Клиренс и период полуэлиминации, их значение для управления режимом дозирования.

Процесс элиминации первого порядка может быть охарактеризован величиной клиренса, константы скорости элиминации и периодом полуэлиминации, которые являются величинами постоянными для каждого лекарственного средства.

Константа скорости элиминации (k_el, мин^-1) – показывает, какая часть лекарственного средства элиминируется из организма в единицу времени. Значение k_el обычно находят путем решения фармакокинетического уравнения, описывающего процесс элиминации лекарства из крови, поэтому k_el называют модельным показателем кинетики. Непосредственного отношения к планированию режима дозирования k_el не имеет, но ее значение используют для расчета других фармакокинетических параметров.

Клиренс (Cl, мл/мин). Клиренс можно определить как объем крови, который очищается от лекарственного средства за единицу времени. Поскольку плазма (кровь) выступает как «видимая» часть объема распределения, то, иными словами, клиренс – фракция объема распределения, из которой лекарство выделяется в единицу времени. Если обозначить общее количество лекарства в организме через А_общ, а количество, которое выделилось через А_выд, то тогда:

^*.

С другой стороны, из определения объема распределения следует, что общее количество лекарства в организме составляет А_общ=V_d´C_{тер/плазма}. Подставляя это значение в формулу клиренса, мы получим:

.

Таким образом, клиренс – отношение скорости выведения лекарственного средства к его концентрации в плазме крови. В таком виде формулу клиренса используют для расчета поддерживающей дозы лекарства (D_п), т.е той дозы лекарственного средства, которая должна скомпенсировать потерю лекарства и поддержать его уровень на постоянном уровне:

Скорость введения = скорость выведения = Cl´C_тер (доза/мин)

D_п = скорость введения´t (t - интервал, между приемом лекарства)

Различают общий клиренс, который отражает сумму всех процессов элиминации лекарства и клиренс каждого из органов элиминации (печени, почек, кожи, легких и др.). Таким образом, Cl_общий=Cl_почки+ Cl_печень+ Cl_{другие органы}.

Период полуэлиминации (t_½, мин^-1) – это время, необходимое для снижения концентрации лекарственного вещества в крови ровно наполовину. При этом не играет роли каким путем достигается снижение концентрации – при помощи биотрансформации, экскреции или же за счет сочетания обоих процессов. Обычно период полуэлиминации определяют из соотношения:

Все три показателя V_d, Cl и t_½ связаны между собой следующими соотношениями:

и .

В случае кинетики нулевого порядка понятие константности клиренса, периода полуэлиминации и скорости элиминации утрачивает свой смысл – все эти параметры изменяются непрерывно, вместе с изменением концентрации лекарственного вещества в крови, т.е. они приобретают вид функциональной зависимости. Например, клиренс определяется как:

,

где К_m – концентрация лекарства, при которой скорость его элиминации составляет 50% от максимальной.

16. Механизм действия лекарственного средства. Первичная фармакологическая реакция. Виды взаимодействия лекарственных веществ с биосубстратом.

Изменения функций организма под влиянием ЛВ обусловлены взаимодействием его молекул с молекулами организма, которое обозначают как первичную фармакологическую реакцию, Она определяет сущность механизма действия ЛВ. ЛВ могут взаимодействовать с циторецепторами, ферментами, ионными каналами и т.д. Циторецепторами (фармакологическими рецепторами) называют активные центры макромолекул, встроенных в мембраны или имеющих иную локализацию. Известны холинорецепторы, адренорецепторы, гистаминорецепторы, серотонинорецепторы, ГАМК-рецепторы, опиатные рецепторы и многие другие. Их название связано с эндогенными веществами, которые взаимодействуют с циторецепторами. Механизм действия (МД) многих ЛВ обусловлен взаимодействием с циторецепторами. Это взаимодействие может сопровождаться усилением функции (миметический эффект) или ее ослаблением (литический эффект). Так действуют холиномиметики и холинолитики, адреномиметики и адренолитики и др. Специфика циторецепторов определяет специфичность действия ЛВ. Учет этого фактора необходим для правильного выбора ЛВ. Поэтому необходимо иметь четкое представление о роли и локализации циторецепторов, о взаимодействии с ними ЛВ и эффектах, которыми сопровождается это взаимодействие.

ЛВ, которые при взаимодействии с циторецепторами оказывают, стимулирующее влияние на клетки, называют агонистами, а вещества, устраняющие или ослабляющие эффекты агонистов, называют антагонистами. Антагонисты бывают конкурентными, т.е. конкурирующими с агонистами за связь с циторецепторамм, и неконкурентными, если они действуют на другие участки молекул, связанные с циторецепторами. Связь ЛВ с циторецепторами осуществляется за счет межмолекулярного взаимодействия и может быть прочной (необратимой) и непрочной (обратимой). Она может быть избирательной (селективной) и неизбирательной (напр., салбутамол и изадрин).

МД ЛВ может быть связан с ингибирующим действием на ферменты. Напр., прозерин, ингибируя ацетилхолинэстеразу, предохраняет ацетилхолин от ферментативного расщепления, в результате чего возрастает тонус холинергической системы. МД многих ЛВ связан с блокадой ионных каналов мембран клеток, в результате чего замедляется движение ионов и уменьшается их содержание в структурах клетки (напр., блокаторы кальциевых, калиевых, натриевых каналов). Некоторые ЛВ способствуют выходу ионов и молекул из клеточных и тканевых депо. МД ряда ЛВ обусловлен истощением запасов медиатора в окончаниях нервов в результате нарушения синтеза или обратного нейронального захвата.

Таким образом, первичная фармакологическая реакция осуществляется на молекулярном уровне, поэтому скрыта от непосредственного наблюдения. Она проявляется в виде фармакологических эффектов, которые могут быть зарегистрированы обычными методами (напр., АД, работа сердца, органов дыхания, пищеварения и т.п.).