёвывания, жевательные резинки лекарственные, оральные лиофилизаты и другие твёрдые или мягкие лекарственные средства, предназначенные для разжёвывания или диспергирования в слюне перед глотанием. Эти требования не применимы к лекарственным средствам, используемым в ветеринарии, если нет других указаний в частных статьях.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Лекарственные средства для слизистой оболочки полости рта - твёрдые, мягкие или жидкие лекарственные средства, содержащие одно или более действующих веществ, и предназначены для введения в полость рта и/или горло для получения местного или системного эффекта. Лекарственные средства, предназначенные для получения местного эффекта, могут применяться путем нанесения на определённую область внутри полости рта, например, на десну (лекарственные средства для дёсен) или горла (орофарингиальные лекарственные средства). Лекарственные средства, предназначенные для получения системного эффекта, применяют для всасывания в одной или нескольких областях слизистой оболочки полости рта (например, подъязычные лекарственные средства). Слизистые адгезивные лекарственные средства предназначены для удержания в полости рта путём адгезии к эпителию слизистой оболочки и могут изменять системную абсорбцию лекарственного средства в месте применения. Для многих лекарственных средств для слизистой оболочки полости рта существует вероятность того, что некоторое количество действующего вещества или веществ будет проглатываться и абсорбироваться желудочно-кишечным трактом.

Лекарственные средства для слизистой оболочки полости рта могут содержать соответствующие противомикробные консерванты и другие вспомогательные вещества, такие как диспергирующие, суспендирующие вещества, загустители, эмульгаторы, буферы, смачивающие агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы, ароматизаторы и подсластители. Твёрдые лекарственные средства дополнительно могут содержать вещества для скольжения и смазки, а также наполнители, способные влиять на высвобождение действующего вещества или веществ.

Контейнеры для лекарственных средств для слизистой оболочки полости рта должны соответствовать требованиям статей «Материалы, используемые для производства контейнеров» (3.1 и подразделы) и «(Контейнеры» (3.2 и подразделы), если нет других указаний в частной статье.

Лекарственные средства для слизистой оболочки полости рта можно классифицировать как:

• растворы для полоскания горла;

• растворы для полоскания полости рта;

• растворы для дёсен;

• растворы и суспензии для слизистой оболочки полости рта;

• мягкие лекарственные средства для слизистой оболочки полости рта (включая, например, гель для дёсен, пасту для дёсен, гель и пасту для слизистой оболочки полости рта);

• капли для слизистой оболочки полости рта, спреи для слизистой оболочки полости рта и сублингвальные спреи (включая орофарингиальные спреи);

• леденцы и пастилки;

• прессованные леденцы;

• сублингвальные таблетки и таблетки для медленного растворения в щечном кармане;

• капсулы для слизистой оболочки полости рта;

• слизистые адгезивные лекарственные средства.

ПРОИЗВОДСТВО

При разработке лекарственных средств для слизистой оболочки полости рта, в состав которых входят антимикробные консерванты, уполномоченному органу представляют данные, подтверждающие эффективность выбранных консервантов. Метод определения и критерии оценки эффективности консервантов должны соответствовать требованиям статьи «Эффективность антимикробных консервантов» (5.1.3).

При производстве, упаковке, хранении и реализации лекарственных средств для слизистой оболочки полости рта предпринимают меры, обеспечивающие микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями статьи «Микробиологическая чистота лекарственных средств» (5.1.4).

При производстве твердых и мягких лекарственных средств для слизистой оболочки полости рта, содержащих диспергированные частицы, предпринимают меры, обеспечивающие необходимый размер частиц и его контроль.

ИСПЫТАНИЯ

Однородность содержания (2.9.6). Лекарственные средства в однодозовых контейнерах с содержанием действующего вещества менее 2 мг или менее 2% от общей массы содержимого должны выдерживать испытание на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства (тест А - прессованные и отлитые лекарственные средства; тест В -капсулы), если нет других указаний в частной статье. Если лекарственное средство содержит более одного действующего вещества, это требование распространяется только на те вещества, содержание которых соответствуют выше указанным условиям.

Однородность массы (2.9.5). Твердые лекарственные средства в однодозовых контейнерах должны выдерживать испытание на однородность массы для единицы дозированного лекарственного средства. Испытание на однородность массы не требуется, если испытание на однородность содержания предусмотрено для всех действующих веществ.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают название всех добавленных противомикробных консервантов.

Растворы для полоскания горла

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Растворы для полоскания горла - водные растворы, предназначенные для полоскания горла с целью достижения местного эффекта. Эти растворы не предназначены для глотания. Они выпускаются в виде готовых к применению растворов или концентрированных растворов для последующего разбавления. Они могут изготавливаться из порошков или таблеток, которые перед применением растворяют в воде.

Растворы для полоскания горла могут содержать вспомогательные вещества для обеспечения уровня pH, который в большинстве случаев является нейтральным.

Растворы для полоскания рта

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Растворы для полоскания рта - водные растворы, предназначенные для обработки слизистой оболочки полости рта, как правило, после их разбавления водой. Эти растворы не предназначены для глотания. Они выпускаются в виде готовых к применению растворов или концентрированных растворов для последующего разбавления. Они могут изготавливаться из порошков или таблеток, которые перед применением растворяют в воде.

Растворы для полоскания горла могут содержать вспомогательные вещества для обеспечения уровня pH, который в большинстве случаев является нейтральным.

Растворы для дёсен

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Растворы для дёсен предназначаются для нанесения на десну посредством соответствующего аппликатора.

Растворы и суспензии для слизистой оболочки полости рта

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Растворы и суспензии для слизистой оболочки полости рта - жидкие лекарственные средства, предназначенные для введения в полость рта посредством соответствующего аппликатора.

Суспензии могут образовывать осадок, который быстро ресуспендируется при взбалтывании, образуя суспензию достаточно стабильную, чтобы обеспечить однородность лекарственного средства при дозировании.

Мягкие лекарственные средства для слизистой оболочки полости рта

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Мягкие лекарственные средства для слизистой оболочки полости рта -гидрофильные мази, гели или пасты, предназначенные для введения в полость рта или нанесения на её отдельную область, такую как десна (гель для дёсен, паста для дёсен). Они могут выпускаться в однодозовых контейнерах.

Мягкие лекарственные средства для слизистой оболочки полости рта должны соответствовать требованиям, изложенным в статье «Мягкие лекарственные средства для местного применения».

Капли и спреи для слизистой оболочки полости рта и сублингвальные спреи

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Капли и спреи для слизистой оболочки полости рта и сублингвальные спреи -растворы, эмульсии или суспензии, предназначенные для достижения местного или системного эффекта. Они применяются путём инстилляции или распыления в полость рта или на определенную его область, например, распыление под язык (сублингвальный спрей) или в горло (орофарингиальный спрей).

Эмульсии могут расслаиваться, но быстро восстанавливаются путём взбалтывания. Суспензии могут образовывать осадок, который быстро ресуспендируется при взбалтывании, образуя суспензию достаточно стабильную, чтобы обеспечить однородность лекарственного средства при дозировании.

Жидкие спреи для слизистой оболочки полости рта выпускают в контейнерах с распылителем или контейнерах, находящихся под давлением, и снабжены соответствующим адаптером с или без дозатора, которые должны соответствовать требованиям, изложенным в статье «Лекарственные средства, находящиеся под давлением».

Размер капелек спрея должен быть таким, чтобы огранить депонирование их в полости рта или горла в соответствии с предназначением лекарственного средства.

ИСПЫТАНИЯ

Если нет других указаний в частных статьях, капли для слизистой оболочки полости рта, спреи для слизистой оболочки полости рта и сублингвальные спреи, предназначенные для получения системного эффекта, выпускаемые в однодозовых контейнерах, должны выдерживать следующие испытания.

Однородность массы. Капли для слизистой оболочки полости рта в виде растворов должны выдерживать следующее испытание: освобождают каждый из 10 контейнеров как можно полнее и взвешивают содержимое каждого контейнера, определяют среднюю массу содержимого. Масса содержимого не более чем двух контейнеров может отклоняться более чем на 10 % от средней массы, и масса содержимого ни одного контейнера не должна отклоняться более чем на 20 % от средней массы.

Дозированные спреи для слизистой оболочки полости рта и сублингвальные спреи, представляющие собой растворы, должны выдерживать следующее испытание: один раз нажимают на клапан и высвободившееся содержимое отбрасывают. Спустя не менее 5 с нажимают на клапан и высвободившееся содержимое отбрасывают. Повторяют эту операцию еще три раза. Взвешивают контейнер, нажимают на клапан и снова взвешивают контейнер. По разнице вычисляют массу высвободившегося содержимого. Повторяют эту операцию еще для девяти контейнеров. Масса содержимого не более чем двух контейнеров может отклоняться более чем на 25 % от средней массы, но не более чем на 35 %.

Однородность содержания (2.9.6). Капли для слизистой оболочки полости рта, представляющие собой суспензии или эмульсии, должны выдерживать следующее испытание: освобождают каждый контейнер как можно полнее и определяют содержание действующего вещества для каждого контейнера. Они должны выдерживать испытание на однородность содержания (тест В).

Однородность дозирования. Дозированные спреи для слизистой оболочки полости рта и сублингвальные спреи, представляющие собой суспензии или эмульсии, должны выдерживать следующее испытание. Используют прибор, позволяющий количественно удерживать дозу после нажатия распылительного устройства.

Встряхивают контейнер в течение 5 с, выпускают дозу и отбрасывают. Спустя не менее 5 с снова встряхивают контейнер в течение 5 с, выпускают дозу и отбрасывают. Повторяют указанную операцию три раза. Спустя 2 с нажимают на распылительное устройство, направляя дозу спрея в собирающий сосуд. Содержимое собирающего сосуда путем последовательных промываний растворителем, указанным в частной статье, объединяют и определяют содержание действующего вещества в объединенном растворе.

Повторяют вышеописанную процедуру еще для девяти контейнеров.

Если нет других указаний в частной статье, лекарственное средство удовлетворяет требованиям, если содержание действующего вещества в дозе не более чем одного контейнера не укладывается в пределы от 75% до 125%, но не выходит за пределы от 65% до 135% от среднего значения.

Если содержание действующего вещества в дозе двух или трех отдельных контейнеров не укладываются в пределы от 75% до 125%, но укладывается в пределы от 65% до 135%, повторяют испытание ещё для 20 контейнеров. Лекарственное средство выдерживает испытание, если содержание действующего вещества в дозе не более чем трех контейнеров не укладывается в пределы от 75% до 125%, но не выходит за пределы от 65% до 135% от среднего значения.

Леденцы и пастилки

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Леденцы и пастилки - твёрдые однодозовые лекарственные средства, предназначенные для рассасывания с целью достижения обычно местного эффекта в полости рта и горле. Содержат одно или более действующих веществ, обычно на ароматической или сладкой основе, и предназначаются для медленного растворения или распада во рту в результате рассасывания.

Леденцы - твёрдые лекарственные средства, изготавливаемые путём формовки. Пастилки - мягкие, эластичные лекарственные средства, изготавливаемые путём формовки из смесей, содержащих природные или синтетические полимеры или резину и подсластители.

Прессованные леденцы

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Прессованные леденцы - твёрдые однодозовые лекарственные средства, предназначенные для рассасывания с целью получения местного или системного эффекта. Они изготавливаются путём сжатия, часто имеют форму ромба.

Прессованные леденцы соответствуют общему определению таблеток.

ПРОИЗВОДСТВО

При производстве прессованных леденцов следует предпринять меры, гарантирующие, что леденцы обладают соответствующей механической прочностью, не крошатся при разламывании рукой. Это испытывают, как указано в статье «Прочность таблеток без оболочки на истирание» (2.9.7) и статье «Прочность таблеток на сжатие» (2.9.8.).

ИСПЫТАНИЯ

Растворение. Для прессованных леденцов, предназначенных для получения системного эффекта, проводят испытание для подтверждения высвобождения действующего вещества или веществ.

Сублигвальные таблетки и таблетки для медленного растворения в щечном кармане

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Сублигвальные таблетки и таблетки для медленного растворения - твёрдые однодозовые лекарственные средства для введения под язык или в полость рта, соответственно, с целью получения системного эффекта. Они изготавливаются путём прессования смеси порошков или гранул в таблетки подходящей для их использования формы. Сублигвальные таблетки и таблетки для медленного растворения соответствуют общему определению таблеток.

ПРОИЗВОДСТВО

При производстве сублигвальных таблеток и таблеток для медленного растворения в щечном кармане предпринимают меры, гарантирующие, что таблетки обладают соответствующей механической прочностью, не крошатся при разламывании рукой. Это испытывают, как указано в статье «(Прочность таблеток без оболочки на истирание» (2.9.7) и статье «(Прочность таблеток на сжатие»

(2.9.8).

ИСПЫТАНИЯ

Растворение. Проводят испытание для подтверждения высвобождения действующего вещества или веществ, если нет других указаний в частной статье.

Капсулы для слизистой оболочки полости рта

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Капсулы для слизистой оболочки полости рта - мягкие капсулы, предназначенные для жевания или рассасывания.

Слизистые адгезивные лекарственные средства

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Слизистые адгезивные лекарственные средства - лекарственные средства, содержащие одно или более действующих веществ и предназначенные для системной абсорбции через слизистую оболочку щеки в течение длительного периода времени. Они могут выпускаться в виде слизистых адгезивных таблеток для медленного растворения в щечном кармане или других слизистых адгезивных твёрдых или мягких лекарственных средств.

Слизистые адгезивные таблетки для медленного растворения в щечном кармане изготавливают путём прессования моно- или мультислойных таблеток. Они обычно содержат гидрофильные полимеры, при их увлажнении слюной образуется тягучий гидрогель, который адгезируется слизистой оболочкой полости рта.

ПРОИЗВОДСТВО

При производстве слизистых адгезивных таблеток для медленного растворения в щечном кармане предпринимают меры, гарантирующие, что таблетки обладают соответствующей механической прочностью, не крошатся при разламывании рукой. Это испытывают, как указано в статье «(Прочность таблеток без оболочки на истирание» (2.9.7) и статье «Прочность таблеток на сжатие» (2.9.8.).

ИСПЫТАНИЯ

Растворение. Проводят подходящее испытание для подтверждения высвобождения действующего вещества или веществ, если нет других указаний в частной статье.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ РЕКТАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Лекарственные средства для ректального применения предназначены для введения в прямую кишку с целью получения системного или местного эффекта. Они могут быть также использованы для диагностических целей.

Контейнеры для ректальных лекарственных средств, должны соответствовать требованиям статей «(Материалы, используемые для производства контейнеров» (3.1 и подразделы) и «(Контейнеры» (3.2 и подразделы), если нет других указаний в частной статье.

Ректальные лекарственные средства можно классифицировать как: - суппозитории;

• ректальные капсулы;

• ректальные растворы, суспензии и эмульсии;

• порошки и таблетки для приготовления ректальных растворов или суспензий;

• мягкие лекарственные средства для ректального применения;

• ректальные пены;

• ректальные тампоны.

ПРОИЗВОДСТВО

При разработке лекарственных средств для ректального применения, в состав которых входят антимикробные консерванты, уполномоченному органу представляют данные, подтверждающие эффективность выбранных консервантов. Метод определения и критерии оценки эффективности консервантов должны соответствовать требованиям статьи «Эффективность антимикробных консервантов» (5.1.3).

При производстве, упаковке, хранении и реализации лекарственных средств для ректального применения предпринимают меры, обеспечивающие микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями статьи «Микробиологическая чистота лекарственных средств» (5.1.4).

При производстве мягких и жидких лекарственных средств для ректального применения, содержащих диспергированные частицы предпринимают меры, обеспечивающие необходимый размер частиц и его контроль.

ИСПЫТАНИЯ

Однородность содержания (2.9.6). Твердые лекарственные средства в однодозовых контейнерах с содержанием действующего вещества менее 2 мг или менее 2% от общей массы содержимого должны выдерживать испытание на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства (тест А - ректальные таблетки или тест В - суппозитории, ректальные капсулы), если нет других указаний в частной статье. Если лекарственное средство содержит более одного действующего вещества, это требование распространяется только на те вещества, содержание которых соответствуют выше указанным условиям.

Однородность массы (2.9.5). Твердые лекарственные средства в однодозовых контейнерах должны выдерживать испытание на однородность массы для единицы дозированного лекарственного средства. Испытание на однородность массы не требуется, если испытание на однородность содержания предусмотрено для всех действующих веществ.

Определение массы или объема содержимого контейнера (2.9.28). Жидкие и мягкие лекарственные средства для ректального применения, выпускаемые в однодозовых контейнерах, должны выдерживать испытание на массу или объем содержимого контейнера.

Растворение. Проводят испытание для подтверждения соответствующего высвобождения действующего вещества твердых лекарственных средств в однодозовых контейнерах, например, одним из способов, описанных для суппозиториев и мягких капсул в статье «Тест «Растворение» для твердых дозированных форм» (2.9.3).

Если проводят испытание по показателю «Растворение», испытание по показателю «Распадаемость» не требуется.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают название всех добавленных антимикробных консервантов.

Суппозитории

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Суппозитории - твердые однодозовые лекарственные средства, которые содержат одно или более действующих веществ, диспергированных или растворенных в подходящей основе, которая растворяется или диспергируется в воде или плавиться при температуре тела. Форма, объем и консистенция должны соответствовать ректальному применению.

В состав суппозиториев, если необходимо, могут входить вспомогательные вещества, такие как разбавители, адсорбенты, поверхностно-активные вещества и смазывающие вещества, антимикробные консерванты, а также красители, разрешенные к медицинскому применению.

ПРОИЗВОДСТВО

Суппозитории изготавливают прессованием или методом выливания. # В условиях аптеки наряду с вышеуказанными методами может использоваться метод ручного формования. Если необходимо, действующее вещество или вещества предварительно измельчают и просеивают через соответствующие сита. Если суппозитории изготавливают методом выливания, приготовленную массу предварительно расплавляют при нагревании и разливают в соответствующие формы. Суппозитории затвердевают при охлаждении. Чтобы обеспечить процесс затвердевания, вводят такие вспомогательные вещества, как твердый жир, макроголы, масло какао, разные гелеобразующие смеси, которые содержат, например, желатин, воду и глицерин.

Проводят определение времени деформации липофильных суппозиториев (2.9.22) и/или определение устойчивости суппозиториев к разрушению (2.9.24) и определение времени растворения для липофильных суппозиториев, если нет других указаний в частной статье.

Проводят испытание для подтверждения соответствующего высвобождения действующего вещества или веществ из суппозиториев, предназначенных для модифицированного высвобождения или пролонгированного местного действия.

При производстве суппозиториев, содержащих диспергированные частицы действующих веществ, предпринимают меры, обеспечивающие необходимый размер частиц и его контроль.

ИСПЫТАНИЯ

Распадаемость. Если суппозитории не предназначены для модифицированного высвобождения или пролонгированного местного действия, они должны выдерживать испытание «(Распадаемость суппозиториев и пессариев» (2.9.2). Состояние суппозиториев на гидрофобной основе исследуют через 30 мин, а суппозиториев на гидрофильной основе - через 60 мин, если нет других указаний в частной статье.

Ректальные капсулы

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Ректальные капсулы (суппозитории с оболочкой) - твердые однодозовые лекарственные средства, в основном сходные по определению с мягкими капсулами, приведенному в статье « Капсулы», за исключением того, что они могут иметь скользящую оболочку. Они должны быть гладкими, однородными по внешнему виду и иметь удлиненную форму.

ПРОИЗВОДСТВО

Проводят испытание для подтверждения соответствующего высвобождения действующего вещества или веществ из ректальных капсул, предназначенных для модифицированного высвобождения или пролонгированного местного действия.

ИСПЫТАНИЯ

Распадаемость. Если ректальные капсулы не предназначены для модифицированного высвобождения или пролонгированного местного действия, они должны выдерживать испытание на распадаемость суппозиториев и пессариев (2.9.2). Состояние капсул исследуют через 30 мин, если нет других указаний в частной статье.

Ректальные растворы, эмульсии и суспензии

Ректальные растворы, эмульсии и суспензии - жидкие лекарственные средства, предназначенные для введения в прямую кишку с целью оказания системного или местного действия. Они могут быть также использованы для диагностических целей. Ректальные растворы, эмульсии и суспензии выпускают в однодозных контейнерах и содержат одно или более действующих веществ, растворенных или диспергированных в воде, глицерине, макроголах или в других подходящих растворителях.

Ректальные эмульсии могут расслаиваться, однако быстро восстанавливаются при взбалтывании.

Ректальные суспензии могут образовывать осадок, который быстро ресуспендируется при взбалтывании, образуя суспензию достаточно стабильную, чтобы обеспечить однородность лекарственного средства при дозировании.

Ректальные растворы, эмульсии и суспензии могут содержать вещества, предназначенные для обеспечения необходимой вязкости, создания или стабилизации необходимого значения рН, для улучшения растворимости действующего вещества или веществ или для стабилизации лекарственного средства. Они не должны отрицательно влиять на основное действие лекарственного средства или, в используемых концентрациях, не должны оказывать нежелательного местного раздражающего действия.

Ректальные растворы, эмульсии и суспензии выпускают в контейнерах объемом от 2,5 мл до 2000 мл. Контейнер должен быть приспособлен для введения лекарственного средства в прямую кишку или снабжен подходящей насадкой.

Порошки и таблетки для приготовления ректальных растворов или суспензий

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Порошки и таблетки для приготовления ректальных растворов и суспензий -однодозовые лекарственные средства, которые растворяют или диспергируют в воде непосредственно перед применением. Они могут содержать вспомогательные вещества, которые способствуют растворению или диспергированию или предотвращают агрегацию частиц.

После растворения или диспергирования они должны выдерживать требования, которые предъявляют к ректальным растворам или суспензиям соответственно.

ИСПЫТАНИЯ

Распадаемость. Таблетки для приготовления ректальных растворов или суспензий должны выдерживать испытание на распадаемость суппозиториев и пессариев (2.9.1). Они должны распадаться в течение 3 мин, используя в качестве жидкой среды воду Р при температуре от 15⁰С до 25⁰С.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают:

• способ приготовление ректальных растворов или суспензий;

• условия и срок хранения раствора или суспензии после приготовления.

Мягкие лекарственные средства для ректального применения

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

К мягким лекарственным средствам для ректального применения относятся линименты, мази, кремы и гели.

Они обычно представляют собой однодозовые лекарственные средства в контейнерах, снабженных подходящей насадкой.

Мягкие лекарственные средства для ректального применения должны выдерживать требования статьи « Мягкие лекарственные средства для местного применения».

Ректальные пены

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Ректальные пены должны соответствовать требованиям статьи « Пены медицинские».

Ректальные тампоны

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Ректальные тампоны - твердые однодозовые лекарственные средства, предназначенные для введения в нижний отдел прямой кишки на определенное время.

Они должны соответствовать требованиям статьи « Тампоны медицинские».

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ АЛЛЕРГЕНОВ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Лекарственные средства на основе аллергенов - продукты, являющиеся экстрактами природного сырья, содержащие аллергены и предназначенные для диагностики в естественных условиях in vivo или лечения аллергических заболеваний (реакции гиперчувствительности), вызванных данным аллергеном. Аллергены - вещества, вызывающие аллергические заболевания (реакции гиперчувствительности). Чаще всего аллергены имеют белковую природу.

Лекарственные средства на основе аллергенов могут выпускаться как в форме готовых продуктов в сухом виде в нефасованном состоянии, в виде растворов или суспензий, предназначенных для дальнейшего концентрирования или разведения перед использованием, так и в форме готовых растворов, суспензий или препаратов, высушенных методом сублимации (вымораживания). Лекарственные средства на основе аллергенов, предназначенные для парентерального, эндобронхиального и конъюнктивального введения должны быть стерильными.

Лекарственные средства на основе аллергенов для диагностики обычно готовятся, как немодифицированные экстракты в 50% об/об растворе глицерина для проведения кожных скарификационных проб. Для диагностики путем подкожного введения или для диагностики с выполнением эндоназальных, конъюнктивальных или эндобронхиальных провокационных тестов соответствующие растворы аллергенов могут быть изготовлены путем разведения водного или глицеринового экстрактов или же путем растворения экстрактов, высушенных сублимацией, непосредственно перед введением.

Лекарственные средства на основе аллергенов, используемые для иммунотерапии, могут быть в виде либо немодифицированных экстрактов, либо в виде экстрактов, модифицированных химически и/или путем адсорбции на различные носители (например, гидроокись алюминия, фосфат кальция или тирозин).

Данная статья не применяется: к химическим продуктам, которые используются исключительно для диагностики контактного дерматита; к химически синтезируемым продуктам; к аллергенам, полученным с использованием технологии рекомбинантной ДНК; к готовым продуктам, применяемым у отдельных пациентов.

ПРОИЗВОДСТВО

Лекарственные средства на основе аллергенов получают из различных групп исходных аллергенных материалов. Обычно они выпускаются в виде сухого нефасованного продукта (in bulk) и затем, непосредственно перед использованием, разводятся или концентрируются. Их можно переработать, чтобы изменить или уменьшить интенсивность аллергенного действия или оставить без изменений.

Исходные материалы

Источником сырья для приготовления лекарственных средств на основе аллергенов, главным образом, является пыльца, частицы почвы, клещи, эпителий животных, яды перепончатокрылых насекомых и некоторые пищевые продукты.

Описывают происхождение источника сырья, его природу, метод сбора или получения, предварительную обработку, а также порядок и условия хранения, которые минимизируют их разрушение.

Сбор или получение, а также обработка исходных материалов должны быть выполнены таким образом, чтобы, по возможности, сохранялся однородный качественный и количественный состав аллергена от партии к партии.

Пыльца. Содержание потенциально опасных химических примесей, таких как пестициды и тяжелые металлы, должно быть минимизировано. В пыльце допускается содержание не более 1 % чужеродной пыльцы и не более 1 % почвенных спор, что определяется микроскопическим исследованием.

Клещи и частицы почвы. Биологически активные примеси, такие как микотоксины, в частицах почвы должны быть минимизированы, и любое их наличие должно нормироваться. Следует предпринимать все необходимые меры предосторожности, чтобы свести к минимуму присутствие любых аллергенных компонентов в средах, используемых для культивирования клещей и почв, как источников исходных материалов. Питательные среды, которые содержат вещества человеческого или животного происхождения, должны быть откорректированы и, при необходимости, соответствующим образом обработаны, чтобы гарантировать инактивацию или удаление потенциально патогенных микроорганизмов.

Эпителий животных. Эпителий животных должен быть получен от здоровых специально отобранных животных, чтобы исключить попадание возможных возбудителей антропозоонозных заболеваний.

Производственный процесс.

Лекарственные средства на основе аллергенов получают в основном путем экстракции. Они могут быть освобождены от исходных материалов путем применения соответствующих методов очистки, для которых установлена способность сохранять биологические свойства аллергенного компонента. Лекарственные средства на основе аллергенов производятся в специальных условиях, позволяющих минимизировать микробный рост и ферментную деградацию аллергена.

Процедуры очистки, если таковые проводятся, предназначаются для того, чтобы свести к минимуму наличие любых потенциальных раздражающих компонентов с низкой молекулярной массой или других неаллергенных компонентов.

Лекарственные средства на основе аллергенов могут содержать соответствующий антибактериальный консервант. Вид и концентрация антибактериального консерванта должны нормироваться.

Производственный процесс включает различные стадии.

Нативные экстракты аллергенов получают выделением из экстрагируемых исходных материалов.

Промежуточные продукты на основе аллергенов получают или при дальнейшей обработке нативных аллергенных экстрактов, или посредством их модификации. Модификация может быть следствием химических (химическое сопряжение связей) или физических процессов (физическая адсорбция на различных носителях, например, гидроокиси алюминия, фосфате кальция или тирозине). Они также могут быть модифицированы, как при включении в липосомы или микросферы, так и путем добавления к аллергенам других биологически активных веществ с целью увеличения эффективности или безопасности. Промежуточные продукты на основе аллергенов могут быть высушены сублимацией.

Нефасованные (in bulk) лекарственные средства на основе аллергенов

состоят из аллергенов в виде растворов или суспензий, которые не требуют дальнейшей обработки или модификации, и готовы к разведению или окончательной расфасовке в емкости.

СОБСТВЕННЫЙ СТАНДАРТНЫЙ ПРЕПАРАТ

В качестве собственного контрольного средства (ССП) выбирают соответствующий репрезентативный образец, который обладает определенным набором характеристик и используется для контроля постоянства состава лекарственных средств на основе аллергенов из серии в серию. Хранение ССП осуществляется в определенных количествах и в условиях, гарантирующих его стабильность, обычно в виде субстанции, высушенной методом сублимации.

Характеристика собственного стандартного препарата

Диапазон характеристик ССП зависит от природы исходного аллергенного материала, сведений о его аллергенных компонентах и наличия подходящих реактивов, а также от предназначения. Квалифицированное по отличительным характеристикам ССП используется, как эталон при проверке партии нативных природных аллергенных компонентов или промежуточных продуктов на основе аллергенов, и, если возможно, при проверке партии готовых лекарственных средств на основе аллергенов.

Собственный стандартный препарат (ССП) характеризуется посредством определения содержания протеина и его профиля, для чего используются подходящие методы (например, изоэлектрическая фокусировка, электрофорез на полиакриламидном геле, иммуноэлектрофорез или молекулярно-массовая профилировка). Аллергенные компоненты могут быть обнаружены посредством применения соответствующих методов (например, иммуноблоттинг-анализ или перекрестный иммуноэлектрофорез). Характеристика аллергенных компонентов может включать идентификацию отдельных аллергенов, основанную на серологической или другой методике, используя общие или индивидуальные аллергосыворотки, а также аллерген-специфичные поликлональные или моноклональные антитела. Если имеются аллергенные контрольные вещества, то может быть определено содержание конкретных отдельных аллергенов. Когда это возможно, конкретные отдельные аллергены идентифицируются в соответствии с международной установленной спецификацией.

Если возможно, биологическая сила ССП определяется посредством методик, используемых в условиях целостного организма (in vivo), таких, как кожные скарификационные тесты, результаты при этом выражаются в единицах биологической активности. В противном случае для некоторых экстрактов, биологическая сила может определяться посредством иммунологического анализа (например, основанного на определении ингибирования связывающей способности определенных типов антител группы иммуноглобулина E), или посредством количественных методов анализа в случае присутствия одного главного компонента в продукте.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

Идентичность лекарственного средства на основе аллергенов подтверждается как на промежуточной, так и любой другой подходящей стадии путем сравнения с ССП, используя соответствующие методы идентификации профиля протеинов (например, изоэлектрическая фокусировка, электрофорез на полиакриламидном геле додецилсульфата [лаурилсульфата] натрия или иммуноэлектрофорез).

ИСПЫТАНИЯ

Чтобы характеризовать аллергены качественно и количественно, разработаны различные биохимические и иммунологические испытания. Однако, некоторые из этих методов, в частности применяемые для определения активности аллергена и его профиля, в настоящее время не могут быть применены ко всем продуктам данной группы вследствие того, что нет достаточной информации об аллергенных компонентах или требующихся реактивах. В соответствии с этим, лекарственные средства на основе аллергенов классифицируются на различные категории с возрастанием требований к их испытанию в зависимости от их качества и предполагаемого использования.

С готовыми лекарственными средствами, если это возможно, проводятся испытания указанные ниже. В противном случае, они должны быть выполнены с экстрактами в ходе производственного процесса по возможности на более поздней стадии, например, на стадии непосредственно предшествующей выпуску готового продукта (модификация, разведение и т.п.)

Вода (2.5.12). Не более 5 % для продуктов, высушенных сублимацией (вымораживанием).

Стерильность (2.6.1). Лекарственные средства на основе аллергенов, предназначенные для парентерального, эндобронхиального и конъюнктивального введения, должны выдерживать тест на стерильность.

Содержание протеина. От 80 % до 120 % от указанного количества. Если биологическая активность аллергена может быть определена, то испытание на содержание протеина может не проводиться.

Профиль протеина. Состав протеина, определяемый подходящими методами, должен соответствовать ССП.

Аномальная токсичность (2.6.9). Лекарственные средства на основе аллергенов, полученные из почв и предназначенные для парентерального применения (за исключением кожной скарификационной пробы), подвергают испытанию на аномальную токсичность в соответствии с требованиями, предъявляемыми к иммунным сывороткам и вакцинам для медицинского применения.

Различные дополнительные испытания, в какой-то степени увеличивающие избирательность, могут быть применены, в зависимости от представляющего интерес аллергенного продукта, но в любом случае для аллергенных средств, предназначенных для терапевтических целей, должен применяться тест, подтверждающий пригодность с измерением силы воздействия (общая аллергенная активность, определение отдельных аллергенов или некоторые другие определяющие тесты).

Алюминий (2.5.13). Не менее 80 % и не более 120 % от указанного количества (когда гидроокись алюминия или фосфорнокислый алюминий используется как адсорбент), но в любом случае не более 1,25 мг в одной человеческой дозе, если не предписано иначе.

Кальций (2.5.14). Не менее 80 % и не более 120 % от указанного количества, когда фосфат кальция используется как адсорбент.

Профиль антигена. Антигены идентифицируются посредством подходящих методов, используя соответствующие антиген-специфичные антитела животного.

Профиль аллергена. Соответствующие аллергенные компоненты идентифицируются посредством надлежащих методов, используя аллерген-специфичные антитела человека.

Общая аллергенная активность. От 50 % до 200 % от указанного количества, при определении методом ингибирования связывающей способности антител определенного типа группы иммуноглобулина E или иным надлежащим эквивалентным методом in vitro.

Отдельные аллергены. От 50 % до 200 % от указанного количества, определенные надлежащим методом.

ХРАНЕНИЕ

Адсорбированное лекарственное средство на основе аллергенов не должно подвергаться замораживанию.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают:

- биологическую активность (силу) и/или содержание протеина и/или концентрацию экстракта;

• способ применения и назначение;

• условия хранения;

• наименование и количество добавленного антимикробного консерванта;

• для высушенных сублимацией (вымораживанием) средств:

• наименование, состав и объем жидкости для приготовления, которая будет добавлена;

- период времени, в течение которого должен использоваться приготовленный раствор;

• где применимо, что лекарственное средство стерильно;

• наименование и количество адсорбента при его наличии.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Растительные лекарственные средства - лекарственные средства, полученные путем экстрагирования, дистилляции, отжима, фракционирования, очистки, концентрирования или ферментации соответствующего растительного сырья. К ним относятся или измельченные или порошкообразные растительные лекарственные средства, настойки, экстракты, эфирные масла, выжатые соки и обработанные экссудаты.

Растительные чаи должны выдерживать требования статье «Растительные чаи».

Растворимые растительные чаи состоят из порошка или гранул, содержащих одно или более растительное сырье, и используются для приготовления оральных растворов для внутреннего применения.

Лекарственное растительное сырье

Лекарственное растительное сырье - это цельные растения, фрагменты растений или измельченные растения, части растений, морские водоросли, грибы, лишайники в не переработанной форме, обычно высушенные, а иногда и в свежем виде. Некоторые эксудаты, которые не были подвергнуты специальной обработке, также могут относиться к лекарственному растительному сырью. Лекарственное растительное сырье точно определяется его ботаническим научным названием и в соответствии с имеющейся биноминальной системой (род, вид, разновидность и класс).

ПРОИЗВОДСТВО

Лекарственное растительное сырье получают из специально выращиваемых или из дикорастущих растений. Чтобы гарантировать высокое качество лекарственного растительного сырья важно соблюдать соответствующие правила отбора для выращивания, сбора урожая, сушки, измельчения и условий хранения.

Лекарственное растительное сырье должно быть по возможности тщательно очищено от примесей, таких как остатки почвы, пыли, грязи, загрязнений наподобие грибов, насекомых и других примесей животного происхождения. Оно не должно быть подгнившим.

Если применялась дезинфицирующая обработка, необходимо убедиться, что не пострадали части растения и что после обработки на растении не остались примеси дезинфицирующих средств. Для дезинфекции лекарственного растительного сырья запрещается использование окиси этилена.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

Лекарственное растительное сырье идентифицируется с использованием их макроскопических и микроскопических признаков, могут применяться в случае необходимости и некоторые другие методы испытаний (например, тонкослойная хроматография).

ИСПЫТАНИЯ

Проводится испытание на посторонние примеси (2.8.2), если не указано иначе в частной статье.

Специальное испытание на соответствие может проводиться, если есть подозрение, что растение другого вида.

При необходимости лекарственное растительное сырье подвергают испытаниям, например: на содержание общей золы (2.4.16), на содержание золы, нерастворимой в кислоте хлористоводородной (2.8.1), на содержание экстрактивных веществ, на определение коэффициента набухания (2.8.4) и показателя горечи.

Испытание на потерю в массе при высушивании (2.2.32) для лекарственного растительного сырья проводится, если не указано иначе в частной статье. Определение воды (2.2.13) выполняется для лекарственного растительного сырья с высоким содержанием эфирных масел.

Лекарственное растительное сырье должно соответствовать требованиям в отношении остатка пестицидов (2.8.13). Эти требования применяются с учетом происхождения растения, его дальнейшего использования с учетом протокола полных данных по обработке определенной партии растения. Содержание остатков пестицидов может быть определено посредством метода, описанного в приложении к основному методу.

Необходимо учитывать также риск загрязнения лекарственного растительного сырья тяжелыми металлами. Если в частной статье не указывается предельное содержание тяжелых металлов или других отдельных элементов, такие предельные нормы при необходимости могут быть установлены.

Рекомендации по исследованию микробиологической чистоты продуктов, состоящих из одного или нескольких видов лекарственного растительного сырья, приводятся в разделе « Микробиологическая чистота лекарственных средств» (5.1.4 . - Категория 4).

Может возникнуть необходимость и в исследовании на предельное содержание афлатоксинов.

При определенных обстоятельствах необходимо учитывать и риск возможного радиоактивного загрязнения.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ СОДЕРЖАНИЕ.

Если нет специальных требований, тест на количественное содержание проводится с использованием подходящего метода для количественного определения.

ХРАНЕНИЕ

Хранят в защищенном от света месте.

Растительные чаи

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Растительные чаи состоят из одного или более растительного сырья и предназначены для приготовления жидких лекарственных средств для орального применения путем заваривания или настаивания. Эти лекарственные средства готовят непосредственно перед применением.

Растительные чаи изготавливают «ангро» или расфасовывают в пакетики.

Растительное сырье, входящее в состав растительного чая, должно соответствовать требованиям общей и частной статьи.

При определении микробиологической чистоты растительных чаев (5.1.4. -Категория 4) должны учитывать используемый метод приготовления (используется кипяченная или не кипяченая вода).

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

Для идентификации растительного сырья, входящего в растительный чай, применяют соответствующие методики.

ИСПЫТАНИЯ

Соотношение растительного сырья, входящего в растительный чай определяется соответствующими методами.

Растительные чаи, расфасованные в пакетики, должны выдерживать следующие испытания.

Однородность массы. Определяют среднюю массу 20 выбранных случайно единиц следующим образом: взвешивают один полный пакетик растительного чая, затем его открывают таким образом, чтобы не были утеряны какие-либо фрагменты. Пакетик полностью очищают от содержимого при помощи щеточки. Взвешивают пустой пакетик и вычисляют массу содержимого пакетика путем вычитания. Повторяют данные действия на девятнадцати оставшихся пакетиках. Если нет других указаний, то не более, чем две из двадцати индивидуальных масс содержимого отклоняются от средней массы содержимого больше, чем на процентное отклонение, приведенное в таблице, но не более чем вдвое.

Средняя масса	Допустимое отклонение
менее 1,5 г	15 %
от 1,5 г до 2,0 г включительно	10 %
более 2,0 г	7,5 %

ХРАНЕНИЕ

Хранят в защищенном от света месте, если нет других указаний в частной статье.

Экстракты

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Экстракты - лекарственные средства жидкой (жидкие экстракты и настойки), мягкой (густые экстракты) или твердой (сухие экстракты) консистенции, получаемые из лекарственного растительного сырья или животного материала, которые обычно используются в высушенном виде.

Известно несколько разных типов экстрактов. Стандартизованные экстракты -экстракты, в которых содержание компонентов с известной терапевтической активностью регулируется в определенных пределах. Стандартизация достигается смешиванием экстракта с инертным материалом или другими сериями экстракта. Количественные экстракты - экстракты, имеющие определенный состав. Их стандартизацию проводят смешением разных серий экстракта. Другие экстракты характеризуются процессом их производства (в зависимости от вида используемого лекарственного растительного сырья или животного материала, растворителя, условий экстракции) и их спецификаций.

ПРОИЗВОДСТВО

Экстракты изготавливают соответствующими методами, используя спирт или другой подходящий растворитель. Разные серии лекарственного растительного сырья или животного материала перед экстракцией могут смешивать. В некоторых случаях материал, что экстрагируется, могут подвергать предварительной обработке, например, инактивации ферментов, измельчению или обезжириванию. После экстракции ненужные материалы, если необходимо, удаляют.

Лекарственное растительное сырье, животные материалы и органические растворители, что используются при изготовлении экстрактов, должны выдерживать требования соответствующих статьях Фармакопеи. Для густых и сухих экстрактов, в которых растворители удаляют выпариванием, могут использовать перегнанные или рецеркулированные растворители при условии, что процесс перегонки контролируется, и растворитель проверяют на соответствие стандартам перед повторным использованием или смешиванием с другим предложенным материалом. Вода, которую используют при экстрагировании, должна быть соответствующего качества. Подходящей водой считается вода, которая выдерживает требования статьи «Вода очищенная», за исключением испытания на содержание бактериальных эндотоксинов, приведенного в данной статье. Питьевую воду можно использовать, при условии, что она выдерживает требования соответствующей спецификации, обеспечивающие надлежащее качество воды для производства соответствующего экстракта.

При необходимости, концентрирование до желаемой консистенции проводят, используя подходящие методы, обычно под пониженным давлением и с использованием температуры, при которой разрушение компонентов сводится к минимуму. Эфирные масла, выделенные в процессе обработки, могут быть добавлены в экстракт на определенной стадии производственного процесса. На разных стадиях производственного процесса могут быть добавлены вспомогательные вещества, например, для обеспечения гомогенности или консистенции. Также могут быть добавлены стабилизаторы и антимикробные консерванты.

Экстрагирование определенным растворителем проводят до стандартных соотношений характерных компонентов в материале, который экстрагируется; однако в процессе производства стандартизованных или количественных экстрактов, процедуры очистки могут привести к изменению этих пропорций по сравнению с составляющими вещества. Такие экстракты называют «очищенными».

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

Идентификацию экстрактов проводят, используя подходящие методы.

ИСПЫТАНИЯ

Учитывая анализ лекарственного растительного сырья или животного материала, который используют в производстве, и, оценив процесс производства, для экстрактов могут быть проведены испытания на микробиологическую чистоту (5.1.4), тяжелые металлы, афлатоксины, содержание пестицидов (2.8.13).

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Где возможно, определяют количественное содержание компонентов экстрактов соответствующими методами.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают:

• тип использованного растительного сырья или животного материала;

• является данный экстракт жидким, густым или сухим, или это настойка;

• для стандартизованных экстрактов - содержание компонентов с известной терапевтической активностью;

• для количественных экстрактов - содержание компонентов (маркеров), которые определяют количественно;

• соотношение исходного материала и полученного экстракта (DER);

• использование при экстракции растворителя или растворителей;

• если необходимо, указывают, использовалось ли свежее растительные сырье или животный материал;

• если необходимо, экстракт «очищенный»;

- названия и количество всех вспомогательных веществ, в том числе стабилизаторов и антимикробных консервантов;

- если необходимо, содержание сухого остатка в процентах.

Жидкие экстракты

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Жидкие экстракты - жидкие лекарственные формы, в которых, обычно одна часть по массе или объему эквивалента одной части по массе исходного высушенного лекарственного сырья. Их стандартизируют, если необходимо, таким образом, чтобы они соответствовали требованиям по содержанию растворителя и, где возможно, действующих веществ.

ПРОИЗВОДСТВО

Жидкие экстракты могут быть изготовлены экстракцией лекарственного растительного сырья или животного материала спиртом (если не указан какой спирт, то имеется ввиду этиловый спирт) определенной концентрации или водой, или растворением густого или сухого экстрактов, полученных путем использования тех же растворителей в тех же концентрациях, что и при изготовлении жидкого экстракта, изготовленного путем прямой экстракции. При необходимости жидкие экстракты фильтруют.

При хранении может образовываться небольшой осадок при условии отсутствия существенного изменения состава.

Экстракты могут содержать соответствующие антимикробные консерванты.

ИСПЫТАНИЯ

Относительная плотность (2.2.5). Значение относительной плотности должно соответствовать пределам, указанным в частной статье.

Содержание этанола (2.9.10). Для спиртосодержащих жидких экстрактов проводят определение содержания этанола. Содержание этанола должно соответствовать пределам, указанным в частной статье.

Метанол и 2-пропанол (2.9.11). В спиртосодержащих жидких экстрактах допускается содержание не более 0,05% (об/об) метанола и не более 0,05% (об/об) 2-пропанола, если нет других указаний в частной статье.

Сухой остаток. Содержание сухого остатка должно соответствовать пределам, указанным в частной статье.

2,00 г или 2,00 мл экстракта помещают в плоскодонную чашку или бюкс диаметром около 50 мм и высотой около 30 мм. Выпаривают досуха на водяной бане и сушат в сушильном шкафу при температуре от 100⁰С до 105⁰С в течение 3 ч. Охлаждают в эксикаторе над фосфором (V) оксидом Р и взвешивают. Результат выражают в массовых процентах или в граммах на литр.

# Тяжелые металлы (2.4.8, метод А). Не более 0,01% (100 ppm).

К 1,0 мл жидкого экстракта прибавляют 1 мл кислоты серной Р, осторожно сжигают и прокаливают. К полученному остатку прибавляют при нагревании 5 мл раствора 615 г/л аммония ацетата Р, фильтруют через беззольный фильтр, промывают 5 мл воды Р и доводят объем фильтрата водой Р до 100 мл.

12 мл полученного раствора должны выдерживать испытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с использованием эталонного раствора свинца (1 ppm Pb) Р.

В лекарственных средствах, содержащих железо в количестве 0,05% и более, определение тяжелых металлов проводят после отделения железа согласно указаниям в частной статье.

# Количественное определение. Содержание определяемых веществ для жидких экстрактов выражают в процентах (м/об).

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемых контейнерах, в защищенном от света месте, если нет других указаний в частной статье.

МАРКИРОВКА

На этикетке дополнительно к вышеперечисленным требованиям указывают:

- если необходимо, содержание этанола в процентах (об/об) в готовом экстракте.

Густые экстракты

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Густые экстракты - мягкие лекарственные формы, изготовленные путем упаривания или частичного упаривания используемого растворителя.

Густые экстракты могут содержать подходящие антимикробные консерванты.

ИСПЫТАНИЯ

Сухой остаток. Содержание сухого остатка должно соответствовать пределам, указанным в частной статье.

2,00 г экстракта помещают в плоскодонную чашку или бюкс диаметром около 50 мм и высотой около 30 мм. Выпаривают досуха на водяной бане и сушат в сушильном шкафу при температуре от 100⁰С до 105⁰С в течение 3 ч. Охлаждают в эксикаторе над фосфором (V) оксидом Р и взвешивают. Результат выражают в массовых процентах.

• Тяжелые металлы (2.4.8, метод А). Не более 0,01% (100 ppm).

К 1,00 г густого экстракта прибавляют 1 мл кислоты серной Р, осторожно сжигают и прокаливают. К полученному остатку прибавляют при нагревании 5 мл раствора 615 г/л аммония ацетата Р, фильтруют через беззольный фильтр, промывают 5 мл воды Р и доводят объем фильтрата водой Р до 100 мл.

12 мл полученного раствора должны выдерживать испытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с использованием эталонного раствора свинца (1 ppm Pb) Р.

В лекарственных средствах, содержащих железо в количестве 0,05 % и более, определение тяжелых металлов проводят после отделения железа согласно указаниям в частной статье.

• Количественное определение. Содержание определяемых веществ для густых экстрактов выражают в процентах (м/м).

# Растворители. Если необходимо, содержание и метод определения растворителя указывают в частной статье.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте, если нет других указаний в частной статье.

Сухие экстракты

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Сухие экстракты - твердые лекарственные формы, получаемые удалением растворителя, использованного для их приготовления. Потеря в массе при высушивании или содержание воды в сухих экстрактах обычно не превышает 5% (м/м).

ИСПЫТАНИЯ

Вода. Если необходимо, содержание воды должно соответствовать пределам, указанным в частной статье.

Потеря в массе при высушивании (2.2.32.). Значение потери в массе при высушивании должно соответствовать пределам, указанным в частной статье.

0,50 г измельченного в тонкий порошок экстракта помещают в плоскодонную чашку или бюкс диаметром около 50 мм и высотой около 30 мм и сушат в сушильном шкафу при температуре от 100⁰С до 105⁰С в течение 3 ч. Охлаждают в эксикаторе над фосфором (V) оксидом Р и взвешивают. Результат выражают в массовых процентах.

• Тяжелые металлы (2.4.8, метод А). Не более 0,01% (100 ppm).

К 1,00г сухого экстракта прибавляют 1 мл кислоты серной Р, осторожно сжигают и прокаливают. К полученному остатку прибавляют при нагревании 5 мл раствора 615 г/л аммония ацетата Р, фильтруют через беззольный фильтр, промывают 5 мл воды Р и доводят объем фильтрата водой Р до 100 мл.

12 мл полученного раствора должны выдерживать испытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с использованием эталонного раствора свинца (1 ppm

Pb) Р.

В лекарственных средствах, содержащих железо в количестве 0,05 % и более, определение тяжелых металлов проводят после отделения железа согласно указаниям в частной статье.

• Количественное определение. Содержание определяемых веществ для сухих экстрактов выражают в процентах (м/м).

# Растворители. Если необходимо, содержание и метод определения растворителя указывают в частной статье.

ХРАНЕНИЕ

В воздухонепроницаемых контейнерах, в защищенном от света месте. Настойки

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Настойки - жидкие лекарственные средства, обычно изготавливают, используя одну часть лекарственного растительного сырья или животного материала и десять частей экстрагента или одну часть лекарственного растительного сырья или животного материала и пять частей экстрагента.

ПРОИЗВОДСТВО

Настойки изготавливают мацерацией или перколяцией, # или другими валидированными методами (например, реперколяцией, противоточной экстракцией), используя только спирт соответствующей концентрации для экстракции лекарственного растительного сырья или животного материала или разведением в спирте соответствующей концентрации густых или сухих экстрактов, при изготовлении которых использовали те же растворители и в тех же концентрациях, что и при изготовлении жидкого экстракта, изготовленного путем прямой экстракции.

• Полученные извлечения обычно отстаивают не менее 2 суток при температуре не выше 10⁰С до получения прозрачной жидкости и фильтруют. Настойки обычно прозрачные жидкости. При хранении может образовываться небольшой осадок при условии отсутствия существенного изменения состава.

Метод мацерации. Если нет других указаний, экстрагируемое лекарственное растительное сырье или животный материал измельчают до частиц определенного размера, тщательно смешивают с указанным экстрагентом и выдерживают в закрытом контейнере необходимое время. Остаток отделяют от экстрагента и, если необходимо, отжимают. В последнем случае обе жидкости объединяют.

Метод перколяции. Если необходимо, экстрагируемое сырье измельчают до частиц определенного размера, тщательно смешивают с порцией указанного экстрагента и оставляют на необходимое время. Затем переносят смесь в перколятор и медленно перколируют, следя за тем, чтобы сырье все время было полностью покрыто слоем экстрагента. Остаток может быть отжат, а полученную жидкость объединяют с перколятом.

ИСПЫТАНИЯ

Относительная плотность (2.2.5). Значение относительной плотности должно соответствовать пределам, установленным в частной статье.

Содержание этанола (2.9.10). Содержание этанола должно соответствовать пределам, указанным в частной статье.

Метанол и 2-пропанол (2.9.11). В настойках допускается содержание не более 0,05% (об/об) метанола и не более 0,05% (об/об) 2-пропанола, если нет других указаний в частной статье.

Сухой остаток. Содержание сухого остатка должно соответствовать пределам, указанным в частной статье.

2,00 г или 2,00 мл настойки помещают в плоскодонную чашку или бюкс диаметром около 50 мм и высотой около 30 мм. Выпаривают досуха на водяной бане и сушат в сушильном шкафу при температуре от 100⁰С до 105⁰С в течение 3 ч. Охлаждают в эксикаторе над фосфора (V) оксидом Р и взвешивают. Результат выражают в массовых процентах или в граммах на литр.

# Тяжелые металлы (2.4.8, метод А). Не более 0,001% (10 ppm), если нет других указаний в частной статье.

5,0 мл настойки выпаривают досуха, прибавляют 1 мл кислоты серной Р, осторожно сжигают и прокаливают. К полученному остатку прибавляют при нагревании 5 мл раствора 615 г/л аммония ацетата Р, фильтруют через беззольный фильтр, промывают 5 мл воды Р и доводят объем фильтрата водой Р до 50 мл.

12 мл полученного раствора должны выдерживать испытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с использованием эталонного раствора свинца (1 ppm

Pb) Р.

# Количественное определение. Содержание определяемых веществ в настойках выражают в процентах (м/об).

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте, если нет других указаний в частной статье.

МАРКИРОВКА

На этикетке дополнительно к вышеперечисленным требованиям указывают:

- для настоек, за исключением стандартизованных и количественных, указывают соотношение исходного сырья и экстрагента или исходного материала и готовой настойки;

-концентрацию этанола в процентах (об/об) в готовой настойке.

МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Требования данной статьи распространяются на все мягкие лекарственные средства для местного применения. К мягким лекарственным средствам, предназначенным для применения на определенных поверхностях тела или слизистых оболочках, должны быть предъявлены дополнительные требования в соответствующих статьях «<Ушные лекарственные средства», «(Назальные лекарственные средства», «(Лекарственные средства для ректального применения», «(Глазные лекарственные средства» и «(Лекарственные средства для вагинального применения», если нет других указаний в частных статьях.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Мягкие лекарственные средства для местного применения предназначены для местного или трансдермального высвобождения действующих веществ или для смягчающего или защитного действия. По внешнему виду они однородны.

Мягкие лекарственные средства для местного применения состоят из простой или сложной основы, в которой действующие вещества растворены или диспергированы в основе. В зависимости от состава, основа может влиять на активность лекарственного средства. Основа может состоять из природных или синтетических веществ и может представлять собой однофазную или многофазную систему. В зависимости от природы основы лекарственное средство может обладать как гидрофильными, так и гидрофобными свойствами. В их состав могут входить подходящие вспомогательные вещества, такие, как антимикробные консерванты, антиоксиданты, стабилизаторы, эмульгаторы, загустители и агенты, усиливающие проникновение действующего вещества.

Мягкие лекарственные средства для местного применения, предназначенные для применения на раневой поверхности, должны быть стерильными.

Контейнеры для мягких лекарственных средств для местного применения должны соответствовать требованиям статей «(Материалы, используемые для производства контейнеров» (3.1 и подразделы) и «(Контейнеры» (3.2 и подразделы), если нет других указаний в частной статье.

Мягкие лекарственные средства для местного применения можно классифицировать как:

• мази;

• кремы;

• гели;

• пасты;

• линименты;

• припарки;

• пластыри медицинские.

В зависимости от структуры мази, кремы и гели характеризуются реологическими свойствами: определенной структурной вязкостью, псевдопластическими или пластическими и тиксотропными свойствами. Пасты обладают способностью к расширению.

ПРОИЗВОДСТВО

При разработке мягких лекарственных средств для местного применения, в состав которых входят антимикробные консерванты, уполномоченному органу представляют данные, подтверждающие эффективность выбранных консервантов. Метод определения и критерии оценки эффективности консервантов должны соответствовать требованиям статьи «(Эффективность антимикробных консервантов» (5.1.3).

При производстве, упаковке, хранении и реализации мягких лекарственных средств для местного применения предпринимают меры, обеспечивающие микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями статьи « Микробиологическая чистота лекарственных средств» (5.1.4).

Стерильные мягкие лекарственные средства для местного применения изготавливают с использованием материалов и методов, обеспечивающих стерильность и предотвращающих загрязнение лекарственных средств и развитие микроорганизмов в соответствии с требованиями статьи «(Методы приготовления стерильных продуктов» (5.1.1).

В процессе производства мягких лекарственных средств для местного применения предпринимают меры, обеспечивающие определенные реологические свойства. При необходимости выполняют следующие испытания: пенетрометрию (2.9.9), определение вязкости (2.2.10), и подходящее испытание, позволяющее оценить высвобождение действующего вещества или веществ. В процессе производства мягких лекарственных средств для местного применения, содержащие действующее вещество или вещества, которые не растворяются в основе (например, эмульсии или суспензии), предпринимают меры, обеспечивающие однородность лекарственного средства. При производстве мягких лекарственных средств для местного применения, содержащих диспергированные частицы, предпринимают меры по обеспечению и контролю необходимого размера частиц в соответствии с назначением данного лекарственного средства.

ИСПЫТАНИЯ

Масса или объем содержимого контейнера (2.9.28). Мягкие лекарственные средства для местного применения, содержащие одну дозу лекарственного средства, должны выдерживать данное испытание.

Стерильность (2.6.1). Если на этикетке указано, что лекарственное средство стерильно, оно должно выдерживать испытание на стерильность.

ХРАНЕНИЕ

Если в состав лекарственного средства входит вода или другие испаряющиеся вещества, его хранят в воздухонепроницаемых контейнерах, если нет других указаний в частной статье. Если лекарственное средство стерильно, его хранят в стерильных, воздухонепроницаемых контейнерах.

МАРКИРОВКА

На этикетке должны быть указывают:

• название всех добавленных антимикробных консервантов;

• для стерильных лекарственных средств - указание о стерильности.

Мази

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Мазь состоит из однофазной основы, в которой диспергированы твердые вещества или жидкости. Гидрофобные мази

Гидрофобные мази могут адсорбировать лишь небольшое количество воды. Основы, которые используют для приготовления таких мазей, представляют собой твердые, жидкие и легкие жидкие парафины, растительные масла, животные жиры, синтетические глицериды, воски и жидкие полиалкилсилоксаны.

Водоэмульсионные мази

Водоэмульсионные мази могут адсорбировать большое количество воды и образуют эмульсии типа вода/масло или масло/вода, в зависимости от природы эмульгатора. Эмульсии вода/масло образуются при использовании таких эмульгаторов как спирты шерстного воска, сложные эфиры, моноглицериды и жирные спирты. Эмульсии масло/вода образуются при использовании таких эмульгаторов как жирные спирты, полисорбаты, цетостеариловый эфир макрогола или сложные эфиры жирных кислот с макроголами могут быть использованы для этих целей. Основа этих мазей такая же, как при приготовлении гидрофобных мазей. Гидрофильные мази

Гидрофильные мази представляют собой лекарственные средства, имеющие основу, которая смешивается с водой. В качестве основы чаще всего используют смеси жидких и твердых макроголов (полиэтиленгликолей). Эти мази могут содержать некоторое количество воды.

Кремы

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Кремы представляют собой многофазные лекарственные средства, состоящие из липофильной фазы и водной фазы. Липофильные кремы

В липофильных кремах в качестве постоянной фазы используют липофильную фазу. Они содержат эмульгаторы типа вода/масло, такие как спирты шерстного воска, эфиры сорбитана и моноглицериды.

Гидрофильные кремы

В гидрофильных кремах в качестве постоянной фазы используют водную фазу. Они содержат эмульгаторы типа масло/вода, такие как натриевые или троламиновые мыла, сульфатные жирные спирты, полисорбаты и полиоксильные жирные кислоты или эфиры высших жирных спиртов смешанные, при необходимости, с водно-жировыми эмульгаторами.

Гели

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Гели состоят из жидкостей, превращенных в гели с помощью гелеобразователей. Липофильные гели

Липофильные гели (олеогели) представляют собой лекарственные средства, состоящие из основы, содержащей вазелиновое масло с полиэтиленом или жирными маслами, и гелеобразователей, таких как кремний диоксид коллоидный, алюминиевое или цинковое мыло.

Гидрофильные гели

Гидрофильные гели (гидрогели) представляют собой лекарственные средства, приготовленные на основах, состоящих из воды, глицерина или пропиленгликоля, и гелеобразователей, таких как крахмал, производные целлюлозы, карбомеры и магний-алюминиевые силикаты.

Пасты

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Пасты представляют собой мягкие лекарственные средства для местного применения, содержащие значительное количество твердых веществ (# обычно более 25% м/м), диспергированных в основе.

Линименты

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Линименты - мягкие лекарственные средства для местного применения, плавящиеся при температуре тела. К линиментам могут быть отнесены мази, кремы, гели и пасты, характеризующиеся этим признаком.

Припарки

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Припарки состоят из гидрофильной, сохраняющей высокую температуру, основы, в которой диспергированы твердые или жидкие действующие вещества. Как правило, припарки распределяют на подходящем перевязочном материале и нагревают перед наложением на кожу.

НАЗАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Назальные лекарственные средства - жидкие, мягкие или твёрдые лекарственные средства, предназначенные для введения в носовую полость с целью получения системного или местного действия. Они содержат одно или более действующих веществ. Назальные лекарственные средства не должны оказывать раздражающего и другого неблагоприятного воздействия на слизистую носа и ее волоски. Водные назальные лекарственные средства обычно изотоничны и могут содержать вспомогательные вещества, например, для обеспечения вязкости, создания или стабилизации pH, повышения растворимости действующего вещества или обеспечения стабильности лекарственного средства.

Назальные лекарственные средства выпускают в контейнерах, содержащих одну или несколько доз лекарственного средства, снабженных, если необходимо, приспособлением, которое обеспечивает удобство применения и предотвращает загрязнение.

Если нет других указаний в частной статье, водные назальные лекарственные средства в многодозовых контейнерах содержат подходящий антимикробный консервант в необходимой концентрации, за исключением лекарственных средств, обладающих достаточным антимикробным действием.

Контейнеры для назальных лекарственных средств должны соответствовать требованиям статей « Материалы, используемые для производства контейнеров» (3.1 и подразделы) и « Контейнеры» (3.2 и подразделы), если нет других указаний в частной статье.

Назальные лекарственные средства можно классифицировать как:

• назальные капли и жидкие назальные спреи, аэрозоли;

• назальные порошки;

• назальные мягкие лекарственные средства;

• назальные промывки;

• назальные палочки.

ПРОИЗВОДСТВО

При разработке назальных лекарственных средств, в состав которых входят антимикробные консерванты, уполномоченному органу представляют данные, подтверждающие эффективность выбранных консервантов. Метод определения и критерии оценки эффективности консервантов должны соответствовать требованиям статьи «Эффективность антимикробных консервантов» (5.1.3).

При производстве, упаковке, хранении и реализации назальных лекарственных средств предпринимают меры, обеспечивающие микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями статьи «(Микробиологическая чистота лекарственных средств» (5.1.4).

Стерильные назальные лекарственные средства производят с использованием материалов и методов, обеспечивающих стерильность и предотвращающих загрязнение лекарственных средств и развитие микроорганизмов в соответствии с требованиями статьи «Методы приготовления стерильных продуктов» (5.1.1).

При производстве назальных лекарственных средств, содержащих диспергированные частицы, предпринимают меры, обеспечивающие необходимый размер частиц и его контроль.

ИСПЫТАНИЯ

Стерильность (2.6.1). Если на этикетке указано, что лекарственное средство стерильно, оно должно выдерживать испытание на стерильность.

ХРАНЕНИЕ

Если лекарственное средство стерильно, хранят в стерильных, воздухонепроницаемых контейнерах с контролем первого вскрытия, если нет других указаний в частной статье.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают:

• название всех добавленных антимикробных консервантов;

• стерильно, если необходимо.

Назальные капли и жидкие назальные спреи

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Назальные капли и жидкие назальные спреи - растворы, эмульсии или суспензии, предназначенные для закапывания или распыления в носовую полость.

Эмульсии могут расслаиваться, однако быстро восстанавливаются при взбалтывании.

Суспензии могут образовывать осадок, который быстро ресуспендируется при взбалтывании, образуя суспензию достаточно стабильную, чтобы обеспечить однородность лекарственного средства при дозировании.

Назальные капли обычно выпускают в многодозовых контейнерах, снабженных подходящей насадкой.

Жидкие назальные спреи выпускают в контейнерах с дозирующим устройством или в контейнерах под давлением, снабженных подходящей насадкой, а также с дозирующим клапаном или без него. Если спреи выпускают в контейнерах под давлением, они должны выдерживать требования статьи « Лекарственные средства, находящиеся под давлением».

Размер распыленных капелек должен быть таким, чтобы обеспечивать их осаждение в полости носа.

ИСПЫТАНИЯ

Если нет других указаний в частных статьях, назальные капли и дозированные спреи, выпускаемые в однодозовых контейнерах и предназначенные для системного действия, должны выдерживать следующие испытания.

Однородность массы. Назальные капли, представляющие собой растворы, должны выдерживать следующее испытание: освобождают каждый из 10 контейнеров как можно полнее и взвешивают содержимое каждого контейнера, определяют среднюю массу содержимого. Масса содержимого не более чем двух контейнеров может отклоняться более чем на 10% от средней массы, и масса содержимого ни одного контейнера не должна отклоняться более чем на 20 % от средней массы.

Дозированные назальные спреи, представляющие собой растворы, должны выдерживать следующее испытание: один раз нажимают на клапан и высвободившееся содержимое отбрасывают. Спустя не менее 5 с нажимают на клапан и высвободившееся содержимое снова отбрасывают. Повторяют эту операцию еще три раза. Взвешивают контейнер, нажимают на клапан и снова взвешивают контейнер. По разнице вычисляют массу высвободившегося содержимого. Повторяют эту операцию еще для девяти контейнеров. Масса содержимого не более чем двух контейнеров может отклоняться более чем на 25 % от средней массы, но не более чем на 35%.

Однородность содержания (2.9.6). Назальные капли, представляющие собой суспензии или эмульсии, должны выдерживать следующее испытание: освобождают каждый контейнер как можно полнее и определяют содержание действующего вещества для каждого контейнера. Лекарственное средство должно выдерживать испытание на однородность содержания (тест В).

Однородность дозирования. Дозированные назальные спреи, представляющие собой суспензии или эмульсии, должны выдерживать следующее испытание. Используют прибор, позволяющий количественно удерживать дозу после нажатия распылительного устройства.

Встряхивают контейнер в течение 5 с, выпускают дозу и отбрасывают. Спустя не менее 5 с снова встряхивают контейнер в течение 5 с, выпускают дозу и отбрасывают. Повторяют указанную операцию три раза. Спустя 2 с нажимают на распылительное устройство, направляя дозу назального спрея в собирающий сосуд. Содержимое собирающего сосуда путем последовательных промываний растворителем, указанным в частной статье, объединяют и определяют содержание действующего вещества в объединенном растворе.

Повторяют вышеописанную процедуру еще для девяти контейнеров.

Если нет других указаний в частной статье, лекарственное средство удовлетворяет требованиям, если содержание действующего вещества в дозе не более чем одного контейнера не укладывается в пределы от 75% до 125%, но не выходит за пределы от 65% до 135% от среднего значения.

Если содержание действующего вещества в дозе двух или трех отдельных контейнеров не укладываются в пределы от 75% до 125%, но укладывается в пределы от 65% до 135%, повторяют испытание ещё для 20 контейнеров. Лекарственное средство выдерживает испытание, если содержание действующего вещества в дозе не более чем трех контейнеров не укладывается в пределы от 75% до 125%, но не выходит за пределы от 65% до 135% от среднего значения.

Назальные порошки

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Назальные порошки - порошки , предназначенные для введения в носовую полость посредством подходящего приспособления. Они должны выдерживать требования статьи «(Порошки для наружного применения».

Размер частиц, которые осаждаются в носовых полостях, подтверждают соответствующими методами определения размера частиц.

Назальные мягкие лекарственные средства

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Мягкие назальные лекарственные средства должны выдерживать требования статьи «Мягкие лекарственные средства для местного применения».

Контейнер должен иметь подходящее приспособление для нанесения лекарственного средства.

Назальные промывки

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Назальные промывки обычно представляют собой водные изотонические растворы, предназначенные для очистки носовых полостей.

Назальные промывки, предназначенные для применения на поврежденных участках носа или используемые перед проведением хирургических операций, должны быть стерильными.

ИСПЫТАНИЯ

Определение массы или объёма содержимого контейнера (2.9.28).

Назальные промывки, выпускаемые в однодозовых контейнерах, должны выдерживать испытания на массу или объем содержимого контейнера.

Назальные палочки

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Назальные палочки должны выдерживать требования статьи «Палочки». ПАЛОЧКИ

К палочкам могут быть предъявлены дополнительные требования, указанные в других статьях, например « Назальные лекарственные средства».

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Палочки - твердые лекарственные средства, предназначенные для местного применения. Они имеют форму конического стержня и состоят из одного или более действующих веществ, распределенных в соответствующей основе, которая распадается или расплавляется при температуре тела. Палочки, которые вставляют в уретру и которые помещают в раны, должны быть стерильными.

При производстве, упаковке, хранении и реализации палочек предпринимают меры, обеспечивающие микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями статьи « Микробиологическая чистота лекарственных средств»

(5.1.4).

Стерильные палочки производят с использованием материалов и методов, обеспечивающих стерильность и предотвращающих загрязнение лекарственных средств и развитие микроорганизмов в соответствии с требованиями статьи « Методы приготовления стерильных продуктов» (5.1.1).

Производство палочек обеспечивает однородность массы и/или однородность содержания действующего вещества.

ИСПЫТАНИЯ

Стерильность (2.6.1). Палочки, которые вставляют в уретру и которые помещают в раны, должны выдерживать испытание на стерильность.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают:

• количество действующего вещества, содержащегося в палочке;

• «стерильно», если необходимо.

ПЕНЫ МЕДИЦИНСКИЕ

К пенам медицинским могут быть предъявлены дополнительные требования, указанные в других статьях, например « Лекарственные средства для ректального применения», « Лекарственные средства для вагинального применения» и «(Жидкие лекарственные средства для наружного применения».

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Содержащие лекарственные вещества пены, состоят из большого объёма диспергированного в жидкости газа и содержат обычно одно или более действующих веществ, поверхностно-активные вещества, обеспечивающие образование пены, а также другие вспомогательные вещества. Пены медицинские обычно предназначаются для нанесения на кожные покровы или слизистые оболочки. Пены медицинские обычно образуются непосредственно во время применения из жидкого лекарственного средства, находящегося в контейнере под давлением. Контейнер должен быть снабжен устройством, состоящим из клапана и насадкой нажимного типа, обеспечивающим высвобождение пены.

Пены медицинские, предназначенные для использования на сильно поражённых участках кожных покровов или на больших открытых ранах, должны быть стерильными.

Пены медицинские, выпускаемые в контейнере под давлением, должны соответствовать требованиям статьи «Лекарственные средства, находящиеся под давлением».

ПРОИЗВОДСТВО

Стерильные пены медицинские производят с использованием материалов и методов, обеспечивающих их стерильность и исключающих возможность их последующего загрязнения и развитие микроорганизмов в соответствии с требованиями статьи «Методы приготовления стерильных продуктов» (5.1.1).

ИСПЫТАНИЯ

Относительная плотность пены медицинской. Контейнер выдерживают при температуре около 25^оС в течение, как минимум, 24 ч. Следя за тем, чтобы не нагреть контейнер, устанавливают на насадку нажимного типа жесткую трубку длиной 70-100 мм с внутренним диаметром отверстия около 1 мм. Встряхивают контейнер для получения однородного содержимого, выпускают и отбрасывают 5-10 мл пены. Взвешивают плоскодонную чашу вместимостью около 60 мл и высотой около 35 мм. Помещают конец жесткой трубки, установленной на насадке нажимного типа в угол ёмкости, нажимают насадку и равномерно, круговыми движениями, заполняют емкость. После того как пена расширится, сглаживают ее уровень, удалив излишки пены подходящим плоским предметом, например предметным стеклом. Взвешивают. Определяют массу такого же объема воды Р, наполнив ту же чашу водой Р.

Относительную плотность пены медицинской определяют по формуле:

m e

где:

m - масса навески испытуемого образца пены, г; е - масса такого же объема воды Р, г.

Проводят три определения. Ни одно из индивидуальных значений не должно отклоняться более чем на 20% от среднего значения.

Время расширения. Прибор (Рис. 1105.-1) состоит из бюретки вместимостью 50 мл, внутренним диаметром 15 мм и ценой деления 0,1 мл, снабженной запорным краном с одним отверстием диаметром 4 мм. Отметка, соответствующая 30 мл, должна находиться на расстоянии не менее 210 мм от оси запорного крана. Нижняя часть бюретки соединена при помощи пластмассовой трубки длиной не более 50 мм и с внутренним диаметром 4 мм с пенообразующим контейнером, оборудованным подходящей для данного соединения насадкой нажимного типа. Контейнер выдерживают при температуре около 25^оС в течение, как минимум, 24 ч. Следя за тем, чтобы не нагреть, встряхивают контейнер для получения однородного содержимого, выпускают и отбрасывают 5-10 мл пены. Соединяют насадку и носик бюретки. Открывают запорный кран, нажимают на насадку и выпускают одну дозу пены объемом около 30 мл. Закрывают запорный кран и одновременно включают хронометр. Наблюдают за объёмом пены в бюретке, каждые 10 с отмечают увеличение объёма пены до тех пор, пока не будет достигнут максимальный объём. Проводят три определения. Время достижения максимального объема в каждом определении не должно превышать 5 мин.

Внутренний диаметр 15 мм

50

40

Насадка нажимного типа

Рисунок 1105.-1. - Прибор для определения времени расширения.

Стерильность (2.6.1). Если на этикетке указано, что лекарственное средство стерильно, оно должно выдерживать испытание на стерильность.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают «стерильно», если необходимо.

ПОРОШКИ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Требования данной статьи не распространяются на лекарственные средства, предназначенные для использования в ветеринарии, если нет других указаний в частной статье.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Порошки для наружного применения - лекарственные средства, состоящие из твердых отдельных сухих частиц различной степени измельчения, обладающие свойствами сыпучести. Они содержат одно или более действующих веществ со вспомогательными веществами или без них и, если необходимо, красители, разрешенные к медицинскому применению. Порошки для наружного применения могут содержать одну или несколько доз лекарственного средства.

Порошки, предназначенные для наложения на большие открытые раны или на сильно поврежденные участки кожи, должны быть стерильными.

Многодозовые порошки упаковывают в контейнеры, снабженные механическим приспособлением для распыления, или в контейнеры под давлением.

Порошки, выпускаемые в контейнерах под давлением, должны соответствовать требованиям статьи «Лекарственные средства, находящиеся под давлением».

Контейнеры для порошков для наружного применения должны соответствовать требованиям статей « Материалы, используемые для производства контейнеров» (3.1 и подразделы) и «(Контейнеры» (3.2 и подразделы), если нет других указаний в частной статье.

ПРОИЗВОДСТВО

При производстве порошков для наружного применения предусматривают меры, обеспечивающие необходимый размер частиц.

При производстве, упаковке, хранении и реализации порошков для применения предпринимают меры, обеспечивающие микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями статьи « Микробиологическая чистота лекарственных средств» (5.1.4).

Стерильные порошки для наружного применения производят с использованием материалов и методов, обеспечивающих стерильность и предотвращающих загрязнение лекарственных средств и развитие микроорганизмов в соответствии с требованиями статьи «Методы приготовления стерильных продуктов» (5.1.1).

Измельченность. Измельченность порошка определяют ситовым анализом (2.9.12) или другим подходящим методом, указанным в частной статье.

Однородность содержания (2.9.6). Порошки для наружного применения в однодозовых контейнерах с содержанием действующего вещества менее 2 мг или менее 2% от общей массы содержимого должны выдерживать испытание на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства (тест В), если нет других указаний в частной статье. Если лекарственное средство содержит более одного действующего вещества, это требование распространяется только на те вещества, содержание которых соответствуют выше указанным условиям.

Однородность массы (2.9.5). Порошки для наружного применения в однозовых контейнерах должны выдерживать испытание на однородность массы для единицы дозированного лекарственного средства. Испытание однородности массы не требуется, если испытание на однородность содержания предусмотрено для всех действующих веществ.

Стерильность (2.6.1). Если на этикетке указано, что лекарственное средство стерильно, оно должно выдерживать испытание на стерильность.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают:

• лекарственное средство предназначено для наружного применения;

• «стерильно», если необходимо.

ПОРОШКИ ДЛЯ ОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Требования к порошкам, используемых для приготовления растворов или суспензий для орального применения, приведены в статье «Жидкие лекарственные средства для орального применения». Требования данной статьи не распространяются на порошки для орального применения, используемые в ветеринарии, если нет других указаний в частной статье.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Порошки для орального применения - лекарственные средства, состоящие из твердых отдельных сухих частиц различной степени измельчения, обладающие свойствами сыпучести. Они содержат одно или более действующих веществ со вспомогательными веществами или без них и, если необходимо, красители, разрешенные к медицинскому применению, и ароматизаторы. Порошки обычно принимают с водой или другой подходящей жидкостью. Их можно также глотать непосредственно. Порошки могут содержать одну или несколько доз лекарственного средства.

Контейнеры для порошков для орального применения, должны соответствовать требованиям статей «Материалы, используемые для производства контейнеров» (3.1 и подразделы) и «Контейнеры» (3.2 и подразделы), если нет других указаний в частной статье.

Каждую дозу порошка из многодозового контейнера отбирают с помощью соответствующего приспособления для отмеривания предписанного количества. Каждая доза однодозового порошка должна быть упакована в отдельную упаковку, например в пакетик или флакон.

ПРОИЗВОДСТВО

При производстве порошков для орального применения предпринимают меры, обеспечивающие необходимый размер частиц.

При производстве, упаковке, хранении и реализации порошков для орального применения предпринимают меры, обеспечивающие микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями статьи « Микробиологическая чистота лекарственных средств» (5.1.4).

ИСПЫТАНИЯ

Однородность содержания (2.9.6). Порошки для орального применения в однодозовых контейнерах с содержанием действующего вещества менее 2 мг или менее 2% от общей массы содержимого должны выдерживать испытание на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства (тест В), если нет других указаний в частной статье. Если лекарственное средство содержит более одного действующего вещества, это требование распространяется только на те вещества, содержание которых соответствуют выше указанным условиям.

Однородность массы (2.9.5). Порошки для орального применения в однодозовых контейнерах должны выдерживать испытание на однородность массы для единицы дозированного лекарственного средства. Испытание на однородность массы не требуется, если испытание на однородность содержания предусмотрено для всех действующих веществ.

Однородность массы дозы в многодозовых контейнерах (2.9.27). Порошки для орального применения в многододозовых контейнерах должны выдерживать испытание на однородность массы дозы, высвобожденной из многодозового контейнера.

ХРАНЕНИЕ

Если лекарственное средство содержит летучие вещества или содержимое должно быть защищено, хранят в воздухонепроницаемом контейнере, если нет других указаний в частной статье.

Порошки «шипучие»

Порошки «шипучие» - однодозовые или многодозовые порошки, содержащие главным образом кислоты и карбонаты или гидрокарбонаты, которые при наличии воды быстро вступают в реакцию с выделением углекислого газа. Они предназначены для растворения или диспергирования в воде перед применением.

ХРАНЕНИЕ

Хранят в воздухонепроницаемых контейнерах, если нет других указаний в частной статье.

ПРОДУКТЫ ФЕРМЕНТАЦИИ

Эта общая статья касается побочных (непрямых) генетических продуктов, получаемых посредством ферментации. Она не имеет отношения к:

• статьям в Фармакопее касающимся вакцин для медицинского применения;

• продуктам, производным от перевиваемых клеточных линий животного или человеческого происхождения;

- непосредственным генетическим продуктам, которые являются результатом транскрипции гена и преобразования информации нуклеиновой

кислоты в протеин, вне зависимости от того, подлежат эти протеины модификации после преобразования или нет;

• полусинтетическим продуктам, получаемым из продуктов ферментации и продуктов, получаемых посредством биокаталитического преобразования;

• цельным концентратам или сырьевым ферментативным продуктам.

Эта статья содержит общие требования по разработке и производству продуктов ферментации. Эти требования не являются всеобъемлющими для каждого конкретного случая. Дополнительные требования к предписаниям данной статьи могут быть изложены в частной статье или компетентными органами.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Исходя из задач данной статьи, продукты ферментации определяются, как активные или неактивные фармацевтические вещества, получаемые в процессе контролируемой ферментации, как непрямые продукты гена. Они представлены первичными или вторичными метаболитами микроорганизмов типа бактерий, дрожжей, грибов и микроскопических морских водорослей, модифицированными либо не модифицированными в соответствии с традиционными технологическими процессами, либо в соответствии с технологиями рекомбинантной ДНК. Такие метаболиты включают витамины, аминокислоты, антибиотики, алкалоиды и полисахариды.

Они могут быть получены в ходе ферментативного процесса по производству одной партии либо в ходе непрерывного ферментативного процесса, которые сопровождаются такими технологическими процедурами, как экстракция, концентрирование, очистка и изолирование.

ПРОИЗВОДСТВО

Производство должно быть основано на воспроизводимом процессе, который прошел процедуру подтверждения. Степень воспроизводимости определяется по критическому (лимитирующему) этапу соответствующего технологического процесса.

ХАРАКТЕРИСТИКА МИКРООРГАНИЗМА-ПРОИЗВОДИТЕЛЯ

Должна документироваться история развития микроорганизма, используемого в производственном процессе. Характеристика микроорганизма может включать в себя определение его фенотипа, макроскопических и микроскопических признаков, биохимических свойств. Если необходимо, проводится определение генотипа микроорганизма и его молекулярных генетических свойств.

ПРОЦЕСЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МАТОЧНОЙ СЕРИИ КУЛЬТУР

МИКРООРГАНИЗМОВ

Контрольный банк культур микроорганизмов - это гомогенная суспензия или лиофилизат оригинальных микроорганизмов, распределенных по индивидуальным емкостям для хранения. Жизнеспособность и производительность микроорганизмов при выбранных условиях хранения и их пригодность для ввода в производственный процесс после хранения должны быть очевидными и надлежащим образом подтвержденными.

Промежуточный контрольный банк культур микроорганизмов, который может быть получен с использованием маточной серии культур микроорганизмов, используется для создания рабочего банка культур микроорганизмов.

Рабочий банк культур микроорганизмов - это гомогенная суспензия или лиофилизат микроорганизмов, полученных из контрольного банка культур микроорганизмов, распределенный в равных объемах по индивидуальным емкостям для хранения (например, в жидком азоте).

Производство может происходить в виде одного законченного цикла или быть непрерывным производственным процессом, который может заканчиваться при определенных условиях.

Все емкости с культурами микроорганизмов хранятся в одинаковых условиях. После хранения, ампулы, флаконы не возвращаются обратно.

ПРОЦЕССЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СТУПЕНЬЧАТОГО РОСТА КУЛЬТУР МИКРООРГАНИЗМОВ

Содержимое емкости рабочего банка культур микроорганизмов (при необходимости, после ресуспензирования) используется для приготовления прививочного материала в подходящую питательную среду. После соответствующего периода роста, культуры используются для инициации ферментативного процесса (если это необходимо, после этапа прекультивирования в преферментаторе). Условия, которые необходимы на каждой стадии процесса, строго определяются и должны выполняться при каждом производственном цикле.

КОНТРОЛЬ ИЗМЕНЕНИЙ

Если в ходе производственного процесса происходят какие-либо изменения, которые существенным образом могут изменить профили примесей продукта, критические этапы производства, связанные с этими изменениями, должны утверждаться повторно.

Если существенное изменение затрагивает сам микроорганизм, используемый для производства, и влечет за собой существенное изменение в профиле примесей продукта, все критические этапы производственного процесса, связанные с этим изменением, в частности процедура очистки и изолирования, также утверждаются повторно.

Согласование произошедших изменений включает в себя подтверждение того, что новые примеси в продукте, появившиеся вследствие изменения, могут соответствующим образом контролироваться в ходе производственного процесса. Если возникает необходимость в дополнительных или альтернативных испытаниях, то они должны вводится с определенными ограничениями. Если изменение в процессе или в микроорганизмах приводит к увеличению уровня уже присутствующих примесей, то приемлемость такого увеличения должна быть четко установлена.

При замене контрольного банка культур микроорганизмов, критические этапы производственного процесса должны повторно согласовываться таким образом, чтобы было очевидно, что никаких отрицательных изменений в качестве продукта и его соответствии стандарту не произошло. Если в процесс вводится видоизмененный или новый микроорганизм, то особое внимание необходимо обратить на изменения в профиле примеси продукта.

СЫРЬЕ

Сырье, используемое на всех этапах процесса ферментации и/или последующих этапах обработки должно иметь соответствующее качество. Оно проверяется на соответствие письменным спецификациям.

Уровни биологической нагрузки в среде или входящем для аэрации воздухе уменьшаются до уровня, гарантирующего, что в случае возникновения микробной контаминации не возникнет негативного воздействия на качество, чистоту и безопасность продукта. Добавка таких компонентов, как питательные вещества, прекурсоры и субстраты во время ферментации проводится в асептических условиях.

КОНТРОЛЬ В ПРОЦЕССЕ ФЕРМЕНТАЦИИ

Контроль в ходе процесса ферментации осуществляется для того, чтобы гарантировать постоянство условий во время самого процесса и последующих этапов обработки, а также для обеспечения качества изолированного продукта. Особое внимание должно быть уделено способности используемых методов контроля обнаружить любого микробное загрязнение, которое может отрицательно сказаться на качестве, чистоте и безопасности продукта.

Производственные условия могут контролироваться путем выполнения соответствующих процедур, например, посредством регулирования и проверки:

• температуры,

• значения pH,

• нормы аэрации,

• скорости перемешивания,

• давления,

а также посредством контроля концентрации требуемого продукта.

ОБРАБОТКА НА ВЫХОДЕ

В конце ферментации, микроорганизм-продуцент инактивируется или удаляется. Дальнейшая обработка проводится с целью удаления остатков питательной среды до приемлемого уровня, чтобы гарантировать постоянное качество требуемого продукта.

Могут использоваться различные процессы очистки, например, обработка активированным углем, ультрафильтрация и экстракция растворителем. Необходимо убедиться, что выбранный процесс или процедура уменьшает до минимума или удаляет:

- остатки микроорганизма-продуцента, питательной среды, субстратов и прекурсоров,

• нежелательные продукты трансформации субстратов и прекурсоров.

Если необходимо, соответствующие испытания выполняются либо в ходе процесса ферментации, либо на изолированном продукте ферментации.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ, ИСПЫТАНИЯ И ПРОБЫ

Требования и специальные методы исследования, которым продукт должен соответствовать в течение всего периода проверки качества, указываются в конкретных частных статьях.

ХРАНЕНИЕ

Условия хранения указывают в частной статье.

МАРКИРОВКА

Требования к маркировке указывают в частных статьях.

ПРОДУКТЫ, КОТОРЫЕ МОГУТ БЫТЬ ПЕРЕНОСЧИКАМИ ГУБЧАТОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ ЖИВОТНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

К продуктам, которые могут быть переносчиками губчатой энцефалопатии относятся продукты, полученные из тканей или секретов животных, которые могут быть переносчиками губчатой энцефалопатии. Эта статья относится ко всем субстанциям или препаратам:

• полученным от таких животных,

• в состав которых входят продукты, полученные от таких животных,

• в производстве которых использовались такие продукты, например в качестве наполнителей, исходных материалов или реактивов.

ПРОИЗВОДСТВО

Производство осуществляется в соответствии с разделом «Минимизация риска передачи губчатой энцефалопатии животного происхождения через лекарственные средства» (5.2.8).

РАДИОАКТИВНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Данная общая статья распространяется на следующие радиоактивные фармацевтические препараты:

- радиоактивное лекарственное средство: любое лекарственное средство, готовое к медицинскому применению, которое содержит один или более радионуклидов (радиоактивные изотопы).

- изотопный генератор: любая система, включающая установленный материнский радионуклид, от которого производится дочерний радионуклид, удаляемый элюированием или любым другим методом и используемый для приготовлении радиоактивного лекарственного средства,

• комплект для приготовления радиоактивного лекарственного средства: используется при заключительном приготовлении радиоактивного лекарственного средства, обычно перед его применением,

• радиоактивный фармацевтический прекурсор: радионуклид, используемый для радиоактивной метки другого вещества имеющего первичное назначение.

Нуклид - разновидность атома, характеризующегося числом протонов и нейтронов в его ядре (т.е. его атомным номером Z, и массовым числом A), а также его потенциалом ядерной энергии. Изотопы элемента - это нуклиды с одинаковым атомным номером, но с различным массовым числом. Нуклиды, содержащие нестабильные комбинации протонов и нейтронов, могут преобразовываться спонтанно в устойчивые или другие нестабильные комбинации протонов и нейтронов с постоянной статистической вероятностью. Такие нуклиды являются радиоактивными и называются радионуклидами. Начальный нестабильный нуклид называется материнским радионуклидом, а конечный нуклид - дочерним нуклидом.

Радиоактивный распад или преобразование может повлечь излучение заряженных частиц, электронный захват (ЭЗ) или изомерный переход (ИП). Заряженные частицы, исходящие от ядра, могут быть альфа-частицами (ядрами гелия с массовым числом 4) или бета-частицами (отрицательно заряженные -электроны или положительно заряженные - позитроны). Эмиссия заряженных частиц от ядра может сопровождаться гамма-излучением. Гамма-излучение также происходит в процессе изомерного перехода. Эта эмиссия может быть частично заменена выбросом электронов (конверсионные электроны). Данное явление, подобно процессу электронного захвата, влечет вторичное рентгеновское излучение из-за реорганизации электронов в атоме. Вторичная эмиссия может быть частично заменена выбросом электронов (оже-электронов). Радионуклиды с дефицитом нейтронов могут распадаться, излучая позитроны. Эти радионуклиды называют эмиттерами позитрона. Позитроны уничтожаются при контакте с электронами. Этот процесс, обычно сопровождаемый эмиссией двух гамма-фотонов, каждый с энергией 511 кэВ, обычно с излучением под углом 180° друг к другу, называется аннигиляционным излучением.

Распад радионуклида происходит согласно законам вероятности с характерным постоянством и находится в экспоненциальной зависимости. Время, в течение которого число радиоактивных ядер уменьшается вдвое, называют периодом полураспада (T_1/2).

Проникающая способность каждого излучения существенно изменяется в зависимости от его природы и энергии. Альфа-частицы полностью поглощаются объектом, толщиной от нескольких микрометров до нескольких десятков микрометров. Бета-частицы полностью поглощаются объектом, толщиной от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Гамма-излучение полностью не поглощается, а только уменьшается, и, например, для десятикратного уменьшения может потребоваться пластина свинца толщиной несколько сантиметров. В большинстве случаев с увеличением плотности объекта, уменьшается проникающая способность альфа- и бета-частиц и гамма-излучения.

Каждый радионуклид характеризуется постоянным периодом полураспада, выраженным в единицах времени, природой и энергией его излучения. Энергия выражается в электронвольтах (эВ), килоэлектронвольтах (кэВ) или мегаэлектронвольтах (МэВ).

Термин "радиоактивность" используется для описания феномена радиоактивного распада и для количественного физического выражения (активности) этого феномена. Радиоактивность вещества - это количество ядерных распадов или преобразований в единицу времени.

В Международной Системе единиц (СИ) радиоактивность выражается в беккерелях (Бк), один беккерель равен одному ядерному превращению в секунду. Точные (абсолютные) измерения радиоактивности могут быть сделаны только в специализированной лаборатории. Идентификация и относительное измерение уровня радиации могут быть выполнены в обычной лаборатории путем сравнения со стандартизированными веществами, проверенными компетентными органами.

Радионуклидная чистота: отношение радиоактивности определенного радионуклида к общей радиоактивности радиоактивного лекарственного средства, выраженное в процентах. Радионуклидные примеси, которые могут встречаться в лекарственном средстве с их предельными значениями, должны быть указаны в частной статье.

Радиохимическая чистота: отношение радиоактивности определенного радионуклида, который присутствует в радиоактивном лекарственном средстве в заявленной химической форме, к общей радиоактивности радионуклидов, присутствующих в радиоактивном лекарственном средстве, выраженное в процентах. Радиохимические примеси, которые могут встречаться в лекарственном средстве с их предельными значениями, должны быть указаны в частной статье.

Химическая чистота: химические примеси, которые могут встречаться в радиоактивном лекарственном средстве с их предельными значениями, должны быть указаны в частной статье.

Переносчик изотопа: стабильный изотоп соответствующего элемента, присутствующий или добавленный в радиоактивное лекарственное средство, в той же самой химической форме, что и сам радионуклид.

Удельная радиоактивность: радиоактивность радионуклида на единицу массы элемента или определенной химической формы.

Радиоактивная концентрация: радиоактивность радионуклида на единицу объема.

Общая радиоактивность: радиоактивность радионуклида на единицу измерения (флакон, капсула, ампула, генератор, и т.д.).

Стартовые материалы: все составляющие, которые используются при приготовлении радиоактивного лекарственного средства.

Гарантийный срок: время, в течение которого должны выдерживаться все показатели, указанные в частной статье. Срок годности и, при необходимости, время должны указываться в частной статье.

ПРОИЗВОДСТВО

Частная статья должна описывать метод производства радионуклида настолько точно, насколько это возможно. Радиоактивное лекарственное средство содержит радионуклид:

- как элемент в атомной или молекулярной форме, например [¹³³Xe], [¹⁵O] О₂,

- как ион, например [¹³¹I] йодид, [^99mTc] пертехнетат,

• включенный в органические молекулы с образованием координационного комплекса, например [In] оксин или ковалентного соединения, например 2-[¹⁸Р]фтор-2-деокси-й-глюкоза.

Практические способы производства радионуклидов для использования в радиоактивных лекарственных средствах или как непосредственно радиоактивное лекарственное средство:

• бомбардировка материала-мишени нейтронами (в ядерных реакторах),

- бомбардировка материала-мишени заряженными частицами (в акселераторах типа циклотронов),

• ядерное деление тяжелых нуклидов материала-мишени (обычно после бомбардировки нейтронами или частицами),

• от изотопного генератора.

БОМБАРДИРОВКА НЕЙТРОНАМИ ИЛИ ЗАРЯЖЕННЫМИ ЧАСТИЦАМИ

Ядерная реакция и вероятность ее возникновения в единицу времени зависит от природы и физических свойств материала-мишени и природы, энергии и количества бомбардирующих частиц.

Ядерное преобразование, появляющееся в результате бомбардировки частицами может быть записано в следующей форме: ядро-мишень (бомбардирующая частица, излученная частица или излучение) произведенные

ядра.

примеры: ⁵⁸Fe (n, у) ⁵⁹Fe ¹⁸O (p, n) ¹⁸F

В дополнение к желаемой ядерной реакции могут произойти случайные преобразования, которые могут привести к появлению радиоактивных примесей. Они будут оказывать влияние на энергию образующихся частиц и чистоту материала-мишени. Такие побочные преобразования могут приводить к возрастанию уровня примесей в лекарственном средстве.

ДЕЛЕНИЕ ЯДРА

Небольшое количество нуклидов с высоким атомным номером являются делимыми. Например, наиболее часто используемой реакцией является реакция расщепления урана-235 нейтронами в ядерном реакторе.

Иод-131, молибден-99 и ксенон-133 могут быть произведены при ядерном расщеплении урана-235. Их выделение из смеси содержащей более 200 других радионуклидов должно тщательно контролироваться, чтобы минимизировать количество радиоактивных примесей.

ИЗОТОПНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ

Система изотопных генераторов использует относительно долгоживущий материнский радионуклид, который распадается до дочернего радионуклида, обычно обладающего более коротким периодом полураспада.

Несмотря на короткий период полураспада, допускается использование дочернего радионуклида в дальнейшем. Для этого его отделяют от материнского радионуклида, используя химический или физический процессы.

МАТЕРИАЛЫ-МИШЕНИ

Процентное соотношение основного радионуклида и радиоактивных примесей зависит от изотопного состава и чистоты бомбардируемого материала-мишени. Использование искусственно обогащенного изотопами материала-мишени, может улучшить конечный продукт на выходе.

Химическая форма, чистота, физическое состояние, химические добавки, условия бомбардировки, физическая и химическая среда, определяют химическое состояние и химическую чистоту произведенных радионуклидов.

При производстве радионуклидов и, в частности, короткоживущих радионуклидов перед обработкой и производством радиоактивного лекарственного средства невозможно определить какой-либо из качественных критериев. Поэтому каждая серия бомбардируемого материала-мишени должна проверяться в опытных производственных запусках перед его использованием в основном производственном процессе, чтобы обеспечить, при указанных условиях, выход радионуклидов в требуемом количестве с соответствующим качеством.

Бомбардируемый материал в газообразном, жидком или твердом виде должен находиться в емкости, обеспечивающей возможность облучения. Для бомбардировки нейтронами бомбардируемый материал обычно помещается в кварцевые ампулы или в алюминиевые или титановые контейнеры высокой степени очистки. Необходимо убедиться, что никакого взаимодействия между контейнером и его содержимым в условиях облучения (температура, давление, время) произойти не может.

Для бомбардировки заряженными частицами, емкость для бомбардируемых материалов обычно делают из алюминия или другого соответствующего металла, с входным отверстием и портами выхода, системой охлаждения и окном из тонкой металлической фольги. Природа и толщина окна оказывают влияние на продукт ядерной реакции и могут также повлиять на радиоактивную чистоту.

Описание производственного процесса включает:

• бомбардируемый материал-мишень,

• тип емкости для материала-мишени,

• способ загрузки материала-мишени в систему облучения,

• метод облучения (бомбардировки),

• выделение требуемого радионуклида,

и влияние всех условий производства на качественный и количественный выход готового радионуклида.

Химическое состояние изолированного радионуклида может играть основную роль в дальнейшей обработке.

ПРЕКУРСОРЫ ДЛЯ СИНТЕЗА

Обычно прекурсоры не производятся в больших масштабах. Прекурсоры синтезируются в лаборатории для производства радиоактивных лекарственных средств или поставляются специализированными производителями или лабораториями.

Испытания на идентичность, на химическую чистоту и количественное определение должны проводится в соответствии с валидированными процедурами.

Когда партии прекурсоров выбираются по данным сертификатов качества производителя, то должно проводиться, по крайней мере, одно испытание на идентичность.

Перед использованием в основном производственном процессе по изготовлению радиоактивных лекарственных средств, рекомендуется проверять материалы-прекурсоры в опытных производственных запусках, чтобы убедиться, что при указанных условиях производства, прекурсор дает на выходе радиоактивное лекарственное средство в требуемом количестве и соответствующего качества.

ПРОИЗВОДСТВЕННАЯ СИСТЕМА

Все операции, от подготовки бомбардировки до распределения готового радиоактивного лекарственного средства, включая их влияние на чистоту готового продукта и эффективность процесса, должны быть документированы. По возможности, необходимо выполнять контроль в ходе производственного процесса с регистрацией результатов на каждом этапе производства.

а) При производстве радиоактивного лекарственного средства могут использоваться механические и автоматизированные процессы, которые применимы в фармацевтической промышленности, и адаптированы к специфике радиоактивного производства.

б) Для изготовления радиоактивных лекарственных средств, содержащих короткоживущие радионуклиды, типа некоторых эмиттеров позитрона, обычно используются дистанционное управление производством и автоматизированный радиоактивный синтез. Для радионуклидов с очень коротким периодом полураспада (меньше 20 мин) контроль работы производственной системы является очень важной процедурой, так как это позволяет проверить качество радиоактивного лекарственного средства перед его выходом.

в) Любая производственная процедура должна быть валидирована в опытных производственных запусках перед ее использованием в основном производственном процессе, чтобы убедиться, что при указанных условиях производства, производственная система дает на выходе радиоактивное лекарственное средство в требуемом количестве с соответствующим качеством.

г) В практике медицинской радиологии приготовление дозированных форм готового радиоактивного лекарственного средства обычно включает ограничение радиоактивности начиная с готовых к использованию радиоактивных лекарственных средств, генераторов, комплектов и радиоактивных прекурсоров. Все условия, которые могут отразиться на качестве продукта (например, радиохимическая чистота и стерильность) должны быть четко установлены, а также включать соответствующие меры защиты от облучения.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

Радиоактивный распад: радиоактивный распад находится в экспоненциальной зависимости от констант распада каждого отдельного радионуклида.

Кривая экспоненциального распада (кривая распада) выражается уравнением:

A = A e -^h

A_t - радиоактивность во время t, Ao - радиоактивность во время t = 0,

Л - константа распада характерная для каждого радионуклида, e - основание натурального логарифма.

Период полураспада (Ti/₂) связан с константой распада (Л) уравнением:

_T In 2

^{Ti/2 = ~Y (In 2 « 0,693)}

Радионуклид идентифицируется по его периоду полураспада, природе и энергии его излучения, как указано в частной статье.

Измерение периода полураспада: Период полураспада измеряется с помощью подходящей аппаратуры обнаружения, такой как ионизационная камера, счетчик Гейгера-Мюллера, сцинтилляционный счетчик (твердый кристалл, жидкость) или полупроводниковый детектор. Исследуемый образец используется в том виде, в каком есть или растворяется, либо высушивается в капсуле после соответствующего растворения. Выбранная радиоактивность, используемая в экспериментальных условиях, должна быть достаточного уровня для обнаружения в течение нескольких периодов полураспада.

Исследуемое радиоактивное вещество подготавливается таким образом, чтобы избежать потери материала в период обработки. Жидкости (растворы), помещают во флаконы или запечатанные тубы, твердые вещества (остаток при высушивании в капсуле) помещают в упаковку из клейкой ацетилцеллюлозы или какого-либо другого материала.

Период полураспада исследуемого радиоактивного вещества измеряется при постоянных геометрических условиях и с промежутками, обычно соответствующими половине установленного периода полураспада, в течение времени приблизительно равного трем периодам полураспада. Правильное функционирование аппарата проверяется путем использования вещества с длинным периодом полураспада и, при необходимости, корректируется (см. Измерение радиоактивности).

Строится график зависимости времени (ось абсцисс) от логарифма относительного показания прибора (ось ординат). Рассчитанный период полураспада может отличаться не более, чем на 5 % от установленного в Фармакопее периода полураспада, если нет иных указаний в частной статье.

Определение природы и энергии излучаемой радиации:

Природа и энергия излучаемой радиации могут определяться путем построения кривой ослабления и использования метода спектрометрии. Кривая ослабления используется для анализа электронного излучения; спектрометрия используется для идентификации гамма-лучей и детектируемого рентгеновского излучения.

Кривая ослабления строится:

• для чистых электронных эмиттеров, когда нет в распоряжении спектрометра для бета-лучей,

• для бета/гама эмиттеров, когда нет в распоряжении спектрометра для гамма-лучей.

Этот метод оценки максимальной энергии бета радиации дает только приблизительное значение. Исследуемое радиоактивное вещество, помещается в постоянные геометрические условия, впереди тонкого окна счетчика Гейгера-Мюллера или пропорционального счетчика. Исследуемое радиоактивное вещество подготавливается, как описано выше. Измеряют число разрядов исследуемого радиоактивного вещества. Между исследуемым веществом и счетчиком, сохраняя постоянные геометрические условия, последовательно помещают не менее шести алюминиевых экранов с увеличением массы каждого последующего на единицу площади таким образом, чтобы добавление каждого последующего экрана не сказывалось на числе разрядов чистого бета-излучения. Строят график зависимости массы экрана на единицу его площади выраженной в миллиграммах на квадратный сантиметр (ось абсцисс) от логарифма числа разрядов полученных для этого экрана (ось ординат). Таким же образом строят график зависимости для стандартизированного вещества. Массовые коэффициенты ослабления рассчитываются из срединных (прямолинейных) частей кривых.

Массовый коэффициент ослабления u_m, выраженный в квадратных сантиметрах на миллиграмм, зависит от спектра энергии бета-излучения и от природы и физических свойств экрана. Это позволяет идентифицировать бета-эмиттеры. Массовый коэффициент ослабления рассчитывается по уравнению:

ln A, - ln A₂

m₂ - m_x

mi - масса на единицу площади самого легкого экрана,

m₂ - масса на единицу площади самого тяжелого экрана, m₁ и m₂ должны находиться в пределах прямолинейной части кривой,

A₁ - число разрядов для m₁,

A₂ - число разрядов для m₂.

Рассчитанный таким образом массовый коэффициент ослабления u_m может отличаться не более, чем на 10 % от коэффициента, полученного при идентичных условиях, используя стандартизированную подготовку того же самого радионуклида.

Амплитуда бета-частиц - это дополнительный параметр, который может использоваться для определения бета-энергии. Ее определяют как массу на единицу площади, соответствующую пересечению экстраполяций спускающейся прямолинейной части кривой и горизонтальной линии фоновой радиоактивности из кривой ослабления, описанной выше.

Жидкостный сцинтилляционный счетчик может использоваться для получения спектров а и 13>^- эмиттеров (см. Измерение радиоактивности).

Гамма-спектрометрия используется для идентификации радионуклидов по энергии и интенсивности рентгеновского и гамма- излучений.

Наиболее подходящим детектором для рентгеновской и гамма-спектрометрии является германиевый полупроводниковый детектор. Также используется активизированный таллием йодисто-натриевый сцинтилляционный детектор, но он имеет более низкую энергетическую разрешающую способность.

Гамма-детектор должен быть откалиброван посредством использования стандартных радиоактивных веществ. Эффективность обнаружения измеряется путем использования калиброванного радиоактивного вещества или, для общих целей - по графику зависимости эффективности от энергии рентгеновского и гамма-излучения, который строится с помощью калиброванных радиоактивных веществ -источников различных радионуклидов.

Гамма- и рентгеновские спектры радионуклидов, являются специфическими для данного нуклида и характеризуются энергией и количеством фотонов, излучаемых при переходе из одного энергетического уровня на другой. Эта свойство используется для идентификации присутствующих радионуклидов в радиоактивном веществе и определения их количества, а также позволяет оценить количество других радионуклидных примесей.

Таблица физических характеристик радионуклидов (5.7) содержит наиболее общие физические характеристики радионуклидов, применяемых в медицинской практике и описанных в частных статьях. Кроме того, таблица содержит физические характеристики основных потенциальных примесей радионуклидов, описанных в частных статьях.

Под термином "вероятностью перехода" подразумевается вероятность преобразования ядра в данном состоянии энергии через определенный переход.

Под термином "вероятность эмиссии" подразумевают вероятность атома радионуклида, вызывать эмиссию частиц или определенного излучения.

Вероятность обычно измеряется за период i00 распадов.

ИЗМЕРЕНИЕ РАДИОАКТИВНОСТИ

Радиоактивность препарата устанавливается на определенный день и, если необходимо, на определенное время.

Абсолютное измерение радиоактивности конкретного образца может быть выполнено, если известна схема распада радионуклида, но на практике приходится вносить много исправлений, чтобы получить точные результаты. По этой причине обычно выполняют измерение при помощи первичного, стандартного радиоактивного вещества. Короткоживущие радионуклиды, например эмиттеры позитрона, не имеют первичных стандартов. Измерительные приборы калибруются с использованием стандартов определенных радионуклидов. Стандарты получают из аттестованных для этих целей лабораторий. Ионизационные камеры и счетчики Гейгера-Мюллера могут использоваться для измерения бета и бета/гамма эмиттеров; сцинтилляционые или полупроводниковые счетчики или ионизационные камеры могут использоваться для измерения гамма-эмиттеров; для измерения низкоэнергетических бета-эмиттеров используется жидкостный сцинтилляционный счетчик. Для обнаружения и измерения альфа-эмиттеров необходимы специальные оборудование и методы. Для получения точных результатов необходимо выполнять испытания исследуемых радиоактивных веществ и стандартов в одинаковых условиях.

Низкоэнергетические бета-эмиттеры могут измеряться с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Для этого образец растворяют в растворе, содержащем один или более двух органических флуоресцентных вещества (первичные и вторичные сцинтилляторы), которые преобразовывают часть энергии распада в фотоны света, которые обнаруживаются фотомножителем и преобразовываются в электрические импульсы. При использовании жидкостного сцинтилляционного счетчика сравнительные измерения корректируются с поправкой на подавляющие свет эффекты. Прямые (непосредственные) измерения проводятся всегда в одинаковых условиях для исследуемого и стандартного радиоактивных веществ (например, объемы и тип растворов).

Все измерения радиоактивности должны корректироваться вычитанием фона, возникшего из-за радиоактивности окружающей среды, и из-за побочных сигналов, генерируемых самим оборудованием.

^NГнаб

При работе с оборудованием, когда измерения производятся при высоких уровнях радиоактивности, иногда необходимо сделать поправку на конечное время отклика ("мертвое" время) детектора и связанного с ним другого электронного оборудования. Для системы подсчета с фиксированным "мертвым" временем t расчет производят по формуле:

N

1 - N л

наб

N - истинное число распадов в секунду,

Ы_наб - наблюдаемое число распадов в секунду,

t - "мертвое" время, в секундах.

Для некоторого оборудования это корректировка выполняется автоматически. Эти корректировки должны быть сделаны перед корректировкой фонового излучения.

После учета фона и электронных эффектов прибора (число распадов, поток ионизации, и т.д.), корректировка распада в течение времени t_m измерения определяется по формуле:

t 1п2

R '

R _

корр

T

¹ 1/2

^f t 1п2^Л

exp

V ^TV2

- показания прибора, откорректированные на начало отдельного

измерения,

R - показания прибора до корректировки распада, но уже откорректированные с учетом фона, и т.д.

Результаты определений радиоактивности представляют собой колебания, которые являются результатом случайных процессов ядерного преобразования. Поэтому должно быть зарегистрировано достаточное количество распадов за единицу времени. Стандартное отклонение - это квадратный корень количества распадов, поэтому при минимуме в i0 000 распадов относительное стандартное отклонение составит не более 1 % (доверительный интервал 1 а).

Результаты измерения радиоактивности сопровождаются указанием даты и, если необходимо, времени измерения. Эти данные должны быть сделаны со ссылкой на часовой пояс. Радиоактивность в другое время может быть рассчитана из экспоненциального уравнения или из таблиц.

Радиоактивность раствора выражается радиоактивной концентрацией. Радиоактивная концентрация - это радиоактивность единицы объема раствора.

РАДИОНУКЛИДНАЯ ЧИСТОТА

В большинстве случаев для определения радионуклидной чистоты радиоактивного фармацевтического препарата, идентичность каждого присутствующего радионуклида и их радиоактивности должны быть известны. Самым подходящим методом для проверки радионуклидной чистоты является гамма-спектрометрия. Однако этим методом не всегда легко обнаруживаются альфа- и бета-излучения, и, если используется йодисто-натриевый детектор, пики примесей с гамма-излучением часто затеняются спектром основного радионуклида.

Требования по радионуклидной чистоте (например, спектр гамма-излучения не должен значительно отличаться от спектра стандартизированного радиоактивного вещества) и нормы содержания определенных радионуклидных примесей (например, кобальт-60 в кобальте-57) указывают в частных статьях. Хотя эти требования необходимы, они не являются достаточными, чтобы определять радиоактивное лекарственное средство годным к медицинскому применению. Изготовитель должен проверить радионуклидные препараты с коротким периодом полураспада на содержание примесей с долгим периодом полураспада после соответствующего периода распада. Таким образом получают информацию относительно пригодности производственных процессов и адекватности процедур испытания. В случаях, когда два или более радионуклидов, излучающие позитроны необходимо идентифицировать и/или дифференцировать, как, например, 18F-примеси в 1314-препаратах, определение периода полураспада должно быть выполнено дополнительно методом гамма-спектрометрии.

Из-за различий в периодах полураспада различных радионуклидов, присутствующих в радиоактивном лекарственном средстве, радионуклидная чистота может изменяться со временем, но требования к радионуклидной чистоте должно выполняться в течение всего срока годности. В случае, когда период полураспада радионуклида в радиоактивном лекарственном средстве очень короток, такие испытания выполнить трудно. Поэтому перед разрешением выпуска серии радиоактивного лекарственного средства проводится контроль производственного процесса.

РАДИОХИМИЧЕСКАЯ ЧИСТОТА

Определение радиохимической чистоты радиоактивного лекарственного средства требует разделения входящих в его состав химических веществ, содержащих радионуклид и оценки их радиоактивности. Радиохимические примеси могут возникать при:

• производстве радионуклида,

• последующих химических процессах,

• неполном подготовительном разделении,

• химических изменениях в период хранения.

Требование радиохимической чистоты должны выполняться в течение всего срока годности.

Для определения радиохимической чистоты можно использовать любой метод аналитического разделения. Например, бумажная хроматография (2.2.26), тонкослойная хроматография (2.2.27), электрофорез (2.2.31), эксклюзионная хроматография (2.2.30), газовая хроматография (2.2.28) и жидкостная хроматография (2.2.29). При этом необходимо принять соответствующие меры для защиты от облучения.

УДЕЛЬНАЯ РАДИОАКТИВНОСТЬ

Удельная радиоактивность обычно вычисляется из радиоактивной концентрации (радиоактивность на единицу объема) и концентрации химического вещества, после определения радионуклидной и радиохимической чистоты радиоактивного лекарственного средства.

Удельная радиоактивность изменяется со временем, поэтому необходимо указывать дату (и время) определения. Требуемый уровень удельной радиоактивности должен выдерживаться в течение срока годности радиоактивного лекарственного средства.

ХИМИЧЕСКАЯ ЧИСТОТА

Для определения химической чистоты необходимо определить количество индивидуальных химических примесей, указанных в частной статье.

ЭНАНТИОМЕРНАЯ ЧИСТОТА

Необходимость проверки стереоизомерной чистоты, указывается в частной статье.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

В частных статьях описываются испытания физиологического распределения радиоактивного лекарственного средства.

В общем, испытание выполняется следующим образом.

Исследуемое лекарственное средство вводится внутривенно каждому из трех животных. Разновидность, пол, порода и вес и/или возраст животных указываются в частной статье.

После соответствующей подготовки лекарственное средство вводится в хвостовую вену животного. В отдельных случаях используют введение в подкожные вены ног, бедренные, яремные или относящиеся к мужскому половому члену. Животные с признаками внесосудистой инъекции, исключаются из испытания.

После инъекции каждое животное немедленно помещается в отдельную клетку, условия содержания в которой, позволяют собирать выделения и предотвращать загрязнение поверхности тела животного.

По истечении определенного времени после инъекции, животные умерщвляются и расчленяются соответствующим способом. Из отобранных органов и тканей берутся пробы на их радиоактивность. Физиологическое распределение рассчитывается и выражается в процентном значении радиоактивности, обнаруженной в каждом из отобранных органов или тканей. Для этой цели радиоактивность в органе соотносится с введенной радиоактивностью, рассчитанной из радиоактивного содержания шприца, взвешенного до и после инъекции. Для некоторых радиоактивных лекарственных средств требуется определение соотношения радиоактивности к массе образцов отобранных тканей (радиоактивность/масса).

Радиоактивное лекарственное средство должно выдерживать требования физиологического распределения по крайней мере в двух из трех животных.

СТЕРИЛЬНОСТЬ

Радиоактивное лекарственное средство для парентерального применения должно производиться в асептических условиях. Испытание на стерильность выполняется, как описано в общей статье (2.6.1). Трудности возникают с радиоактивными лекарственными средствами с коротким периодом полураспада и из-за радиационной опасности. При невозможности проведения испытания стерильности готового радиоактивного лекарственного средства перед разрешением выпуска серии проводится контроль производственного процесса.

Если размер выпускаемой серии радиоактивного лекарственного средства ограничен одним или несколькими образцами (например, терапевтический или очень недолговечное радиоактивное лекарственное средство) исследование на стерильность не производится.

Если период полураспада радионуклида очень короткий (например, менее 20 мин), прием радиоактивного лекарственного средства пациентом обычно происходит в месте его производства, сразу после его изготовления.

Из соображений безопасности (высокий уровень радиоактивности) исследование стерильности (2.6.1) некоторых радиоактивных лекарственных средств не проводится.

Метод мембранной фильтрации является предпочтительным для уменьшения воздействия облучения на персонал.

Добавление антимикробных консервантов в радиоактивные лекарственные средства, фасованные в многодозовые контейнеры не является обязательным, если нет других указаний в частной статье.

БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ЭНДОТОКСИНЫ - ПИРОГЕНЫ

Для некоторых радиоактивных лекарственных средств проводится испытание на бактериальные эндотоксины. Испытание выполняется, как указано общей статье (2.6.14), принимая необходимые меры предосторожности по защите персонала от облучения.

Предельные показатели для бактериальных эндотоксинов указывают в частной статье.

Когда природа радиоактивного лекарственного средства не позволяет провести корректные испытания на пирогенность (2.6.8), такие испытания регламентируются специально.

Из-за невозможности проведения испытаний радиоактивных лекарственных средств с коротким периодом полураспада, перед разрешением выпуска серии проводится контроль производственного процесса.

ХРАНЕНИЕ

Хранят в герметично укупоренных контейнерах, в местах, обеспечивающих защиту персонала от облучения первичным или вторичным излучением, в соответствии с правилами по хранению радиоактивных веществ. В течение хранения, контейнеры из-за облучения могут темнеть, что не обязательно означает ухудшение качества лекарственного средства.

МАРКИРОВКА

На этикетке контейнера указывают:

• наименование лекарственного средства,

• наименование предприятия-изготовителя,

• идентификационный номер,

• для жидких и газообразных лекарственных средств: общая радиоактивность в контейнере, или радиоактивная концентрация на миллилитр с указанием даты и, если необходимо, времени; объем жидкости в контейнере,

• для твердых лекарственных средств: общая радиоактивность с указанием даты и, если необходимо, времени. После добавления соответствующего растворителя, твердое лекарственное средство считают жидким,

- для капсул: радиоактивность в капсуле с указанием даты и, если необходимо, времени; число капсул в контейнере.

В некоторых случаях на этикетки помещают дополнительную информацию, например, когда радиоактивные лекарственные средства содержат короткоживущие радионуклиды.

На вторичной упаковке указывают:

• всю информацию, указанную на контейнере,

• способ применения,

• срок годности,

- где применимо, наименование и концентрация антимикробного консерванта, - где применимо, специальные

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ЖИРНЫЕ МАСЛА

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Растительные жирные масла представляют собой смеси триглицеридов различных высокомолекулярных жирных кислот. Они могут содержать небольшие количества других липидов, таких, как воски, свободные жирные кислоты, частичные глицериды или неомыляемые вещества. Растительные жирные масла получают из семян и плодов различных растений посредством отжима и/или экстракции растворителями. Затем, по возможности, их очищают и гидрируют, при необходимости, добавляют антиоксидант.

Выжимное масло: масло, получаемое из сырья определенного качества посредством механической обработки (напр. холодного отжима или центрифугирования).

Очищенное масло: масло, получаемое посредством отжима и/или экстракции растворителями, и последующим щелочным рафинированием (сопровождается обесцвечиванием и дезодорацией) или физической очисткой.

Гидрогенизированное масло: масло, получаемое посредством отжима и/или экстракции растворителями, и последующим щелочным рафинированием или физической очисткой, гидрированием и последующим обесцвечиванием и дезодорацией.

Для приготовления парентеральных дозированных форм используются масла рафинированные только фосфорной кислотой и щелочью.

ПРОИЗВОДСТВО

ПОЛУЧЕНИЕ СЫРОГО МАСЛА

Из растений с высоким содержанием масла, в большинстве случаев, масло получают посредством горячего отжима с последующей экстракцией; из растений с низким содержанием масла - путем прямой экстракции.

Механические способы

А. Отжим

Отжим при высоком давлении. Состоит из всех или некоторых нижеследующих стадий: очистка, сушка, лущение или вышелушивание, размол, тепловая обработка и отслаивание.

На стадии очистки удаляют инородные примеси. Сушка может быть необходима, если содержание влаги в зернах превышает допустимое содержание влаги для процесса отжима под давлением. Лущение используют для получения продукта с большим содержанием белков и уменьшения примесей в масле. Тепловая обработка применяется для: разрушения клеток содержащих масло, снижения вязкости масла, коагуляции белков в продукте, регулирования влажности, стерилизации семян, устранение лишних компонентов семян (госсипол из семян хлопчатника) и фиксирования определенных фосфатидов в использованном сырье. Таким образом, уменьшаются потери при очистке. Эффективность процесса выделения такова, что только от 3 до 6 % масла остаются в использованном сырье.

Влажный отжим. Плоды загружаются в сетчатые барабаны и помещаются в горизонтальный стерилизатор для обработки паром и теплом с целью инактивации энзимов, разрыхления плодов, коагуляции белков и т. д. После прогревания в автоклаве масса загружается в пресс. Масло очищается в центрифуге и сушится в вакуумной сушилке.

Прессование с последующей экстракцией растворителем. Состоит из выше описанных стадий. Основное назначение процесса предварительного прессования -это получение массы с высокой водопроницаемостью для последующей стадии экстракции растворителями. Экстракция выполняется в перколяционных или иммерсионных аппаратах. Эффективность экстракции растворителями такова, что остаточный уровень масла в использованном сырье обычно меньше 1 %.

Б. Центрифугирование

С помощью центрифугирования отделяют маслянистую фракцию от воды и растворимых в воде компонентов и остаточных твёрдых частиц. Этот способ производства проводится с использованием:

• самоочистных роликовых или дисковых центрифуг,

• супер-декантаторов.

Экстракция растворителями. Перед экстракцией производятся следующие действия: семена выдерживаются около недели при температуре ниже 24°С, чтобы отделить шелуху от семени и позволить семенной влаге достичь баланса. Затем семена очищаются, шлифуются, лущатся и отделяются от чешуи. Наиболее часто используемый растворитель - смесь н-гексана и метилпентанов (точка кипения: 65-70°C), как правило относящихся к "гексанам". Из-за высокой опасности воспламенения или взрыва этой смеси могут использоваться сжиженные или сверхкритические газы.

ОЧИСТКА

Очистка проводится с целью удаления из масла примесей, таким образом, чтобы как можно меньше разрушить триглицериды и обойтись минимальными потерями масла. В результате очистки удаляются следующие примеси:

• свободные жирные кислоты, которые могут вызвать ухудшение качества масла, проявляющегося в окислении, появлении вкуса дыма при нагревании и остром запахе (щелочное рафинирование),

- вода, способствующая ферментативному гидролизу (щелочное рафинирование, сушка),

• частичные глицериды, которые могут вызвать вспенивание и обуславливать горький вкус (нейтрализация, промывка),

• фосфатиды и фосфорные соединения, обладающие эмульгирующими свойствами, которые могут вызвать выпадение осадка, потемнение масла при нагревании, помутнение и ухудшение органолептических свойств (щелочное рафинирование),

• красящие вещества, такие как хлорофилл (щелочное рафинирование), каротиноиды (отбеливание),

• гликолипиды, которые могут образовывать коллоидные растворы с водой,

• свободные гидрокарбонаты, парафины, воски, и смолистые материалы,

- металлы (Fe, Cu, Pb, Sn, Pt, Pd и т д.), являющиеся сильными катализаторами окисления,

• пигменты, такие, как госсипол (в хлопковом масле) или микотоксины, такие как афлатоксин (в основном в арахисовом масле),

• пестициды,

• продукты окисления (альдегиды, пероксиды),

• протеины, которые могут вызвать аллергические реакции,

• неомыляемые вещества (например, лигнины, стеролы, токоферолы и другие витамины).

• полициклические ароматические углеводороды.

Щелочное рафинирование. Включает в себя следующие стадии: обессмоливание, щелочная нейтрализация, промывка и сушка.

Обессмоливание. На этой стадии проводится обработка водой и/или фосфорной кислотой, и/или натрия хлоридом, в результате чего удаляются фосфатиды, фосфорные соединения и металлы. Использование данного процесса зависит от природы масла.

Щелочная нейтрализация. На этой стадии уменьшается содержание жирных кислот до уровня менее 0,1 %; жирные кислоты преобразуются в нерастворимые в масле мыла. Другие вещества могут быть удалены посредством адсорбции на этих мылах: слизистые субстанции, фосфатиды, продукты окисления, красящие вещества, и т.д. Все субстанции, не растворимые в масле, при гидратации удаляются. Недостатком щелочной нейтрализации является возможность омыления части нейтрального масла.

Промывка. Эта стадия заключается в удалении избытков мыл и щелочей, а также следов металлов, фосфатидов и иных примесей при помощи горячей воды.

Сушка. Остатки воды устраняются под вакуумом перед последующими процедурами, такими как обесцвечивание.

Физическая очистка. Она включает паровую обработку масла при низком давлении и температуре выше 235°С. Эта способ подходит для масел с низким содержанием фосфатидов и металлов (пальмовое, кокосовое, оливковое масла) или для масел, из которых фосфатиды и металлы удаляются посредством кислотной обработки концентрированной фосфорной кислотой и последующей адсорбционной отбеливающей обработкой (подсолнечное, рапсовое и соевое масла). Этот способ не применяется для чувствительных к нагреву масел (хлопковое масло темнеет при обработке).

Обесцвечивание. Общим методом отбеливания является адсорбционная обработка масла, выдержанного при 90°С в течение 30 мин под вакуумом. Вещества, такие как хлорофилл и каротиноиды, оставшиеся после очистки, на данной стадии удаляются полностью.

Дезодорация. Дезодорация устраняет запахи, летучие субстанции и остатки от растворителей после экстракции; она заключается в введении сухого пара в масло, которое находится в вакууме при высокой температуре. В зависимости от вида масла применяются различные температурные режимы: от 200°С до 235°C в течение 1,5 ч - 3 ч или выше 240°С в течение 0,5 ч.

Одна из основных особенностей реакции - это термическое обесцвечивание путем разрушения каротиноидов при температуре выше 150°С. Этот метод приводит к потере субстанций, которые могут отгоняться (свободные жирные кислоты, стеролы, токоферолы и часть очищенного масла) и может привести к цис-транс изомеризации, ненасыщенных двойных связей жирных кислот.

ФРАКЦИОНИРОВАНИЕ РАФИНИРОВАННОГО МАСЛА ОХЛАЖДЕНИЕМ

Это устранение твердых частиц и восков посредством фильтрации при низких температурах (также называется депарафинизация). Эти частицы и воски могут повлиять на внешний вид масла и выпадать в осадок.

ГИДРИРОВАНИЕ

Гидрирование высушенных и/или отбеленных масел проводиться с помощью катализаторов (например, Ni, Pt, Pd), при температурах от 100°С до 200°С под давлением водорода. Катализаторы впоследствии удаляются фильтрацией при температуре 90°С. Водород должен быть чистым: свободным от ядов для катализатора, воды, с низким содержанием двуокиси углерода, метана и азота. При этом может получаться небольшое количество транс-жирных кислот или полимеров.

ХРОМАТОГРАФИЧЕСКАЯ ОЧИСТКА

При необходимости получения особо чистого масла, главным образом, для парентерального применения, оно очищается посредством пропускания через колонку, содержащую активированный сорбент. Для повышения эффективности иногда используются растворители. При этом удаляются преимущественно полярные молекулы, такие как оксиды, кислоты, спирты, частичные глицериды и свободные стеролы.

Если масло используется в приготовлении парентеральных дозированных форм, требования по предельным значениям кислотного и перекисного чисел и содержанию воды в частных статьях могут быть различными.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают:

• где это применимо, способ получения (отжим или экстракция),

• где это применимо, что масло подходит для производства парентеральных дозированных форм,

• название и концентрация любых добавленных антиоксидантов.

СУБСТАНЦИИ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

Требования данной статьи распространяются на субстанции, описанные в частных статьях Фармакопеи. Возможность применения этой статьи к другим субстанциям определяется компетентным уполномоченным органом.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Субстанции для фармацевтического использования (субстанции) - органические или неорганические вещества, которые используют как активные субстанции (действующие вещества) или вспомогательные вещества при производстве лекарственных средств, предназначенных для использования человеком. Они могут быть природного происхождения или полученные путем экстракции, ферментации или синтеза

Субстанции могут применяться непосредственно или как исходные материалы для производства лекарственных средств. В зависимости от состава лекарственного средства, некоторые субстанции могут использоваться как действующее или вспомогательное вещество. Твердые субстанции могут быть уплотненные, покрытые оболочкой, в виде гранул, измельченные до необходимого размера или обработанные другим способом. Обработка с добавлением вспомогательных веществ допускается только тогда, когда это указано в разделе «Определение» частной статьи.

Субстанции специальной квалификации. Если нет других указаний в частной статье, эти субстанции предназначены для использования людьми и в ветеринарии и имеют соответствующее качество при производстве всех лекарственных форм, для которых они могут быть использованы.

Полиморфизм. В частных статьях обычно не указывают кристаллическую или аморфную форму, если только это не влияет на биодоступность. Если нет других указаний в частной статье, все формы субстанций должны выдерживать требования монографий.

ПРОИЗВОДСТВО

Субстанции производят в условиях, которые обеспечивают качество и соответствие требованиям монографии или аналитической нормативной документации.

Независимо от того, указано или не указано в монографии, в приведенных ниже случаях субстанции дополнительно могут соответствовать следующим требованиям: - субстанции - рекомбинантные белки или другие вещества, полученные при помощи генетической модификации, должны соответствовать требованиям статьи «Продукты рекомбинантной ДНК-технологии»;

- субстанции, полученные из животных, восприимчивых к инфекционному губчатому энцефалиту, за исключением экспериментально вызванных случаев, должны соответствовать требованиям статьи «Продукты с риском контаминации возбудителями губчатого энцефалита»;

- субстанции, полученные в результате процесса ферментации, независимо от того, модифицируются или не модифицируются использованные микроорганизмы обычным способом или рекомбинантною ДНК(r-DNA) - технологией, должны соответствовать требованиям статьи «Продукты ферментации»

Растворители, используемые в производстве субстанций должны быть соответствующего качества. Также следует принять во внимание их токсичность и остаточные количества (5.4). Вода, используемая в производстве субстанций, должна быть соответствующего качества.

Субстанции, изготовленные или обработанные с целью получения необходимой формы или качества, должны выдерживать требования монографий. Для контроля показателей, которые могут влиять на пригодность субстанции и таким образом, на показатели приготовленных из них лекарственных форм, должны быть описаны необходимые функционально-связанные испытания.

Измельченные субстанции могут обрабатываться для получения необходимой степени измельчения (2.9.12).

Уплотненные субстанции получают для увеличения размера частиц или для получения частиц специфической формы и/или получения субстанций с наибольшей насыпной плотностью.

Покрытые оболочкой активные субстанции состоят из частиц действующего вещества, покрытого одним или несколькими вспомогательными веществами.

Гранулированные активные субстанции представляют собой частицы специфического размера и/или формы, изготовленные из действующего вещества путем прямой грануляции или грануляцией с использованием одного или нескольких вспомогательных веществ.

Если субстанции обрабатывают вспомогательными веществами, последние должны выдерживать требования монографии или, если монография отсутствует, соответствующей аналитической нормативной документации.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Положения, приведенные в данном разделе (например, растворимость или температура плавления), не являются обязательными. Они носят информационный характер.

Если субстанция обладает полиморфизмом, это должно быть указано в разделе «Определение» с целью применения обозначенной характеристики при производстве лекарственных средств.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

В некоторых монографиях есть подразделы «Первая идентификация» и «Вторая идентификация». Обычно используют «Первую идентификацию». Если данная серия субстанции была раньше сертифицирована на соответствие всем требованиям монографии, испытания, указанные в другом подразделе, могут использоваться вместо испытаний из первого подраздела.

ИСПЫТАНИЯ

Полиморфизм. Если кристаллическая или аморфная форма субстанции накладывает ограничения на ее использование в лекарственных средствах, то определяют специфичность этой формы, определенным образом ее контролируют и обозначают эти характеристики на этикетке.

Сопутствующие примеси. Об наличие органических примесей в активных субстанциях информируют уполномоченный орган, и если возможно, их идентифицируют и квалифицируют (Таблица 2034.1).

Таблица 2034.-1

Предельные значения для информации, идентификации и определения

людьми и в ветеринарии
Для использования людьми или людьми и в ветеринарии	> 2 г/день	> 0,03%	> 0,05%	> 0,05%
Для использования только в ветеринарии	Не применяется	> 0,1%	> 0,2%	> 0,5%

Для примесей, которые характеризуются сильной токсичностью или непредвиденным фармакологическим действием, устанавливают индивидуальные предельные значения.

Эти требования не распространяются на биологические и биотехнологические продукты, пептиды, олигонуклеотиды, радиофармацевтические препараты, продукты ферментации и полученные из них полусинтетические продукты или на сырье животного или растительного происхождения.

Остаточные количества органических растворителей. Содержание регламентируют в соответствии с требованиями статьи (5.4), используя общий метод статьи (2.4.24) или другие подходящие методы. Если проводят количественное определение остаточных количеств органических растворителей и не проводят испытание «Потеря в массе при высушивании», содержание остаточных количеств органических растворителей принимают во внимание при расчете количественного содержания субстанции.

Стерильность (2.6.1). Если субстанция предназначена для производства стерильных лекарственных средств, которые не подвергаются дальнейшей стерилизации, или субстанция обозначена «стерильно», она должна выдерживать испытание на стерильность.

Бактериальные эндотоксины (2.6.14). Если субстанция обозначена, что она свободна от бактериальных эндотоксинов, она должна выдерживать требования на бактериальные эндотоксины. Предельная концентрация эндотоксинов и метод испытания (если это не метод гелеобразования А) указывают в частной статье. Предельную концентрацию рассчитывают в соответствии со статьей «Испытание на бактериальные эндотоксины. Рекомендации» (2.6.14), если меньшая концентрация не установлена на основании результатов анализа промышленных серий или требований уполномоченного органа. Если проводят испытание на бактериальные эндотоксины, испытание на пирогены не требуется.

Пирогены (2.6.8). Если испытание на пирогены более необходимо, чем испытание на бактериальные эндотоксины, или если субстанция обозначена «апирогенна», она должна выдерживать испытание на пирогены. Критерии определения и метод испытания указывают в частной статье. На основании подходящей процедуры валидации испытания на бактериальные эндотоксины может заменить испытанием на пирогены.

Дополнительные определения. Контроль дополнительных определений (например, физические характеристики, функционально-связанные испытания) могут быть необходимы для конкретного производственного процесса или конкретного состава лекарственного средства. При производстве лекарственных средств для парентерального применения или других лекарственных форм могут использовать субстанции разных квалификаций (таких как «стерильно», «свободно от бактериальных эндотоксинов», «апирогенно»), и соответствующие требования должны быть конкретизированы в частных статьях.

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

В субстанциях проводят количественное определение подходящим аналитическим методом, если нет других указаний в частной статье.

МАРКИРОВКА

Как правило, требования к маркировке устанавливаются национальным и наднациональным законодательством, а также в соответствии с международными требованиями. Таким образом, требования, приведенные в разделе «Маркировка» не являются полными. Они ориентированы в первую очередь на фармакопейные цели и обязательными являются только те положения, которые необходимы для подтверждения продукта требованиям статьи. Вся другая информация носит рекомендательный характер. В случае, когда в Фармакопеи используется термин « этикетка», соответствующая информация может быть обозначена на контейнере, на упаковке или в листке-вкладыше, утвержденном уполномоченным органом.

На этикетке указывают, что субстанция:

• предназначена для специфического использования;

• имеет кристаллическую форму;

• имеет степень измельчения;

• уплотненная;

• покрыта оболочкой;

• гранулированная;

• стерильна;

• свободна от бактериальных эндотоксинов;

• апирогенна;

• содержит скользящие вещества.

При необходимости, на этикете указывают степень гидратации, природу всех добавленных антимикробных консервантов, антиоксидантов или других вспомогательных веществ. Если активную субстанцию обрабатывают с добавлением вспомогательных веществ, на этикетке указывают используемые вспомогательные вещества, вместе с указанием активных и вспомогательных веществ.

# ПОКАЗАТЕЛИ КАЧЕСТВА, ВКЛЮЧАЕМЫЕ В АНАЛИТИЧЕСКУЮ НОРМАТИВНУЮ ДОКУМЕНТАЦИЮ (АНД) НА СУБСТАНЦИИ

Требования данной статьи распространяются, прежде всего, на индивидуальные органические вещества. Для субстанций представляющих собой стандартизованную смесь биологически активных веществ растительного или животного происхождения, а также неорганических веществ возможны отклонения от данных требований или дополнительные требования, указанные в частных статьях.

Для индивидуальных органических субстанций приводят международное непатентованное название, химическое название по номенклатуре IUPAC, структурную формулу и брутто-формулу (для неорганических субстанций -молекулярную формулу), молекулярную массу (для кристаллосольватов - для сольватированной и несольватированной молекулы).

АНД на субстанции обычно содержит следующие разделы:

1. Описание.

2. Растворимость.

1. Идентификация.

2. Температура плавления*.

3. Температура кипения или температурный предел перегонки*.

4. Температура затвердевания*.

5. Относительная плотность (плотность)*.

6. Удельное оптическое вращение (оптическое вращение)*.

7. Удельный показатель поглощения*.

8. Показатель преломления*.

9. Вязкость*.

10. Показатели качества раствора:

• прозрачность;

• цветность;

• кислотность (щелочность) или рН.

13. Механические включения*.

14. Сопутствующие примеси.

15. Остаточные количества органических растворителей.

16. Легкообугливающиеся вещества*.

17. Неорганические анионы (хлориды, сульфаты, нитриты и т.д.)*.

18. Неорганические катионы (железо и др.)*.

19. Тяжелые металлы.

20. Мышьяк*.

21. Потеря в массе при высушивании или вода.

22. Общая зола или сульфатная зола.

23. Микробиологическая чистота (или стерильность).

24. Пирогенны (или бактериальные эндотоксины)*.

25. Количественное определение.

26. Активность*.

27. Упаковка.

28. Маркировка.

29. Транспортирование.

30. Хранение.

31. Срок годности.

Разделы, обозначенные «*», включают в АНД в зависимости от природы и назначения субстанции.

Описание. Указывают характеристики физического состояния и цвет субстанции. Не следует включать описание вкуса. В необходимых случаях приводят информацию о запахе и гигроскопичности.

Допустимый диапазон цветности субстанции обычно должен быть в пределах оттенков, например: «Кристаллический порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета».

В некоторых случаях может быть указан численный диапазон размера частиц, а также введено исследование формы кристаллов. Такие испытания выносят в отдельные разделы.

Растворимость. Растворимость субстанции в различных растворителях рассматривают как дополнительную характеристику ее подлинности и чистоты, поэтому желательно использовать растворители, охватывающие широкую шкалу полярности, например, вода, спирт 96 %, ацетон, метиленхлорид, гексан. Не рекомендуется использование лекгокипящих и лекговоспламеняющихся (например, эфир диэтиловый) или сильно токсичных (например, бензол) растворителей.

Идентификация. Для идентификации субстанций обычно применяют сочетание инфракрасной спектроскопии, электронной спектрофотометрии или хроматографии (газовой, жидкостной или тонкослойной) с характерными химическими реакциями. Возможно использование и других физико-химических методов.

Температура плавления (2.2.14-2.2.16). Испытание обычно применяют для характеристики твердых веществ.

Температура кипения (2.2.12) или Температурные пределы перегонки (2.2.11), Относительная плотность (плотность) (2.2.5), Вязкость (2.2.8-2.2.10), Показатель преломления (2.2.6), Температура затвердевания (2.2.18). Данные испытания вводят для характеристики жидких субстанций.

Удельное оптическое вращение (оптическое вращение) (2.2.27). Вводят характеристики оптически активных веществ.

Удельный показатель поглощения (2.2.24). Вводят обычно в тех случаях, когда испытуемое вещество имеет максимумы поглощения в области от 220 нм до 800 нм. Данный показатель является дополнительной характеристикой идентификации и чистоты субстанции.

Прозрачность раствора (2.2.1), Цветность раствора (2.2.2). Данные испытания обязательно вводят для субстанций, используемых для приготовления парентеральных, глазных, назальных и ушных лекарственных средств. Для остальных лекарственных средств их желательно вводить для всех водорастворимых субстанций. Испытание обычно проводят в водных растворах субстанции, но возможно использование смешанных растворителей или самой субстанции.

Растворы субстанций, как правило, должны быть прозрачны.

Испытание «Цветность раствора» обычно не вводят в том случае, если субстанции окрашены. Данное испытание, если необходимо, можно заменить регламентацией оптической плотности при определенных длинах волн.

рН (Кислотность или щелочность). Для проведения данного испытания могут использоваться два подхода: измерение рН (2.2.3) или полуколичественное индикаторное титрование (кислотность и/или щелочность). Испытание обычно проводят в водных растворах субстанции, но возможно использование и смешанных растворителей. Допустимый интервал рН обычно должен быть не более 2.

Механические включения (2.9.19-2.9.21). Данное испытание вводят для контроля качества стерильных субстанций, используемых для приготовления парентеральных и глазных лекарственных средств. Проверку осуществляют обычно в той максимальной концентрации, которую используют в соответствующих готовых лекарственных средствах.

Сопутствующие примеси. Данное испытание контролирует технологические примеси (полупродукты и побочные продукты), продукты разложения, а также в некоторых случаях посторонние примеси. В рамках этого испытания обычно не контролируют неорганические примеси и остаточные количества летучих органических растворителей. Испытание «Сопутствующие примеси» контролирует прежде всего примеси, которые определяются - примеси, фармакологические и токсикологические характеристики которых известны. Одновременно контролируют и другие примеси, которые определяются. Такие примеси не определяются с фармакологической и токсикологической точки зрения. Это прежде всего примеси, содержание которых менее 0,1 % (если нет указаний на их токсичность). Информацию о природе и количестве этих примесей необходимо представлять в уполномоченный орган.

Для контроля сопутствующих примесей могут применяться различные хроматографические и спектроскопические методы или их комбинации, однако большинство субстанций контролируют хроматографическими методами.

Суммарное содержание сопутствующих примесей обычно не должно превышать

2%.

В АНД должно быть указано, какие примеси контролирует раздел «Сопутствующие примеси», должны быть приведены их структурные и молекулярные формулы и массы. Следует отметить, что в субстанции могут обнаруживаться не только указанные примеси, а также возможные следовые количества других сопутствующих примесей, приведенные в приложении к АНД. Если субстанция содержит примесь в количестве выше 0,1%, которая не контролируется этим испытанием, это может означать, что эта субстанция получена по другой (не разрешенной уполномоченным органом) технологии и что используемая производителем технология не обеспечивает защиту от загрязнения посторонними примесями. Такая серия субстанции может использоваться только после специального разрешения уполномоченного органа.

Остаточные количества органических растворителей (2.4.24, 5.4). Содержание остаточных растворителей, использующихся при получении субстанции, должно соответствовать требованиям статьи «Остаточные количества органических растворителей» (5.4).

В уполномоченный орган следует представить информацию об всех растворителях, используемых при производстве субстанции, и обоснование выбора растворителей, контролируемых в АНД. Наличие в субстанции других растворителей в концентрациях, превышающих 10 % от регламентируемых статьей (5.4), является признаком использования незарегистрированной технологии производства субстанции. Такая серия субстанции может использоваться только после специального разрешения уполномоченного органа.

Легкообугливающиеся вещества. Данное испытание является неспецифическим тестом на органические примеси и вводится в некоторых случаях для подтверждения чистоты субстанции. Испытание проводят с кислотой серной концентрированной с последующей оценкой окраски полученного раствора.

Неорганические анионы (2.4). В названии данного раздела должно быть конкретно указано, какой анион контролируют, например, «Хлориды». Выбор контролируемых анионов определяется технологическим процессом с обоснование в сопроводительной документации. При этом контролируемые анионы могут быть нетоксичными (например, хлориды, сульфаты и т.д.). Регламентация их содержания преследует цель дополнительно отличить зарегистрированную технологию от незарегистрированной. Пределы их содержания требуют необходимого обоснования.

Контроль анионов как примесей не вводят в том случае, если они входят в состав субстанции (например, вещество является гидрохлоридом или сульфатом).

Неорганические катионы (2.4). В названии данного раздела должно быть конкретно указано, какой катион контролируют. Этот раздел вводят в том случае, когда контроль содержания конкретных катионов является существенным для качества субстанций. Пределы их содержания требуют необходимого обоснования.

Контроль катионов как примесей не вводят в том случае, если они входят в состав субстанции (например, вещество является натриевой солью).

Тяжелые металлы (2.4.8). Содержание тяжелых металлов не должно превышать 0,001 %, если нет других указаний в частной статье.

Мышьяк (2.4.2). Данное испытание вводят в том случае, когда или исходное сырье может содержать мышьяк, например, для сырья природного происхождения, или возможно загрязнение им в процессе получения субстанции. Содержание мышьяка, как правило, не должно превышать 0,0001%.

Испытания «Потеря в массе при высушивании» (2.2.32) или «Вода» (2.5.12) вводят для контроля содержания летучих веществ и/или влаги в субстанции. Введение одного их этих испытаний, как правило, обязательно. Отсутствие их следует объяснять в пояснительной записке. Если нет других указаний в частной статье и субстанция не является кристаллосольватом, потеря в массе при высушивании или содержание воды не должно превышать 0,5%.

Общая зола (2.4.16) или Сульфатная зола (2.4.14). Данные испытания характеризуют общую минерализацию субстанции. Как правило, сульфатная или общая зола не должны превышать 0,1%. Отсутствие данного испытания в АНД или повышенное содержание общей золы или сульфатной золы требует соответствующего обоснования.

Микробиологическая чистота (5.1.4). Данное испытание вводят для контроля качества нестерильных субстанций. Микробиологическая чистота субстанций должна обеспечивать необходимую микробиологическую чистоту соответствующих лекарственных средств.

Стерильность (5.1.1). Данное испытание вводят для контроля качества субстанций, используемых в производстве стерильных лекарственных средств, которые не подвергаются процедуре стерилизации.

Пирогены (2.6.8) или Бактериальные эндотоксины (2.6.14). Данные испытания проводят в следующих случаях:

- если субстанция используется в производстве готовых лекарственных средств, которые требуют отсутствия пирогенов или бактериальных эндотоксинов, но при этом не подвергаются соответствующей процедуре их удаления;

если в маркировке субстанции имеется указание об отсутствие пирогенов или бактериальных эндотоксинов.

Предельные значения и тест-методы устанавливают в частной статье.

Количественное определение. Для количественного определения действующего вещества в субстанции желательно использование прямых методов анализа. В случае солей обычно достаточно анализа только одного из ионов -предпочтительнее фармакологически активного. Обозначают пределы содержания действующего вещества в субстанции (обычно в пересчете на сухое или безводное вещество) или, если это невозможно определить, проводят определение таких параметров, которые связаны с содержанием действующего вещества в субстанции.

Если необходимо, определяют биологическую активность.

Если определение содержания действующего вещества в субстанции невозможно, проводят определение таких количественных показателей, которые связаны с содержанием действующего вещества в субстанции.

Упаковка и хранение. Упаковка и условия хранения должны обеспечивать качество субстанции в течение срока годности.

Маркировка. Маркировка должна содержать сведения о производителе, торговое и международное непатентованное название субстанции, условия хранения, меры предосторожности (если они необходимы), дату изготовления и срок годности.

Срок годности. Срок годности субстанций - промежуток времени, в течение которого производитель субстанции гарантирует ее соответствие требованиям АНД при соблюдении условий хранения. На всем протяжении этого срока годности субстанции можно использовать для приготовления готовых лекарственных средств, при условии соответствия их требованиям аналитической документации.

ТАБЛЕТКИ

Требования данной статьи не обязательны для таблетированных лекарственных средств, предназначенных к применению не оральным, а другим способом. Требования к таким лекарственным средствам могут быть приведены в других статьях, например, «(Лекарственные средства для ректального применения», «(Лекарственные средства для вагинального применения» и «(Лекарственные средства для слизистой оболочки полости рта». Требования данной статьи не распространяются на леденцы, оральные лиофилизаты, оральные пасты и жевательные резинки. Требования данной статьи не распространяются на таблетки для применения в ветеринарии, если нет других указаний в частных статьях.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Таблетки - твердые лекарственные средства, содержащие одну дозу одного или более действующих веществ и полученные обычно прессованием определенного объема частиц или агрегатов частиц, и предназначены для орального применения. Некоторые таблетки проглатывают целыми, некоторые - предварительно разжевывают, другие же растворяют или диспергируют в воде перед применением или оставляют во рту, где действующее вещество высвобождается.

Частицы состоят из одного или более действующих веществ и вспомогательных веществ, таких как разбавляющие, связывающие, разрыхляющие, скользящие вещества, способные изменить поведение лекарственной формы в пищеварительном тракте, красители, разрешенные к медицинскому применению, и ароматизаторы или без вспомогательных веществ.

Таблетки обычно представляют собой цельные правильные, круглые твердые цилиндры, верхняя и нижняя поверхности которых плоские или выпуклые, края поверхностей могут быть скошены. На поверхности таблеток могут быть нанесены штрихи, риски для деления, надписи и другие обозначения. Таблетки могут быть покрыты оболочкой.

Контейнеры для таблеток должны соответствовать требованиям статей «Материалы, используемые для производства контейнеров» (3.1 и подразделы) и «Контейнеры» (3.2 и подразделы), если нет других указаний в частной статье.

Таблетки для приема внутрь можно классифицировать как:

• таблетки без оболочки;

• таблетки, покрытые оболочкой;

• таблетки «шипучие»;

• таблетки растворимые;

• таблетки диспергируемые;

• таблетки диспергируемые в полости рта;

• таблетки с модифицированным высвобождением;

• таблетки кишечно-растворимые;

• таблетки для применения в полости рта.

ПРОИЗВОДСТВО

Таблетки обычно получают прессованием определенного объема частиц или агрегатов частиц, полученных методом грануляции. При производстве таблеток предпринимают соответствующие меры, обеспечивающие необходимую механическую прочность и устойчивость таблеток к раздавливанию и истиранию. Это подтверждается испытаниями «Прочность таблеток без оболочки на истирание» (2.9.7) и «Прочность таблеток на сжатие» (2.9.8). Таблетки для разжевывания изготавливают, обеспечивая легкое разрушение при жевании.

Относительно делимых таблеток, уполномоченному органу представляют данные, подтверждающие, что разделенные вручную части таблетки выдерживают испытание (теста А) на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства (2.9.6) или на однородность массы для единицы дозированного лекарственного средства (2.9.5), соответственно.

В процессе производства, упаковки, хранения и реализации таблеток, предпринимают меры, обеспечивающие микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями статьи «(Микробиологическая чистота лекарственных средств» (5.1.4).

ИСПЫТАНИЯ

Однородность содержания (2.9.6). Таблетки с содержанием действующего вещества менее 2 мг или менее 2% от общей массы содержимого должны выдерживать испытание на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства (тест А), если нет других указаний в частной статье. Если лекарственное средство содержит более одного действующего вещества, это требование распространяется только на те вещества, содержание которых соответствуют выше указанным условиям.

Таблетки, покрытые оболочкой, за исключением пленочного покрытия, должны выдерживать испытание на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства (тест А) независимо от содержания в них действующего вещества или веществ, если нет других указаний в частной статье,

Однородность массы (2.9.5). Таблетки без оболочки и, если нет других указаний в частной статье, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, должны выдерживать испытание на однородность массы для единицы дозированного лекарственного средства. Испытание на однородность массы не требуется, если испытание на однородность содержания предусмотрено для всех действующих веществ или, если нет других указаний в частной статье.

Растворение. Испытание проводят для подтверждения высвобождения действующего вещества или веществ, например, одним из способов, описанных в статье «(Тест «(Растворение» для твердых дозированных форм» (2.9.3).

Если проводят испытание по показателю «Растворение», испытание по показателю «Распадаемость» не требуется.

Таблетки без оболочки

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Таблетки без оболочки - однослойные таблетки, полученные однократным прессованием частиц, или многослойные таблетки, состоящие из концентрических или параллельных слоев, полученные последовательным прессованием частиц различного состава. Используемые вспомогательные вещества специально не предназначены для высвобождения действующего вещества в желудочно-кишечном тракте.

Таблетки без оболочки соответствуют общему определению таблеток. На разломе при рассмотрении под лупою видна та или иная относительно однородная структура (однослойные таблетки) или послойная структура (многослойные таблетки), но не признаки оболочки.

ИСПЫТАНИЯ

Распадаемость. Таблетки без оболочки должны выдерживать испытание на распадаемость таблеток и капсул (2.9.1). В качестве жидкой среды используют воду Р. В каждую стеклянную трубку помещают диск. Прибор включают на 15 мин, если нет других указаний в частной статье, и исследуют состояние таблеток. Если таблетки не выдержали испытание вследствие прилипания таблеток к дискам, испытание повторяют на следующих шести таблетках без дисков. Лекарственное испытание выдерживает испытание, если все шесть таблеток распались.

Таблетки для разжевывания испытанию на распадаемость не подлежат.

Таблетки, покрытые оболочкой

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Таблетки, покрытые оболочкой, - таблетки, покрытые одним или несколькими слоями смеси различных веществ таких, как натуральные или синтетические смолы, камеди, желатин, неактивные и нерастворимые наполнители, сахара, пластификаторы, полиспирты, воски, красители, разрешенные к медицинскому применению, и иногда ароматизаторы и действующие вещества. Вещества, используемые для покрытия таблеток, обычно наносят в виде растворов или суспензий в условиях, позволяющих растворителю испариться. Когда оболочка представляет собой очень тонкое полимерное покрытие, таблетки определяют как таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки, покрытые оболочкой, имеют гладкую поверхность, которая часто окрашена и может быть отполирована; на разломе при рассматривании под лупой видно ядро, окруженное одним или несколькими сплошными слоями различной структуры.

ПРОИЗВОДСТВО

Однородность содержания или однородность массы таблеток, покрытых оболочкой, за исключением таблеток, покрытых пленочной оболочкой, достигается путем контроля ядер таблеток.

ИСПЫТАНИЯ

Распадаемость. Таблетки, покрытые оболочкой, за исключением пленочной, должны выдерживать испытание на распадаемость таблеток и капсул (2.9.1). В качестве жидкой среды используют воду Р. В каждую стеклянную трубку помещают диск. Прибор включают на 60 мин, если нет других указаний в частной статье, и исследуют состояние таблеток. Если не распалась хотя бы одна из шести таблеток, испытание повторяют на следующих таблетках, заменив воду Р в сосуде на 0,1 М кислоту хлористоводородную. Лекарственное средство выдерживает испытание, если все шесть таблеток распались в кислой среде.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, должны выдерживать испытание на распадаемость в условиях, принятых для таблеток без оболочки, при этом прибор включают на 30 мин, если нет других указаний в частной статье.

Если таблетки, покрытые оболочкой, или таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не выдержали испытание вследствие прилипания таблеток к дискам, испытание повторяют на следующих шести таблетках без дисков. Лекарственное средство выдерживает испытание, если все шесть таблеток распались.

Таблетки для разжевывания, покрытые оболочкой, испытанию на распадаемость не подлежат.

Таблетки «шипучие»

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Таблетки «шипучие» - таблетки без оболочки, основную массу которых составляют кислоты и карбонаты или гидрокарбонаты, быстро реагирующие в присутствии воды с выделением углерода диоксида. Эти таблетки предназначены для растворения или диспергирования в воде перед применением.

ИСПЫТАНИЯ

Распадаемость. Одну таблетку помещают в лабораторный стакан, содержащий 200 мл воды Р при температуре от 15⁰С до 25⁰С; выделяются многочисленные пузырьки газа. Таблетка считается распавшейся, если после прекращения выделения газа вокруг таблетки или ее фрагментов она или растворилась в воде без агломератов частиц. Повторяют процедуру на пяти других таблетках.

Лекарственное средство выдерживает испытание, если каждая из шести таблеток распалась в течение 5 мин, если нет других указаний в частной статье.

Таблетки растворимые

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Таблетки растворимые - таблетки без оболочки или таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Эти таблетки перед применением растворяют в воде. В полученном растворе допускается легкая опалесценция из-за вспомогательных веществ, использованных при изготовлении таблеток.

ИСПЫТАНИЯ

Распадаемость. Таблетки растворимые должны распадаться в течение 3 мин, если испытание проводят по методике, описанной в статье « Распадаемость таблеток и капсул» (2.9.1). В качестве жидкой среды используют воду Р с температурой от 15⁰С до 25⁰С.

Таблетки диспергируемые

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Таблетки диспергируемые - таблетки без оболочки или таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Перед применением их диспергируют в воде до образования гомогенной суспензии.

ИСПЫТАНИЯ

Распадаемость. Таблетки диспергируемые должны распадаться в течение 3 мин, если испытание проводят по методике, описанной в статье « Распадаемость таблеток и капсул» (2.9.1). В качестве жидкой среды используют воду Р с температурой от 15⁰С до 25⁰С.

Степень диспергирования. Две таблетки помещают в колбу, содержащую 100 мл воды Р, и перемешивают до полного диспергирования. Должна образовываться однородная суспензия, проходящая через сито с номинальным размером отверстий 710 мкм.

Таблетки, диспергируемые в полости рта

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Таблетки, диспергируемые в полости рта, - таблетки без оболочки, которые помещают в ротовую полость, где они быстро диспергируются прежде, чем будут проглочены.

ИСПЫТАНИЯ

Распадаемость. Таблетки, диспергируемые в полости рта, должны распадаться в течение 3 мин, если испытание проводят по методике, описанной в статье «Распадаемость таблеток и капсул» (2.9.1).

Таблетки с модифицированным высвобождением

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Таблетки с модифицированным высвобождением - таблетки, покрытые оболочкой, или без оболочки, содержащие специальные вспомогательные вещества или изготовленные специальными способами, которые отдельно или вместе предназначены для изменения скорости или места высвобождения действующего вещества или веществ.

К таблеткам с модифицированным высвобождением относятся таблетки с пролонгированным, замедленным и прерывистым действием.

ПРОИЗВОДСТВО

Проводят испытание, подтверждающее соответствующее высвобождение действующего вещества или веществ.

Таблетки кишечно-растворимые

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Таблетки кишечно-растворимые - таблетки с замедленным высвобождением, которые должны быть устойчивыми в желудочном соке и высвобождать действующее вещество или вещества в кишечном соке. Такие таблетки изготавливают, покрывая ядра таблеток оболочкой, устойчивой к желудочному соку (таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой) или изготавливают из гранул или частиц с нанесенной на них ранее оболочкой, устойчивой к желудочному соку.

Таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, относят к группе таблеток, покрытых оболочкой.

ПРОИЗВОДСТВО

Для таблеток, приготовленных из гранул или частиц, предварительно покрытых кишечно-растворимой оболочкой, проводят необходимое испытание, подтверждающее соответствующее высвобождение действующего вещества или веществ.

ИСПЫТАНИЯ

Распадаемость. Для таблеток, покрытых кишечно-растворимой оболочкой, проводят испытание на распадаемость (2.9.1) со следующими изменениями: в качестве жидкой среды используют 0,1 М кислоту хлористоводородную. Прибор включают на 2 ч, если нет других указаний в частной статье, без дисков и исследуют состояние таблеток. Время устойчивости таблеток в кислой среде может быть различным и зависит от состава испытуемых таблеток. Обычно оно составляет от 2 ч до 3 ч, но, даже если приведены другие указания в частной статье, время устойчивости в кислой среде должно быть не менее 1ч. Ни одна из таблеток не должна обнаруживать признаков распада (не считая фрагментов покрытия) и иметь трещин, через которые возможен выход содержимого. Кислоту заменяют фосфатным буферным раствором рН 6,8 Р и в каждую стеклянную трубку вносят диск. Прибор включают на 60 мин и исследуют состояние таблеток. Если таблетки не выдержали испытание вследствие прилипания к дискам, испытание повторяют на шести следующих таблетках без дисков. Лекарственное средство выдерживает испытание, если распались все шесть таблеток.

Растворение. Для таблеток, изготовленных из гранул или частиц, уже покрытых кишечно-растворимой оболочкой, проводят необходимое испытание, подтверждающее соответствующее высвобождение действующего вещества или веществ, например одним из способов, описанных в статье «Тест «Растворение» для твердых дозированных форм» (2.9.3).

Таблетки для применения в полости рта

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Таблетки для применения в полости рта - обычно таблетки без оболочки. Состав обеспечивает медленное высвобождение и местное действие действующего вещества или веществ или высвобождение и всасывание действующего вещества или веществ в определенных областях рта. Таблетки для применения в полости рта должны выдерживать требования статьи « Лекарственные средства для слизистой оболочки полости рта».

• Количество твина-80, кислоты стеариновой, кальция или магния стеарата в таблетках не должно превышать 1%, талька 3%, аэросила 10% от массы таблетки, если нет других указаний в частной статье.

• Определение талька и аэросила. Около 1,0 г (точная навеска) порошка растертых таблеток, обрабатывают в сосуде 200 мл теплой воды Р. Полученную жидкость фильтруют через беззольный фильтр и сосуд тщательно ополаскивают водой Р. Остаток на фильтре несколько раз промывают теплой водой Р порциями по 10 мл до отсутствия видимого остатка после выпаривания капли промывной воды на часовом стекле. Фильтр с остатком высушивают, сжигают, прокаливают и взвешивают с точностью до 0,0001 г.

Если таблетка содержит несгораемые или нерастворимые в теплой воде Р вещества, навеску таблеток после сжигания и прокаливания обрабатывают при нагревании 30 мл кислоты хлористоводородной разведенной Р. Полученный раствор фильтруют и остаток на фильтре промывают горячей водой Р до отсутствия в промывной воде реакции на хлориды. Фильтр с остатком высушивают, сжигают, прокаливают и взвешивают с точностью до 0,0001 г.

Содержание талька и аэросила не должно превышать требований, указанных в частной статье.

ТАМПОНЫ МЕДИЦИНСКИЕ

К тампонам медицинским могут быть предъявлены дополнительные требования, указанные в других статьях, например « Лекарственные средства для ректального применения», «(Лекарственные средства для вагинального применения» и «(Ушные лекарственные средства».

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Тампоны медицинские - твердые лекарственные средства, содержащие одну дозу лекарственного вещества и предназначенные для введения в полости на ограниченный период времени. Тампоны медицинские состоят из подходящего материала, такого как целлюлоза, коллаген или силикон, пропитанный одним или более действующим веществом.

ПРОИЗВОДСТВО

В процессе производства, упаковки, хранения и реализации тампонов медицинских, предпринимают меры, обеспечивающие микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями статьи « Микробиологическая чистота лекарственных средств» (5.1.4).

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают количество действующего вещества или веществ, содержащегося в тампоне.

ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ ПЛАСТЫРИ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Трансдермальные пластыри - эластичные фармацевтические лекарственные средства различных размеров, содержащие одно или более действующих веществ. Они предназначаются для аппликации на непоражённые кожные покровы с целью высвобождения действующего вещества или веществ в системное кровообращение через кожный барьер.

Трансдермальные пластыри обычно состоят из внешней оболочки, которая удерживает лекарственное средство с действующим веществом или веществами. Трансдермальные пластыри покрыты на участке высвобождения действующего вещества защитным слоем, который удаляют перед аппликацией пластыря на кожу. Внешней оболочкой является непроницаемая для действующего вещества или веществ и обычно для воды пластинка, предназначенная для удержания и защиты лекарственного средства. Внешняя оболочка может иметь те же размеры, что и само лекарственное средство, или по размерам она может быть больше. В последнем случае выступающий край внешней оболочки покрыт прикрепляющимся путём надавливания клейкими веществами, которые обеспечивают аппликацию пластыря на кожу. Лекарственное средство содержит действующее вещество или вещества и вспомогательные вещества, такие как, стабилизаторы, солюбилизаторы, или вещества, изменяющие скорость высвобождения действующего вещества или веществ или увеличивающие трансдермальное поглощение. Это может быть однослойная или многослойная твёрдая или пастообразная матрица, и в этом случае её состав и структура определяют диффузию действующего вещества или веществ на кожных покровах. Матрица может содержать прикрепляющиеся путём надавливания клейкие вещества, которые обеспечивают аппликацию лекарственного средства на коже. Лекарственное средство может существовать в виде полутвёрдой пластинки, одна сторона которой является оболочкой, контролирующей высвобождение и диффузию действующего вещества или веществ из лекарственного средства. В этом случае, прикрепляющиеся путём надавливания клейкие вещества могут располагаться на отдельных участках оболочки или на всей оболочке или только по краю внешней оболочки. При аппликации на сухую, чистую и неповреждённую кожу пластырь прочно прилипает к коже путём лёгкого надавливания рукой или пальцами и удаляется, не вызывая ощутимого повреждения кожи или вытеснения препарата из внешней оболочки. Пластырь не должен вызывать раздражения или повышенной чувствительности кожи даже после повторных аппликаций.

Защитный слой обычно изготавливают из пластика или фольги. При его удалении лекарственное средство или клейкое вещество не должны отделяться от пластыря. Трансдермальные пластыри обычно выпускают в отдельных пакетиках.

ПРОИЗВОДСТВО

При производстве, упаковке, хранении и реализации трансдермальных пластырей предпринимают меры, обеспечивающие микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями статьи «Микробиологическая чистота лекарственных средств» (5.1.4).

ИСПЫТАНИЯ

Однородность содержания (2.9.6). Трансдермальные пластыри должны выдерживать испытание на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства (тест С), если нет других указаний в частной статье.

Растворение. Проводят испытание для подтверждения соответствующего высвобождения действующего вещества или веществ, например, одним из способов, описанных в статье « Тест «Растворение» для трансдермальных пластырей» (2.9.4). В зависимости от состава, размеров и формы пластыря применяют или метод сборного диска, или метод ячеек, или метод вращающегося цилиндра.

Если используется мембрана, изготовленная из таких материалов как, инертная пористая целлюлоза или силиконы, то она не должна оказывать влияние на кинетику высвобождения действующего вещества или веществ из пластыря. Кроме того, мембрана не должна содержать веществ, которые могут оказывать влияние на её действие (например, жир). Мембрана может соответствующим образом обрабатываться перед проведением испытания, например, путём выдерживания её в среде для проведения испытания в течение 24 ч. Наложить мембрану на выступающий край пластыря, избегая образования пузырьков воздуха. Условия проведения испытания и требования к нему должны быть указаны в частной статье.

ХРАНЕНИЕ

Хранят при комнатной температуре, если нет других указаний в частной статье.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают:

• общее количество действующего вещества или веществ в одном пластыре;

• дозу, высвобождающуюся за единицу времени;

• площадь высвобождения действующего вещества или веществ.

УШНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Ушные лекарственные средства - жидкие, мягкие или твердые лекарственные средства, предназначенные для закапывания, распыления, вдувания или аппликации в слуховое отверстие или для промывания уха.

Ушные лекарственные средства обычно содержат одно или более действующих веществ в подходящем растворителе. Они могут содержать вспомогательные вещества, например, для обеспечения необходимого осмотического давления или вязкости, создания или стабилизации необходимого значения рН, увеличения растворимости действующих веществ, обеспечения стабильности или обеспечения соответствующих антимикробных свойств. Вспомогательные вещества в используемых концентрациях не должны отрицательно влиять на действие лекарственного средства, не должны оказывать токсичного или нежелательного местного раздражающего действия.

Лекарственные средства, применяемые при повреждениях уха, особенно при перфорации барабанной перепонки или перед хирургической операцией, должны быть стерильными, не должны содержать антимикробных консервантов и должны выпускаться в однодозовых контейнерах.

Ушные лекарственные средства, выпускаемые как в многодозовых, так в однодозовых контейнерах, снабжены при необходимости приспособлением, которое обеспечивает удобство применения и предотвращает загрязнение.

Если нет других указаний, водные ушные лекарственные средства выпускают в многодозовых контейнерах, содержат подходящий антимикробный консервант в необходимой концентрации, за исключением лекарственных средств, обладающих достаточным антимикробным действием.

Контейнеры для ушных лекарственных средств, должны соответствовать требованиям статей «(Материалы, используемые для производства контейнеров» (3.1 и подразделы) и «(Контейнеры» (3.2 и подразделы), если нет других указаний в частной статье.

Ушные лекарственные средства можно классифицировать как:

• ушные капли, спреи и аэрозоли;

• ушные мягкие лекарственные средства;

• ушные порошки;

• ушные промывки;

• ушные тампоны.

ПРОИЗВОДСТВО

При разработке ушных лекарственных средств, в состав которых входят антимикробные консерванты, уполномоченному органу представляют данные, подтверждающие эффективность выбранных консервантов. Метод определения и критерии оценки эффективности консервантов должны соответствовать требованиям статьи «Эффективность антимикробных консервантов» (5.1.3).

При производстве, упаковке, хранении и реализации ушных лекарственных средств предпринимают меры, обеспечивающие микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями статьи « Микробиологическая чистота лекарственных средств» (5.1.4).

Стерильные ушные лекарственные средства производят с использованием материалов и методов, обеспечивающих стерильность, предотвращающих загрязнение лекарственных средств и развитие микроорганизмов, в соответствии с требованиями статьи «Методы стерилизации лекарственных средств» (5.1.1).

При производстве ушных лекарственных средств, содержащих диспергированные частицы, предпринимают меры, обеспечивающие необходимый размер частиц и их контроль.

ИСПЫТАНИЯ

Однородность содержания (2.9.6). Ушные лекарственные средства в однодозовых контейнерах с содержанием действующего вещества менее 2 мг или менее 2% от общей массы содержимого должны выдерживать испытание на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства (тест В), если нет других указаний в частной статье. Если лекарственное средство содержит более одного действующего вещества, это требование распространяется только на те вещества, содержание которых соответствуют выше указанным условиям.

Однородность массы (2.9.5). Ушные лекарственные средства в однодозовых контейнерах должны выдерживать испытание на однородность массы для единицы дозированного лекарственного средства. Испытание на однородность массы не требуется, если испытание на однородность содержания предусмотрено для всех действующих веществ.

Стерильность (2.6.1). Если на этикетке указано, что лекарственное средство стерильно, оно должно выдерживать испытание на стерильность.

ХРАНЕНИЕ

Если лекарственное средство стерильно, хранят в стерильных, герметичных контейнерах с контролем первого вскрытия, если нет других указаний в частной статье.

МАРКИРОВКА

На этикетке указывают:

• название всех добавленных антимикробных консервантов;

• «стерильно», если необходимо;

• для лекарственных средств в многодозовых контейнерах: срок хранения после вскрытия. Этот срок не должен превышать 4 недели, если нет других указаний в частной статье.

Ушные капли и спреи

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Ушные капли и спреи - растворы, эмульсии или суспензии, содержащие одно или более действующих веществ в подходящих жидкостях (например, вода, гликоли или жирные масла), и предназначенные для введения в слуховое отверстие без оказания опасного давления на барабанную перепонку. Они также могут быть введены в слуховое отверстие посредством тампона, пропитанного лекарственным средством.

Ушные эмульсии могут расслаиваться, но при взбалтывании легко восстанавливаются.

Ушные суспензии могут образовывать осадок, который должен быстро ресуспендироваться при взбалтывании, образуя суспензию, достаточно стабильную, чтобы обеспечить необходимую дозу введения.

Ушные капли обычно выпускают в многодозовых контейнерах из стекла или подходящего пластикового материала, снабженных встроенной капельницей или закручивающейся крышкой из подходящего материала с капельницей и резиновым или пластмассовым соском. Комплект такой крышки может прилагаться отдельно. Спреи обычно выпускаются в многодозовых контейнерах, снабженных подходящим аппликатором. Если спреи выпускаются в контейнерах под давлением, то они должны выдерживать требования статьи «Лекарственные средства, находящиеся под давлением».

Ушные мягкие лекарственные средства

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Ушные мягкие лекарственные средства предназначены для введения в наружное слуховое отверстие. Если необходимо, закладывают или вводят тампон, пропитанный лекарственным средством.

Ушные мягкие лекарственные средства должны соответствовать требованиям статьи «Мягкие лекарственные средства для местного применения».

Их выпускают в контейнерах, снабженных подходящим аппликатором.

Ушные порошки

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Ушные порошки должны соответствовать требованиям статьи «Порошки для наружного применения».

Их выпускают в контейнерах, снабженных подходящим устройством для аппликации или вдувания.

Ушные промывки

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Ушные промывки - лекарственные средства, предназначенные для очистки слухового отверстия. Они обычно представляют собой водные растворы со значением рН, соответствующим физиологическим пределам.

Ушные промывки, применяемые при повреждениях уха или перед хирургическими операциями, должны быть стерильными.

ИСПЫТАНИЯ

Масса или объем содержимого контейнера (2.9.28). Ушные промывки в однодозовых контейнерах должны выдерживать испытание на массу или объем содержимого контейнера.

Ушные тампоны

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Ушные тампоны предназначены для введения в наружное слуховое отверстие. Они должны соответствовать требованиям статьи « Тампоны медицинские».

5