- •Определение фармакологии, ее место среди медико-биологических и клинических наук. Понятие о лекарственном средстве (веществе), лекарственной форме и препарате.
- •Источники получения лекарственных средств. Пути изыскания новых лекарственных средств. Этапы внедрения лекарственных средств в медицинскую практику.
- •Фармакопея и ее назначение. Международные (фармакопейные) и фирменные (торговые) названия лекарственных средств.
- •Принципы классификации лекарственных средств. Основные виды лекарственной терапии.
- •Пути введения лекарственных средств в организм. Характеристика перорального введения лекарственных средств. Механизмы всасывания лекарственных веществ.
- •Особенности сублингвального, ректального, интраназального и ингаляционного путей введения. Трансдермальное введение.
- •Характеристика инъекционных способов введения лекарственных веществ. Особенности лекарственных форм для инъекций.
- •Биодоступность лекарственных веществ как показатель фармакокинетики. Вычисление биодоступности.
- •Факторы, определяющие выбор пути и способа введения лекарственного средства.
- •Транспорт лекарственных веществ к месту локализации действия. Значение связывания лекарственных веществ с белками и клетками крови.
- •Механизмы проникновения лекарственных веществ в межклеточную жидкость и клетки органов.
- •Распределение лекарственных средств в организме. Факторы, влияющие на распределение. Роль гистогематических барьеров.
- •Объем распределения как показатель фармакокинетики, его вычисление, связь с водными пространствами организма. Депонирование лекарственных веществ в тканях, примеры, значение.
- •Индивидуальные различия в скорости метаболизма лекарств
- •Эффект первого прохождения. Пролекарства. «Суицидальные» лекарства.
- •Пути выведения лекарств из организма. Механизмы выведения лекарственных веществ с мочой. Факторы, влияющие на скорость экскреции. Круги циркуляции лекарственных веществ в организме.
- •Клиренс и период полуэлиминации, их значение для управления режимом дозирования.
- •Механизм действия лекарственного средства. Первичная фармакологическая реакция. Виды взаимодействия лекарственных веществ с биосубстратом.
- •Природа и типы рецепторов, с которыми взаимодействуют лекарственные вещества.
- •Характеристика конечных эффектов лекарственных средств. Виды действия лекарств.
- •Характеристика местного, рефлекторного и системного действия лекарственных средств.
- •Характеристика прямого, косвенного, избирательного, неизбирательного, обратимого и необратимого действия лекарственных средств.
- •Главное и побочное действие лекарств. Возможности профилактики нежелательных эффектов лекарственных средств.
- •Характеристика тонизирующего, возбуждающего, седативного, угнетающего и парализующего действия лекарственных средств.
- •Зависимость действия лекарственных веществ от их строения и физико-химических свойств,
- •Период полуэлиминации, как показатель фармакокинетики. Его вычисление. Применение т½ для определения режима введения лекарственного средства и длительности его выведения из организма.
- •Зависимость действия лекарственных веществ от генетического статуса организма. Типы энзимопатий, идиосинкразия. Возможности профилактики.
- •Состояния организма, возникающие при повторном и длительном введении лекарственных средств (материальная и функциональная кумуляция, толерантность, тахифилаксия, сенсибилизация, суперинфекция).
- •Лекарственная аллергия. Основные проявления, профилактика, лечение.
- •Синдромы, развивающиеся при быстрой отмене лекарственных средств, профилактика и лечение.
- •Лекарственная зависимость, ее виды, профилактика и лечение. Медицинские и социальные аспекты наркомании.
- •Синергизм и антагонизм в действии лекарственных веществ, использование в медицинской практике.
- •Взаимодействие и несовместимость лекарственных средств, их виды, значение в выборе комбинаций лекарственных средств для целей фармакотерапии. Лекарственная несовместимость
- •Механизмы взаимодействия лекарств
- •Нежелательное действие лекарственных веществ на эмбрион и плод, профилактика. Мутагенное и канцерогенное действие лекарственных средств.
- •Вяжущие и обволакивающие средства. Определение. Механизм действия. Применение.
- •Обволакивающие средства.
- •Адсорбирующие средства. Определение. Механизм действия. Применение. Раздражающие средства. Определение. Механизм отвлекающего и трофического действия. Применение. Адсорбирующие средства.
- •2.1. Раздражающие средства
- •43.Анатомо-физиологические аспекты вегетативной и соматической иннервации.
- •45. Парасимпатический отдел нервной системы. Ход нервных волокон от ядер цнс к органам, их деление на преганглионарные и постганглионарные, медиаторы этих волокон.
- •47.Синтез, депонирование, высвобождение и биотрансформация ацетилхолина. Эффекты изменения функции органов при возбуждении парасимпатического отдела нервной системы.
- •48.Синтез, депонирование, высвобождение и биотрансформация норадреналина. Эффекты изменения функции органов при возбуждении симпатического отдела нервной системы.
- •49.Типы холинергических медиаторных рецепторов. Их локализация, селективные агонисты и антагонисты.
- •50.Типы адренергических медиаторных рецепторов. Их локализация, селективные агонисты и антагонисты.
- •51.Классификация холинергических агонистов и антагонистов. Классификация холинергических агонистов
- •52.Классификация адренергических агонистов и антагонистов
- •55.Никотин, его влияние на органы и системы. Отравление никотином, меры помощи. Применение н-холиномиметиков для облегчения отвыкания от табакокурения.
- •57.Антихолинэстеразные средства. Определение. Механизм действия. Главные эффекты. Сравнительная характеристика антихолинестеразных веществ. Применение. Побочные эффекты.
- •58.Отравление антихолинестеразными веществами. Меры помощи. Реактиваторы холинестеразы. Применение.
- •59.Стимуляторы высвобождения ацетилхолина. Фармакологические свойства. Применение.
- •61.Ганглиоблокаторы. Определение. Локализация и механизм действия. Главные эффекты. Применение. Побочные эффекты.
- •62.Миорелаксанты. Определение. Классификация. Механизм действия. Применение. Антагонисты курареподобных средств.
- •69.Блокаторы адренергических нейронов (симпатолитики). Локализация и механизм действия. Главные эффекты. Применение. Побочное действие.
- •71.Средства для неингаляционного наркоза. Определение. Механизмы действия. Сравнительная характеристика. Побочные эффекты Неингаляционные анестетики
- •73.Снотворные средства. Определение. Классификация. Механизмы действия. Влияние на фазы сна. Применение. Побочные эффекты. Отравление снотворными средствами. Принципы фармакотерапии.
- •74.Наркотические (опиоидные) анальгетики. Определение. Классификация. Механизм действия. Влияние на опиатные рецепторы и на функции антиноцицептивной системы. Фармакодинамика. Применение.
- •78. Противопаркинсонические средства. Определение. Классификация. Влияние на передачу импульса в нейронах экстрапирамидной системы. Применение. Побочные эффекты.
- •75. Острое отравление наркотическими (опиоидными) анальгетиками. Антагонисты. Меры помощи. Лекарственная зависимость к наркотическим анальгетикам, ее профилактика и лечение.
- •78. Противопаркинсонические средства. Определение. Классификация. Влияние на передачу импульса в нейронах экстрапирамидной системы. Применение. Побочные эффекты.
- •80. Транквилизаторы. Определение. Классификация. Механизм действия. Влияние на передачу импульсов в синапсах цнс. Главные эффекты. Применение. Лекарственная зависимость.
- •82. Антидепрессанты. Определение. Классификация. Механизм влияния на передачу импульсов в цнс. Главные эффекты. Применение. Побочные эффекты.
- •83.Средства для лечения маний. Соли лития. Влияние на транспорт ионов, обмен инозитолов и медиаторов в цнс. Применение, побочные эффекты и их профилактика.
- •Ноотропные средства. Определение. Влияние на мозговое кровообращение, метаболизм в мозге, устойчивость к гипоксии, высшую нервную деятельность. Применение.
- •Аналептики. Влияние на цнс, дыхание и кровообращение. Применение. Побочные эффекты
- •Агонисты серотониновых рецепторов Бушпирон
- •Вещества разного типа действия
- •Стимуляторы дыхания. Определение, классификация, механизмы действия. Сравнительная характеристика. Пути и способы введения. Применение.
- •Противокашлевые средства. Определение. Классификация. Механизмы действия. Применение.
- •Отхаркивающие средства. Определение. Классификация. Механизмы действия. Пути введения. Применение.
- •Бронхолитические средства. Определение. Классификация. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Средства, применяемые при отеке легкого. Определение. Классификация. Механизмы действия. Применение.
- •Кардиотонические средства. Определение. Классификация. Основные показатели гемодинамики и их изменение при сердечной недостаточности
- •Сравнительная характеристика сердечных гликозидов. Применение. Принципы дозирования. Побочные эффекты. Интоксикация сердечными гликозидами. Профилактика и меры помощи.
- •Кардиотонические средства негликозидной структуры. Механизм действия. Применение.
- •Антиангинальные средства. Классификация. Механизм действия нитроглицерина. Фармакокинетика и фармакодинамика. Препараты нитратов пролонгированного действия. Применение нитратов. Побочные эффекты.
- •Антиангинальные свойства блокаторов кальциевых каналов и -адреноблокаторов. Средства, используемые при инфаркте миокарда. Их принцип действия. Нежелательные эффекты.
- •Антигипертензивные средства. Определение. Классификация. Механизм действия нейротропных гипотензивных средств центрального и периферического действия.
- •Комбинированное применение гипотензивных средств с разной локализацией и механизмом действия. Побочные эффекты гипотензивных средств, их предупреждение и устранение.
- •Диуретики. Определение. Классификация. Механизм действия диуретиков. Применение. Побочные эффекты.
- •Маточные средства. Классификация. Средства, усиливающие ритмические сокращения матки, их применение для усиления родовой деятельности. Побочные эффекты.
- •104. Средства, повышающие тонус миометрия, их применение при атонических кровотечениях. Побочные эффекты. Средства, понижающие тонус миометрия и шейки матки. Применение.
- •Средства, повышающие и понижающие аппетит. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Диагностические средства, стимулирующие секрецию желудочного сока. Применение. Побочные эффекты.
- •107. Средства заместительной терапии, применяемые при снижении секреторной функции желудка. Побочные эффекты.
- •108. Антацидные средства. Определение. Сравнительная характеристика. Применение. Побочные эффекты.
- •109. Средства, угнетающие секреторную функцию желез желудка. Классификация, Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.
- •110. Гастроцитопротекторы. Определение. Механизмы действия. Применение
- •Рвотные и противорвотные средства. Механизм действия. Применение.
- •Желчегонные средства. Классификация. Механизм действия. Применение.
- •Средства, применяемые при нарушениях экскреторной функции поджелудочной железы. Механизм действия. Применения.
- •Средства, угнетающие и усиливающие моторику кишечника. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Слабительные средства. Классификация. Механизмы и локализация действия. Сравнительная характеристика. Применение. Побочные эффекты.
- •Средства, применяемые при анемиях. Классификация. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты. Средства, стимулирующие лейкопоэз. Применение. Побочные эффекты.
- •Средства, влияющие на свертываемость крови. Общая характеристика системы гемостаза. Классификация лекарственных средств, влияющих на свертывание крови.
- •Антиагреганты. Классификация. Сравнительная характеристика. Применение. Нежелательные эффекты.
- •Антикоагулянты. Классификация. Препараты гепарина. Механизм действия. Пути введения. Показания к применению. Антагонисты гепарина. Влияние на свертывание крови гирудина.
- •Антикоагулянты непрямого действия. Механизм действия. Скорость развития и продолжительность эффекта. Возможные осложнения при применении. Антагонисты непрямых антикоагулянтов.
- •Фибринолитические средства. Механизм действия. Сравнительная характеристика. Показания к применению. Побочные эффекты.
- •Прокоагулянты прямого и непрямого действия. Механизм действия. Показания к применению. Ингибиторы фибринолиза. Показания к применению. Побочные эффекты.
- •Препараты гормонов гипоталамуса. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Препараты гормонов передней доли гипофиза. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Препараты гормонов задней доли гипофиза. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Препараты тиреоидных гормонов
- •Антитиреоидные средства. Определение. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты. Антитиреоидные средства
- •Препараты гормонов, регулирующих обмен кальция и фосфора. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Препараты кальцитонина
- •Бисфосфонаты
- •Препараты фторидов
- •Оссеин-гидроксиаппатитный комплекс
- •Препараты кальция
- •Препараты инсулина. Механизм действия инсулина. Влияние на обменные процессы. Принципы дозирования инсулина при лечении сахарного диабета. Сравнительная характеристика препаратов инсулина.
- •Новые препараты инсулина.
- •Синтетические гипогликемизирующие средства. Классификация. Механизмы действия. Сравнительная характеристика. Применение. Побочные эффекты. Лечение гипогликемической комы.
- •1. Производные сульфонилмочевины
- •2. Производные бигуанида
- •2. Повышает чувствительность тканей к инсулину.
- •Препараты женских половых гормонов. Классификация. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты. Антиэстрогенные средства . Применение. Эстрогенные средства.
- •Фв: таблетки по 0,001 и 0,002; крем вагинальный 15,0 (á 1,0 – 0,001); супп. Вагин. 0,0005
- •Гестагенные средства (Прогестины).
- •Препараты гормонов коры надпочечников. Классификация. Влияние глюкокортикоидов на обменные процессы. Противовоспалительное, иммунодепрессивное и противоаллергическое действие.
- •Препараты минералокортикоидов. Механизм действия, влияние на водно-солевой обмен. Применение. Побочные эффекты.
- •Препараты жирорастворимых витаминов. Влияние на обменные процессы, ткани, органы и системы. Применение. Побочные эффекты. Отравление витаминами a и d. Меры помощи. Жирорастворимые витамины.
- •140.Противоатеросклеротические средства. Классификация. Механизм влияния на обмен липидов. Применение. Побочные эффекты.
- •141.Нестероидные противовоспалительные средства. Классификация. Механизм действия. Влияние на активность циклооксигеназ, синтез простагландинов. Применение. Побочные эффекты.
- •Классификация нпвс
- •Производные салициловой кислоты (салицилаты).
- •Производные антраниловой кислоты
- •Производные фенилуксусной кислоты
- •Производные индолуксусной кислоты
- •Производные гетероарилуксусной кислоты
- •Производные пропионовой кислоты
- •Производные эноликовой кислоты (пиразолидиндионы)
- •Производные эноликовой кислоты (оксикамы)
- •Некислотные производные пара-аминофенола
- •Некислотные производные пиразолона
- •Некислотные производные алканона
- •Селективные ингибиторы цог-2 сульфонанилиды
- •Селективные ингибиторы цог-2 диарилсульфоны
- •142.Классификация противоаллергических средств по применению. Средства, угнетающие высвобождение медиаторов аллергии. Средства для лечения анафилактического шока.
- •1. Гиперчувствительность немедленного типа (гнт)
- •2. Гиперчувствительность замедленного типа (гзт)
- •1 Раз в сутки внутрь
- •Комбинированные препараты
- •0,06% Раствор для внутриполостного и наружного применения для профилактики инфекции
- •0,06% Раствор для инъекций
- •0,1% Водный раствор – дезинфекция помещений.
- •5% Борная мазь
- •Химиотерапевтические средства. Определение. Классификация. Принципы химиотерапии. Общие принципы антимикробной терапии
- •Пенициллины. Препараты природных и полусинтетических пенициллинов. Механизм и спектр противомикробного действия. Применение. Побочные эффекты. Пенициллины
- •Цефалоспорины. Механизм и спектр противомикробного действия. Сравнительная характеристика препаратов разных поколений. Применение. Побочные эффекты. Цефалоспорины.
- •I поколение цефалоспоринов
- •II поколение цефалоспоринов
- •III поколение цефалоспоринов
- •IV поколение цефалоспоринов
- •Карбапенемы (имипенем) и монобактамы (азтреонам). Механизм и спектр действия. Применение. Побочные эффекты. Карбапенемы.
- •Монобактамы.
- •Эритромицин и азитромицин. Механизм, характер и спектр противомикробного действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Тетрациклин и доксициклин. Механизм, характер и спектр противомикробного действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Линкомицин и клиндамицин. Хлорамфеникол. Механизм, характер и спектр противомикробного действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Хлорамфеникол
- •Аминогликозиды. Ванкомицин. Полимиксин. Механизм, характер и спектр противомикробного действия. Применение. Побочные эффекты. Полипептидные антибиотики Гликопептиды
- •Сульфаниламиды. Механизм, характер и спектр противомикробного действия. Сравнительная характеристика. Комбинированные препараты. Применение. Побочные эффекты и их профилактика.
- •Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом
- •Дозировка
- •Производные нитрофурана
- •Нежелательные реакции
- •Противопоказания
- •Характеристика препаратов
- •Хинолоны/фторхинолоны
- •Спектр активности, лекарственные взаимодействия - см. Выше. Показания
- •Противотуберкулезные средства. Механизм, характер и спектр противомикробного действия. Сравнительная характеристика. Особенности применения. Побочные эффекты.
- •Средства. Направленность и механизмы действия. Применение. Побочные эффекты. Интерфероны. Применение. Средства для лечения спиДа.
- •Противогрибковые средства. Классификация. Механизм и спектр действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Противомалярийные средства. Направленность действия на различные формы малярийного плазмодия. Принципы применения. Побочные эффекты.
- •Противоамебные средства. Действие на амеб, локализующихся в просвете, стенке кишечника и в печени. Побочные эффекты. Применение тетрациклинов при амебиазе.
- •Средства, применяемые при лямблиозе и трихомонадозе. Механизм действия. Побочные эффекты.
- •Средства, применяемые при токсоплазмозе и лейшманиозе. Механизм действия. Побочные эффекты.
- •Антигельминтные средства. Классификация. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Принципы лечения острых отравлений лекарственными средствами.
Антикоагулянты. Классификация. Препараты гепарина. Механизм действия. Пути введения. Показания к применению. Антагонисты гепарина. Влияние на свертывание крови гирудина.
Лекарственные средства, которые снижают свертывание крови и препятствуют образованию фибринового тромба. Класс:
I. Прямые антикоагулянты Гепарин(В крови связывается с антитромбином III. Образуется комплекс, который реагирует с тромбином, VIIа, IXа и Xа факторами свертывания крови и инактивирует их коагулянтное действие.
Прим: Для снижения свертывания крови in vivo и in vitro),ЭноксапаринОтличие от обычного гепарина:1. Инактивирует только Xа фактор свертывания крови, но не тромбин2. Хорошо всасывается при п/к введении3. Действие более длительное; Прим.: для профилактики тромбозов.),Гирудин(Инактивирует тромбин без участия антитромбина III. Прим.: Применяется для профилактики тромбозов.
II. Непрямые антикоагулянты:Неодикумарин, Варфарин, Фенилин
(Мд. Непрямых: угнетают процесс карбоксилирования предшественников II, VII, IX и X факторов свертывания в печени, блокируя превращение эпоксидной формы витамина К в ею восстановленную. Поб.эф.: Кровотечения, нар ф-ии печени, диспепсические растр, лейкопения, Аллерг. р-ии, некроз кожи(варфарин-тератогенное д-ие); Прим: для проф тромбозов и эмболий).
Гепарин (Heparin) – сульфатированный мукополисахарид, который за счет остатков серной кислоты (-SO3H) имеет избыточный отрицательный заряд. Историческая справка. В 1916 г. американский студент-медик J. McLean при изучении липидного про-коагулянта неожиданно обнаружил фосфолипидный компонент, который обладал сильным антикоагулянт-ным эффектом. В 1922 г. Howell, в лабораториантикоагулянт в водорастворимой формеи которого в то время как раз работал J. McLean, выделил этот и назвал его гепарином. В 1939 г. K. Brinkhous и сотр. обна-ружили, что противосвертыеающий эффект гепарина опосредован эндогенным компонентом плазмы крови. В 1969 г. этот фактор противосвертывающей системы был идентифицирован как антитромбин III. Гепарин состоит из остатков N-ацетилглюкозамина и D-глюкуроновой кислоты (или ее изомера L-идуроновой кислоты). Антикоагулянтный эффект гепарина зависит от количества L-идуроновой кислоты в молекуле: чем ее больше, тем выше активность гепарина. В обычных коммерческих препаратах гепарина до 70% всех кислотных остатков представлены идуроно-вой кислотой. Гепарин синтезируется в тучных клетках из N-ацетилглюкозамина и D-глюкуроновой кислоты и хранится в специальных гранулах. В каждой грануле содержится 10-15 цепей ге-парина из 200-300 субъединиц, присоединенных к белковому ядру, общая масса получивше-гося гликопептида составляет 750.000-1.000.000 Да. Внутри гранул гепарин подвергается сульфатированию, а D-глюкуроновая кислота изомеризуется в L-идуроновую. Каждая из этих реакций при синтезе гепарина не является обязательной, поэтому, даже в одной клетке молекулы гепарина могут существенно отличаться друг от друга. Перед секрецией гликопеп-тид подвергается ферментативному гидролизу эндо-β-D-глюкуронидазой и гепарин выделя-ется в виде фрагментов массой 5.000-30.000 Да. В крови гепарин не определяется, т.к. быстро разрушается гепариназами печени и крови. Для клинического применения гепарин получают из слизистой оболочки кишечника свиней или легких крупного рогатого скота. Препараты коммерческого гепарина имеют мо-лекулярную массу 15.000-30.000 Да. В связи с тем, что они различаются по происхождению, степени очистки и содержанию воды их дозировка выражается не в мг, а в международных единицах (ЕД). Согласно фармакопее США за 1 ЕД принимают такое количество гепарина, которое предотвращает свертывание 1 мл цитратной плазмы овец в течение 1 часа при до-бавлении к ней 0,2 мл 1% раствора хлорида кальция. Активность 1 мг гепарина составляет 120-130 ЕД.В целом, препараты свиного гепарина более активные (сильнее ингибируют фактор Ха) и действуют более длительно. Для нейтрализации свиного гепарина требуется меньше про-тамина. Полагают, что эти различия обусловлены меньшим содержанием в свиных гепари-нах хондроитина. Кроме того, было показано, что препараты свиного гепарина реже вызы-вают тромбоцитопению (в 5,8% случаев, тогда как для бычьих гепаринов этот показатель ра-вен 15,6%).
Существуют различные соли гепарина – натриевая, кальциевая, калиевая, магниевая, бариевая. Наиболее широко в клинической практике применяются нариевая и кальциевая со-ли. Клиническая эффективность этих солей примерно одинакова, однако, натриевая соль ча-ще вызывает гематомы и болезненность в месте введения (в 4,5% случаев, против 3,5% при использовании кальциевой соли), но абсорбция кальциевой соли из места введения менее предсказуема по сравнению с натриевыми солями гепарина. МД: активный центр гепарина представлен пентасахаридом «N-сульфатированный глюкозамин-6-О-сульфат, L-идуроновая кислота, N-сульфатированный глюкозамин-3,6-О-сульфат, D-глюкуроновая кислота, N-ацетилглюкозамин-6-О-сульфат» (на рисунке слева на-право), который имеется примерно на 30% молекул коммерческих препаратов гепарина. Ге-парин выступает в роли кофактора антитромбина III. Сам по себе антитромбин III обладает собственной антикоагулянтной активностью, но в отсутствие гепарина она чрезвычайно низ-ка. После взаимодействия с гепарином антикоагулянтная активность антитромбина увеличи-вается в 700-1000 раз. Гепарин подобно своеобразной «матрице» соединяется с антитромби-ном III и «раскрывает» его активный центр таким образом, что антитромбин III легко образу-ет комплексы с каталитическими центрами II, VII, IX, X и XI факторов свертывающей сис-темы. Сразу после связывания антитромбина с этими факторами свертывания гепарин дис-социирует из комплекса и может активировать следующую молекулу антитромбина III (т.е. в ходе этой реакции гепарин не расходуется, а выступает в роли истинного катализатора). Связывание антитромбина III с факторами свертывающей системы чрезвычайно проч-ное и они не могут провести гидролиз антитромбина. В итоге, активные центры факторов свертывающей системы оказываются блокированы и они теряют способность выступать в качестве ферментов и активировать другие факторы каскада коагуляции. Таким образом, ан-титромбин III является своеобразным «летальным» субстратом для факторов свертывающей системы крови. Другой, не менее важной стороной действия комплекса «гепарин-антитромбин III» яв-ляется его способность фиксироваться на рецепторах эндотелиальных клеток и стимулиро-вать поступление в кровь ТFPI, в результате чего его уровень в крови повышается в несколь-ко раз. ТFPI ингибирует комплекс «IIIа-Vа-Ха-Са2+» и приводит к нарушению не только ко-нечного этапа свертывания крови (активация протромбина), но и его начального этапа по внешнему пути (образование протромбиназы). В настоящее время показано, что действие гепарина связано не только с его влиянием на активность антитромбина III. Установлено, что гепарин повышает антитромботический потенциал эндотелия. При введении в кровоток он быстро фиксируется на поверхности эн-дотелиальных клеток и увеличивает их отрицательный заряд. Так, уже через 5 минут после внутривенного введения концентрация гепарина на эндотелии в 75-100 раз превышает его
концентрацию в плазме крови. ФЭ: Гепарин оказывает дозозависимое антикоагулянтное действие:
• при концентрации в плазме менее 0,1 ЕД/мл гепарин замедляет скорость активации фак-
тора Ха, не влияя существенно на общее время свертывания крови;
• в концентрации 0,2-0,5 ЕД/мл вызывает гипокоагуляцию, инактивирует фактор Ха (удли-
няет АЧТВ) и замедляет активацию фактора II (тромбина);
• в концентрации 0,7-0,8 ЕД/мл гепарин инактивирует факторы Ха и IIа, удлиняя АЧТВ и
тромбиновое время;
• в концентрации более 1 ЕД/мл (>100.000 ЕД/сут) гепарин обладает собственным анти-коагулянтным эффектом, не зависящим от наличия в плазме антитромбина III. В настоя-щее время полагают, что эта «собственная» антикоагулянтная активность гепарина связа-на с его способностью активировать гепариновый кофактор II – один из представителей серпиновых антикоагулянтов. В отличие от антитромбина III гепариновый кофактор II не только угнетает процесс коагуляции крови, но и несколько увеличивает активность плаз-мина. Кроме антикоагулянтного эффекта, для гепарина характерен ряд других полезных фар-макологических эффектов:
1. Гепарин оказывает антиагрегантное действие, благодаря повышению отрицательного за-
ряда эндотелия при связывании со специфическими рецепторами на его поверхности.
2. В относительно высоких дозах гепарин стимулирует фибринолиз. Отчасти это обуслов-
лено его влиянием на гепариновый кофактор II (см. выше), а также способностью гепари-
на связывать и инактивировать РАI-1 (ингибитор активатора плазминогена).
3. Гепарин оказывает гиполипидемическое действие – увеличивает скорость гидролиза
триглицеридов в составе хиломикронов и ЛПОНП плазмы крови и понижает тем самым
уровень холестерина и триглицеридов плазмы. Этот эффект объясняют способностью ге-
парина стимулировать секрецию липопротеинлипазы в кровь. Следует помнить, что ли-
политический эффект гепарина конкурирует с его антикоагулянтным эффектом, поэтому
у лиц с гиперлипидемией антикоагулянтное действие гепарина может быть незначитель-
ным. Кроме того, липолитический эффект гепарина приводит к увеличению содержания
жирных кислот в плазме и усилению их транспорта в миокард. Окисление жирных кислот
требует значительных расходов кислорода, поэтому у пациентов с миокардитами и кар-
диомиопатиями перегрузка клеток миокарда жирными кислотами может спровоцировать
срыв ритма.
4. Гепарин тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, замедляет процессы
атероматозного повреждения и гипертрофии миокарда и артериол у пациентов с артери-
альной гипертензией. Полагают, что этот эффект гепарина связан с его способностью об-
разовывать стабильные комплексы с кислым и основным факторами рота фибробластов
(aFGF и bFGF). У лиц с артериальной гипертензией и гломерулонефритом эти факторы
роста присутствуют в чрезвычайно высоких концентрациях и способны активировать т.н.
низкоаффинные рецепторы миоцитов и мезенхимальных клеток, запуская процесс их не-
контролируемой пролиферации. Благодаря комплексообразованию с гепарином возника- ет своеобразное депо ростовых факторов, из которого происходит их медленное выделе-
ние, благодаря чему ростовые факторы воздействуют в первую очередь на высокоаффин-
ные рецепторы мезенхимальных, гладкомышечных и эндотелиальных клеток. Активация
высокоаффинных рецепторов – необходимое условие реализации антипролиферативного
эффекта факторов роста.
5. Гепарин нарушает кооперацию Т- и В-лимфоцитов в ходе иммунного ответа, инактиви-
рует систему комплимента, что в итоге проявляется противовоспалительным и иммуно-
депрессивным действием.
6. Гепарин потенцирует гипогликемизирующий эффект инсулина и пероральных сахаропо-
нижающих средств.
7. Гепарин снижает способность тироксина связываться с тироксинсвязывающим белком
плазмы крови. Это приводит к увеличению свободной фракции Т4 в крови и возникнове-
нию гипертиреоза у лиц с исходно повышенным уровнем этого гормона.
8. Гепарин тормозит избыточный синтез альдостерона. Снижение уровня альдостерона
обеспечивает диуретический эффект гепарина и его К+-сберегающее действие.
ФК: Гепарин хорошо всасывается после перорального введения. Однако, в процессе аб-сорбции он подвергается действию нитродесульфамидаз, которые вызывают десульфатиро-вание гепарина. Десульфатированный гепарин утрачивает многие из своих свойств: он не способен фиксироваться на эндотелии сосудов, а практически полностью поступает в печень,
где гепариназами разрушается до низкомолекулярных фрагментов, которые в виде комплек-сов выводятся почками. В 80-90-е гг XX века в США, Японии, Германии и Италии были соз-даны особые пероральные формы гепарина, которые обеспечивали высокую скорость его по-ступления в кровоток и тем самым защищали от десульфатирования. Однако, эти препараты не нашли широкого клинического применения. Основными путями введения гепарина в настоящее время являются подкожный и внут-ривенный. При подкожном введении гепарин вводят в область фланков живота, чуть ниже пупка. Инъекцию выполняют в кожную складку, строго перпендикулярно, т.к. при такой тех-нике исключено случайное введение гепарина в дерму и его разрушение нитродесульфа-мидазами. Биодоступность гепарина после подкожного введения составляет около 30%. Ан-
тикоагулянтный эффект достигает максимума уже через 40-60 мин и продолжается до 6-8 часов. Внутривенно гепарин может вводиться в виде длительной внутривенной инфузии и в виде болюсно-инъекционного режима. После однократного болюсного введения гепарина гипокагуляция возникает немедленно и уже через 10 мин она может доходить до полной не-
свертываемости крови. Такой резкий сдвиг коагулянтного потенциала таит в себе угрозу раз-вития геморрагий и гематом (например, в виде инсультов) у пациентов с артериальной ги-пертензией, язвенными поражениями ЖКТ. Кроме того, первоначальная гипокоагуляция очень кратковременная и уже через 60-90 минут большая часть гепарина связывается клет-
ками интимы сосуда. Поэтому для адекватного поддержания гипокоагуляции при болюсном введении гепарин необходимо вводить каждые 1,5-2,5 ч, что очень затруднительно для пер-сонала клиник и часто приводит к геморрагическим осложнениям (относительный риск в 4-7 раз выше, чем при постоянной внутривенной инфузии той же суточной дозы). Практиковав-шийся ранее режим внутривенного болюсного введения гепарина через каждые 4 часа вооб-ще является неприемлимым, т.к. в этом случае свертываемость крови подвергается большим колебаниям – от глубокой гипокоагуляции после введения препарата, до нормо- или гипер-коагуляции перед очередным его введением.
Внутримышечное введение гепарина в настоящее время является недопустимым, по-скольку при этом в богато васкуляризированной мышечной ткани могут образовываться ге-матомы, которые не сразу выявляются и могут быть причиной значительных кровопотерь. В крови гепарин связывается в основном с липопротеинами, а также с фибриногеном,
макроглобулинами и альбуминами. Гепарин не проникает через плаценту и в молоко матери, поэтому может применяться при беременности и у кормящих матерей. Гепарин накапливает-ся в макрофагах легких, печени и селезенки, где создается его значительное депо. Период полуэлиминации гепарина – дозозависимый параметр. При введении дозы 100 ЕД/кг он составляет 1,0 ч; 400 ЕД/кг - 2,5 ч и 800 ЕД/кг - 5 ч. Период полувыведения у муж-чин меньше, чем у женщин, он также укорочен у курящих лиц и пациентов с ТЭЛА.
Инактивация гепарина в крови происходит при участии гепариназы печени, а также 4 фактора свертывания крови из α-гранул тромбоцитов. Этот фактор связывает молекулы ге-парина и нарушает их способность активировать антитромбин III. Показания к применению гепарина и режимы базирования. При использовании гепари-на с лечебными целями предпочтительным является его внутривенное болюсное введение с последующей постоянной внутривенной инфузией. В случае профилактического применения гепарина, наилучшим, в настоящее время, считается его подкожное введение. Основными показаниями к применению гепарина являются:
1. Лечение острой ТЭЛА. Наиболее эффективным считается внутривенное введение гепа-
рина в виде болюса 5.000-10.000 ЕД с последующей постоянной инфузией со скоростью
1.000-1.500 ЕД/ч в течение 7-10 суток. Лабораторный контроль осуществляется путем
определения АЧТВ 4 раза в сутки. К концу первых суток необходимо добиться увеличе-
ния АЧТВ в 1,5-2,0 раза выше нормы. По мере достижения стабильных показателей
АЧТВ его контроль проводят 1 раз в сутки.
2. Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q. Рядом ис-
следований показано, что гепаринотерапия на 93% понижает частоту случаев смерти и
нефатального инфаркта миокарда при нестабильной стенокардии. Долгое время полагали,
что при этой форме стенокардии единственно возможным является лишь непрерывное
внутривенное введение гепарина. Однако, в 1995 г в исследовании SESAIR Study Group
было убедительно доказано, что нет разницы в исходах при внутривенном инфузионном
и подкожном введении гепарина. В настоящее время подходы к методу гепаринотерапии
определяют исходя из классификации степени тяжести стенокардии предложенной E.
Braunwald (1989)3. При стенокардии IВС и IIВС класса тяжести применяется подкожное
введение гепарина по 5.000-15.000 ЕД каждые 8 часов (АЧТВ должно быть более 56 сек).
Отличие гирудина от гепарина
При различных формах острой коронарной недостаточности гирудин обладает несколько большей эффективностью, чем гепарин, в основном за счет снижения частоты несмертельных инфарктов миокарда. Относительная эффективность гирудина наиболее выражена в первые 24 ч и со временем нивелируется. Гирудин в использованной дозе не увеличивает существенно риск тяжелых геморрагических осложнений.