При переводе пациента с ксеногенного инсулина на инсулин человека дозу следует уменьшить на 10%.

НЭ (Осложнения инсулиновой терапии):

1. Аллергические реакции на инсулин. Связаны с присутствием в препаратах инсулина посторонних примесей, обладающих антигенными свойствами. Человеческий инсулин крайне редко вызывает это осложнение. Аллергические реакции проявляются в виде зуда, жжения, сыпи в местах инъекций. В тяжелых случаях возможно развитие отека Квинке, лимфаденопатии (увеличения лимфатических узлов) и анафилактического шока.

2. Липодистрофии – нарушение липогенеза и липолиза в подкожной клетчатке в области инъекций инсулина. Проявляется либо полным исчезновением клетчатки (липоатрофия) в виде углублений на коже или ее разрастанием в виде узлов (липогипертрофии). Для их профилактики рекомендуется периодически менять места инъекций, не пользоваться затупленными иглами и холодным инсулином.

3. Инсулиновые отеки – возникают в начале лечения, связаны с прекращением полиурии и увеличением объема внутриклеточной жидкости (т.к. увеличивается поступление глюкозы в клетку и, следовательно, внутриклеточное осмотическое давление, которое обеспечивает ток воды в клетку). Обычно проходят самостоятельно.

4. Феномен «утренней зари». Гипергликемия в ранние утренние часы (между 5-8 часами утра). Обусловлена циркадианными ритмами секреции контринсулярных гормонов - кортизола и СТГ, которые вызывают повышение уровня глюкозы, а также недостаточной продолжительностью действия продленного инсулина, который пациент вводит перед ужином. Для уменьшения этого эффекта следует перенести на более позднее время вечернюю инъекцию продленного инсулина.

5. Гипогликемические состояния и гипогликемическая кома. Связаны либо с превышением дозы вводимого инсулина, либо с нарушением режима инсулинотерапии (введение инсулина без последующего приема пищи, интенсивные физические нагрузки). Характеризуется появлением чувства голода, потливостью, головокружением, двоением в глазах, онемением губ и языка. Зрачки у пациента резко расширены. В тяжелых случаях возникают судороги мышц с последующим развитием комы. Помощь заключается в приеме внутрь 50,0-100,0 г сахара, растворенного в теплой воде или чае, возможно применение конфет, меда, варенья. Если пациент потерял сознание необходимо ввести внутривенно 20-40 мл 40% раствора глюкозы или втереть в его десны мед (он содержит фруктозу, которая хорошо всасывается через слизистую рта). Желательно ввести один из контринсулярных гормонов – 0,5 мл 0,1% раствора адреналина подкожно или 1-2 мл глюкагона внутримышечно.

6. Инсулинорезистентность (снижение чувствительности тканей к действию инсулина и необходимость увеличения его суточной дозы до 100-200 ЕД). Основной причиной инсулинорезистентности является выработка антител к инсулину и его рецепторам. Чаще всего образование антител вызывают ксеногенные инсулины, поэтому таких пациентов необходимо перевести на человеческие инсулины. Однако, даже инсулин человека может вызвать образование антител. Это связано с тем, что он разрушается инсулиназой подкожной клетчатки с образованием антигенных пепетидов.

7. Синдром Соммоджи (хроническая передозировка инсулина). Применение высоких доз инсулина вызывает вначале гипогликемию, но затем рефлекторно развивается гипергликемия (происходит компенсаторный выброс контринсулярных гормонов – кортизола, адреналина, глюкагона). Одновременно, стимулируется липолиз и кетогенез, развивается кетоацидоз. Синдром проявляется резкими колебаниями уровня глюкозы в крови в течение дня, эпизодами гипогликемии, кетоацидозом и кетонурией без глюкозурии, повышением аппетита и увеличением массы тела несмотря на тяжелое течение диабета. Для устранения этого синдрома необходимо уменьшить дозу инсулина.

ФВ: флаконы и картриджи по 5 и 10 мл с активностью 40 ЕД/мл и 100 ЕД/мл.

Новые препараты инсулина.

Препараты инсулина ультракороткого действия.

Лизпроинсулин (Lysproinsuline, Humalog). Традиционный инсулин образует в растворе и подкожной клетчатке гексамерные комплексы, которые несколько замедляют его всасывание в кровь. В лизпроинсулине изменена последовательность аминокислот в положениях 28 и 29 В-цепи с -про-лиз- на -лиз-про-. Это изменение не затрагивает активный центр инсулина, который взаимодействует с рецептором, но в 300 раз снижает его способность формировать гексамера и димеры.

Действие инсулина лизпро начинается уже через 12-15 мин, а максимум эффекта приходится на 1-2 часа, с общей продолжительностью действия 3-4 ч. Такая кинетика эффекта приводит к более физиологическому контролю постпрандиальной гликемии и реже вызывает гипогликемические состояния между приемами пищи.

Лизпроинсулин следует вводить непосредственно перед едой или сразу после нее. Это осбенно удобно у детей, т.к. введение обычного инсулина требует, чтобы человек съел строго отмеренное число калорий, но аппетит ребенка во многом зависит от его настроения, капризов и родители не всегда могут убедить его в необходимости съесть должное количество пищи. Лизпроинсулин можно ввести после еды, рассчитав количество калорий, которые получил ребенок.

ФВ: флаконы по 10 мл (40 и 100 ЕД/мл), картриджи по 1,5 и 3 мл (100 ЕД/мл).

Аспартинсулин (insuline aspart, NovoRapide). Также является модифицированным инсулином ультракороткого действия. Получен путем замещения остатка пролина на аспарагиновую кислоту в положении 28 В-цепи. Его вводят непосредственно перед приемом пищи, при этом удается добиться более выраженного снижения постпрандиальной гликемии, чем при введении обычного инсулина.

ФВ: картриджи по 1,5 и 3 мл (100 ЕД/мл)

Препараты инсулина, лишенные пика действия.

Гларгининсулин (Glargineinsuline). Инсулин с тремя замещениями в полипептидной цепи: глицин в положении 21 А-цепи и добавочные остатки аргинина в положении 31 и 32 В-цепи. Такое замещение приводит к изменению изоэлектрической точки и растворимости инсулина. По сравнению с NPH инсулинами у гларгина кривая концентрации более плоская и пик действия плохо выражен.

Этот инсулин рекомендуется применять для моделирования базальной секреции инсулина у лиц с интенсифицированной схемой инсулинотерапии.

Препараты инсулина для энтерального применения.

В настоящее время разработаны препараты инсулина для перорального применения. Для защиты от разрушения протеолитическими ферментами инсулин в таких препаратах помещен в специальный аэрозоль (Oraline, Generex), который распыляют на слизистую оболочку рта или в гель (Ransuline), который принимают внутрь. Последний из препаратов разработан в Российской академии медицинских наук.

Главным недостатком этих препаратов на современном этапе является невозможность достаточно точного дозирования, т.к. скорость их абсорбции непостоянна. Однако, возможно что данные препараты найдут свое применение у лиц с инсулиннезависимым диабетом в фазу инсулинопотребности как альтернатива подкожному введению инсулина.

В последние годы появились сообщения, что концерн Merck & Co. исследует вещество, содержащиеся в грибке, паразитирующем на листьях некоторых из видов африканских растений. Как показывают предварительные данные это соединение можно рассматривать в качестве инсулиномиметика, активирующего инсулиновые рецепторы органов-мишеней.

126. Синтетические гипогликемизирующие средства. Классификация. Механизмы действия. Сравнительная характеристика. Применение. Побочные эффекты. Лечение гипогликемической комы.

Это лекарственные препараты, которые применяют для снижения содержания глюкозы в крови и коррекции нарушений метаболизма при сахарном диабете.

Основным патогенетическим механизмом сахарного диабета является частичное или полное снижение секреции инсулина – гормона β-клеток островков поджелудочной железы.

Выделяют 2 основных типа сахарного диабета:

Тип 1. Инсулин-зависимый СД

Тип 2. Неинсулин-зависимый СД

Тип 1 СД

Возникает у детей и молодых людей. Его развитие связано с разрушением β-клеток поджелудочной железы и полным прекращением выделения инсулина.

Единственный способ лечения при СД 1-го типа – заместительная терапия инсулином.

Тип 2 СД

Встречается чаще у тучных людей после 30-40 лет. Патогенез СД 2-го типа связан с относительным снижением выделения инсулина и способности тканей поглощать глюкозу. При таком диабете эффективен не только инсулин, но и стимуляторы его выделения или гипогликемические средства.

Гипогликемические средства

Это лекарственные препараты, которые применяют только при сахарном диабете 2-го типа.

К ним относят:

1. Производные сульфонилмочевины

Толбутамид

Глибенкламид

2. Производные бигуанида

Метформин

Буформин

Производные сульфонилмочевины

Толбутамид

Препарат 1-го поколения.

Вводят внутрь.

Всасывается в ЖКТ.

Метаболизируется в печени.

Выводится с мочой.

Механизм гипогликемического действия

1. Блокирует АТФ-зависимые К⁺-каналы β-клеток поджелудочной железы. Увеличивает выделение инсулина.

2. Повышает чувствительность тканей к инсулину.

Форма выпуска

Tolbutamid

Синоним: Butamidum

Таблетки 500 мг

Внутрь за час до еды 2 раза в день

Глибенкламид

Препарат 2-го поколения.

Сходен с толбутамидом.

Отличие: большая активность и длительность действия.

Форма выпуска

Glibenclamide

Синоним: Maninil

Таблетки 1,75 - 3,5 - 5 мг

Внутрь за 30 минут до еды 1 раз в день.

Толбутамид и особенно глибенкламид при некорректном дозировании и диетических нарушениях могут вызывать гипогликемическую кому. В этих случаях необходимо в/в введение глюкозы.

Производные бигуанида

Метформин

Вводят внутрь.

Всасывается в ЖКТ.

Биодоступность около 50%. Выводится почками путем канальцевой секреции до 90% в течение суток в неизмененном виде.

По механизму действия отличается от производных сульфонилмочевины.

Он не увеличивает выделение инсулина.

Снижение уровня глюкозы в крови связано с его способностью снижать образование глюкозы в печени.

Кроме того, метформин активирует поглощение глюкозы мышечной и жировой тканью. Увеличение распада глюкозы в мышцах иногда приводит к накоплению молочной кислоты и развитию ацидоза.

Форма выпуска

Metformin

Синоним: Glucophage

Таблетки 250-500 мг

Внутрь 2 раза в день во время еды

Буформин

По фармакологическим свойствам и применению сходен с метформином.

Форма выпуска

Buformin

Синоним: Adebit

Таблетки по 50 мг

Внутрь 2 раза в день во время еды

132. Препараты женских половых гормонов. Классификация. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты. Антиэстрогенные средства . Применение. Эстрогенные средства.

Классификация эстрогенных средств:

1. Естественные (природные) эстрогены:

   1. неконъюгированные эстрогены: эстрон, эстриол;

   2. конъюгированные эстрогены: эстрадиола валерат.

2. Синтетические средства с эстрогенной активностью:

   1. стероидной структуры: этинилэстрадиол, местранол;

   2. нестероидной структуры: диэтилстильбэстрол.

Механизм действия эстрогенов. Эстрогены легко проникают через мембрану клеток-мишеней в цитоплазму, где активируют специфические цитозольные эстрогеновые рецепторы (ER). Выделяют 2 типа эстрогеновых рецепторов:

• ER - расположены на органах репродуктивной системы, клетках гипоталамуса и гипофиза, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов.

• ER - расположены на клетках яичников, простаты, легких, сосудов, мозга.

При взаимодействии с эстрогенами рецепторы объединяются в пары E-ER/ER-E и получившийся комплекс может связаться с рецепторной последовательностью нуклеотидов в ДНК: GGTCAxxxTGACC. После того, как димерный комплекс эстрогеновых рецепторов свяжется с ДНК к нему присоединяются особые белки ко-активаторы (SRC-1 и СВР). Эти белки обладают ацетилазной активностью и способны ацетилировать гистоновые белки.

Гистоновые белки образуют особые сферические комплексы – нуклеосомы, на которые накручена спираль ДНК. При ацетилировании нуклеосома распадается и спираль ДНК разворачивается, открывая гены для начала процесса транскрипции.

Физиологические и фармакологические эффекты эстрогенов. Все эффекты эстрогенов можно разделить на 3 большие группы:

А. Влияние на половое созревание. Эстрогены необходимы для нормального полового созревания у женщин. Они стимулируют развитие влагалища, матки и маточных труб, а также вторичных половых признаков (развитие молочных желез, оволосение лобка и подмышек, гинекоидный тип распределения жира и женское телосложение).

В. Влияние на менструальный цикл и эндометрий. Эстрогены РИНиучастие в регуляции циклических изменений, которые происходят в репродуктивной системе женщин детородного возраста. Наиболее важна их роль в первую половину менструального цикла (фолликулиновую фазу):

• Эстрогены лидирующего фолликула тормозят созревание других фолликулов (т.к. снижают синтез и выделение ФСГ в гипофизе). Поэтому в яичнике за каждый цикл созревает только одна или две яйцеклетки.

• Продукция эстрогенов в первую половину цикла стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток эндометрия после предшествующей менструации.

• Эстрогены стимулируют синтез рецепторов к прогестерону, которые необходимы для нормального протекания второй половины цикла (лютеиновой фазы).

• Эстрогены стимулируют синтез ЛГ и снижают его выделение из гипофиза. В итоге к концу первой фазы цикла в гипофизе накапливается большое количество ЛГ и его выброс обеспечивает пусковой сигнал для начала овуляции.

• Эстрогены снижают вязкость шеечной слизи и облегчают проникновение сперматозоидов в матку в периовуляторный период (т.е. способствуют оплодотворению).

• Во время беременности эстрогены обеспечивают рост мускулатуры матки (миометрия), подготавливая ее к изгнанию плода.

С. Метаболические эффекты эстрогенов. Это самая обширная группа эффектов эстрогенов (см. таблицу 1).

Таблица 1. Метаболические эффекты эстрогенов.

Орган или система	Вызываемый эффект
Костная ткань	Закрытие зон роста костей у мужчин и женщин. Прекращение пубертатного скачка роста. Активация остеобластов: повышается синтез коллагена I типа, Са^2+-связывающих белков (остеопонтина, остеонектина), щелочной фосфатазы, ростовых факторов костной ткани: IGF-I, TGF. Угнетаются остеокласты: увеличивается синтез, факторов тормозящих тормозящих их функцию (OPG) и снижается синтез факторов, которые стимулируют эти клетки (IL-1,6 и TNF)
Печень	Повышается синтез транспортных белков трансферрина, транскортина, тироксинсвязывающего глобулина, секс-глобулина.
Сердечно-сосудистая система	Увеличивается синтез проренина, АПФ, эндотелина-1 и рецепторов к ангиотензину ATI-рецепторов. Активируется индуцибельная NO-синтаза (iNOS), которая обеспечивает синтез NO, увеличивается продукция PgE2. Задержка жидкости в тканях, развитие отека.
Кровь	Увеличивается синтез факторов свертывающей системы: II, VII, IX и X. Снижается синтез факторов противосвертывающей системы: протеинов С и S, антитромбина III.
Обмен липидов	Увеличивают концентрацию ТГ и снижают Хс. Снижают уровень атерогенных ЛПНП и липопротеина (а), повышают уровень антиатерогеннных ЛПВП
ЖКТ	Ослабляют моторику кишечника как за счет прямого влияния, так и путем повышения тонуса симпатической нервной системы.
ЦНС	Определяют поведенческие реакции и либидо у мужчин и у женщин.

Показания для применения чистых эстрогенов:

1. Лечение первичного гипогонадизма и аменореи. Эстрогены используют как средства заместительной терапии с 11-13 лет для стимуляции развития вторичных половых признаков, становления менструального цикла, оптимального роста. Лечение чистыми эстрогенами продолжают до завершения пубертата (14-16 лет).

2. Андрогензависимые формы рака – рак предстательной железы у мужчин и рак молочной железы у женщин старше 60 лет. Обе этих формы рака характеризуются наличием на опухолевых клетках большого количества андрогеновых рецепторов, поэтому мужские половые гормоны выполняют для них функции факторов роста. Эстрогены в высоких концентрациях способны связаться с андрогеновыми рецепторами и сделать их недоступными для андрогенов.

3. Атрофический кольпит и вульвовагинит у женщин в менопаузе. При угасании функции яичников недостаток гормонов приводит к нарушению трофики половых путей, исчезновению нормальной флоры влагалища и колонизации его условнопатогенными микроорганизмами. Все это сопровождается весьма болезненными ощущениями (сухость влагалища, опущение органов малого таза, недержанием мочи, жжением при мочеиспускании). В данном случае эстрогенные средства применяют местно.

Нежелательные эффекты эстрогеновой терапии:

1. Длительное лечение эстрогенами у женщин до менопаузы увеличивает в 1,25 раз риск развития карциномы матки и молочных желез. Это связано с тем, что эстрогены стимулируют пролиферативные процессы в этих органах. Введение в схемы приема эстрогенов гестагенных соединений позволяет снизить риск развития рака до общепопуляционного.

2. Отеки и артериальная гипертензия.

3. Тошнота, рвота, анорексия.

4. Увеличение и нагрубание молочных желез, гиперпигментация кожи сосков и половых органов, увеличение образования влагалищного секрета.

5. Изменение психики: мигрени, головокружения, изменение либидо.

6. Тромбоэмболические осложнения (прием эстрогенов в 3 раза увеличивает риск их развития).

7. Холестаз и холестатическая желтуха.

8. Феминизация у мужчин (проявляется снижением либидо, ростом молочных желез, пигментацией сосков, уменьшением яичек в размере, гинекоидным типом распределения жира).

Природные эстрогены. В настоящее время природные эстрогены получают из мочи жеребцов. Это связано с тем, что в их организме эстрогены образуются в количествах больших, чем у всех других видов млекопитающих, в том числе даже больших, чем у беременных женщин или беременных кобыл.

Эстрон (Estrone, Folliculine). По активности эстрон уступает эстрадиолу и оказывает меньшее чем он воздействие на органы репродуктивной системы. Однако, он оказывает выраженное метаболическое действие и по величине этого эффекта не уступает эстрадиолу.

Применяют внутримышечно по 0,5-2,0 г/сут (5.000-20.000 ЕД) 1 раз в день.

ФВ: масляный раствор 0,05 и 0,1% в ампулах по 1 мл (1 мл содержит 5.000 и 10.000 ЕД соответственно).

Эстриол (Estriol, Ovestin). По активности эстриол уступает другим эстрогенным гормонам. Оказывает влияние преимущественно на органы репродуктивной системы, практически не оказывает метаболического действия. Эстриол обладает короткой продолжительностью действия, поэтому если его применяют не чаще 1 раза в сутки он не оказывает существенного влияния на пролиферацию эндометрия и не повышает риск развития карциномы матки и влагалища.

Применяют эстриол главным образом для лечения атрофических кольпитов и вульвовагинитов. Таблетки используют внутрь в первые 2 недели по 4-8 мг/сут в 1 прием, после чего дозу снижают до 0,25-1,0 мг/сут. Суппозитории и крем в первые 2 недели используют по 0,5 мг/сут ежедневно, а затем переходят на поддерживающую терапию по 0,5 мг 2 раза в неделю.

Фв: таблетки по 0,001 и 0,002; крем вагинальный 15,0 (á 1,0 – 0,001); супп. Вагин. 0,0005

Эстрадиола валерат (Estradiol valerate, Proginova, Premarine). Эстрадиол является самым активным из естественных эстрогенов. Однако, его нельзя вводить внутрь, поскольку он практически полностью инактивируется сразу после всасывания при первом прохождении через печень. В медицинской практике чистый эстрадиол применяют либо местно в виде специального геля, либо вводят чрезкожно, при помощи специальных пластырей.

Эстрадиола валерат является эфиром природного эстрогена эстрадиола. Сохраняет высокую активность чистого эстрадиола. В то же время, за счет конъюгации с валериановой кислотой не инактивируется печенью при первом прохождении и действует несколько дольше последнего. Монопрепараты эстрадиола широко применяются для лечения первичного гипогонадизма и аменореи (по 2-4 мг/сут в виде 21 дневных циклов с недельными перерывами во время которых назначают гестагены).

ФВ: таблетки по 0,625 и 1,25 мг; драже по 2 мг.

Эстрадиола валерат широко применяется в комбинированных эстроген-гестагенных препаратах, предназначенных для проведения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин в перименопаузе и постменопаузе.

Синтетические эстрогены.

Этинилэстрадиол (Ethinylestradiol, Microfollin forte). Синтетический эстроген, по активности в 10-20 раз превосходит эстрадиол. Применяется не только как монопрепарат, но и в составе комбинированных оральных контрацептивов.

Применение и дозирование: При гипогонадизме и аменорее этинилэстрадиол назначают по 20-100 мкг/сут в виде 20 дневных циклов с последующим 5-7 дневнфм перерывом, во время которого назначают гестагены. При раке простаты применяют по 50-100 мкг 3 раза в день.

ФВ: таблетки по 0,05 мг.

Местранол (Mestranol). Синтетический эстроген, по активности в 5 раз превосходящий эстрадиол. По остальным фармакологическим свойствам идентичен этинилэстрадиолу. Используется главным образом как компонент оральных контрацептивов: норинил, орто-новум, овулен, генора и др. В настоящее время применяется достаточно редко.

Диэтилстильбэстрол (Diethylstilbestrol). Синтетический эстроген нестероидной структуры. Пространственная конфигурация транс-формы диэтилстильбэстрола такова, что она напоминает скелет молекул эстрогенов. По силе действия диэтилстильбэстрол эквивалентен эстрадиолу, но он не теряет своей активности при пероральном приеме и может назначаться внутрь. В отличие от эстрадиола обладает более длительным действием.

В 1971 г были опубликованы результаты исследования, в котором сообщалось, что назначение диэтилстильбэстрола беременным женщинам с недостаточностью фолликулиновой фазы цикла и гипогонадизмом приводило к развитию у дочерей этих женщин аденокарциномы влагалища и шейки матки. Вероятно, это было связано с тем, что диэтилстильбэстрол не способен метадолизироваться в организме плода. Несколько позже в 1985 г было показано, что частота такой формы рака составляет всего 1:1000, что слишком мало для доказательств несомненной его связи с приемом диэтилстильбэстрола. Тем не менее, в настоящее время прием диэтилстильбэстрола разрешен исключительно (!) с целью лечения рака молочной железы у женщин старше 60 лет в дозах 60 мг 1 раз в день внутримышечно.

ФВ: раствор масляный 3% в ампулах по 1 мл.

Гестагенные средства (Прогестины).

Классификация гестагенных средств по Schindler A.E., 1999; Goeretzleher G., 2001 с изм.

Группа	Типичные	Гибридные
Производные прогестерона (группа прегнана) Ретропрогестерон Произв. 17-гидроксипрогестерона Произв. 19-норпрогестерона Произв. 17-гидрокси-19-норпрогестерона	дидрогестерон гидроксипрогестерон медроксипрогестерон мегестрол хломадинон ципротерон демегестон	промегестон номегестрол
Производные 19-нортестостерона Группа эстрана Группа гонана	норэтистерон этинодион норгестрел левоноргестрел гестоден дезогестрел норгестимат тиболон	диеногест
Производные спиронолактона		дроспиренон

Прогестерон (Prigesterone, Akrolutin).

Биосинтез и регуляция секреции прогестерона. Основным стимулятором синтеза и секреции прогестерона является ЛГ гипофиза. В первую половину менструального цикла, когда уровень ЛГ невысок, практически весь образующийся прогестерон подвергается конверсии в андрогены и далее в эстрадиол. Сигналом к началу активного синтеза прогестерона служит выброс ЛГ во время овуляции. Высокие концентрации ЛГ вызывают инактивацию ароматазы и 17-гидроксистероид дегидрогеназы клеток бывшего фолликула и поэтому в желтом теле (которое образовалось на месте фолликула после овуляции) синтез стероидов прекращается на этапе образования прогестерона из прегненолона.

Если беременность не наступает, то после угасания желтого тела уровень прогестерона падает и это совпадает с началом менструации. В случае беременности функцию синтеза прогестерона берет на себя плацента.

Прогестерон, который секретируется в кровь, активирует рецепторы гипофиза и по механизму отрицательной обратной связи подавляет синтез и секрецию ЛГ.

В организме мужчины основным источником прогестерона являются яички и надпочечники.

Механизм действия: Прогестерон проникает через мембрану клеток-мишеней и активирует прогестероновые рецепторы (PR), которые расположены в цитоплазме. После активации прогестероновые рецепторы объединяются в пары Pgs-PR/PR-Pgs, и получившийся комплекс поступает в ядро клетки, где связывается с рецепторной последовательностью нуклеотидов ДНК.

Выделяют 2 группы прогестиновых рецепторов: PR-A и PR-B.

Основная роль PR-A рецепторов заключается в торможении транскрипции генов синтеза рецепторов для других стероидных гормонов: глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов и эстрогенов. Активация этого типа рецепторов приводит к уменьшению в тканях содержания рецепторов для этих гормонов.

PR-B рецепторы после активации и связывания с ДНК присоединяют белки коактиваторы SRC-1, NcoA-1 и NcoA-2, которые подобно коактиваторам эстрогеновых рецепторов ацетилируют гистоновые белки и вызывают раскручивание ДНК с нуклеосом, подготавливаяя ее к транскрипции генов.

Физиологические и фармакологические эффекты прогестерона.

А. Влияние на органы репродуктивной системы и молочные железы.

• Выделяющийся в лютеиновую фазу менструального цикла прогестерон тормозит пролиферацию эндометрия в ответ на эстрогены (уменьшается количество эстрогеновых рецепторов) и вызывает его секреторную трансформацию. Секреторная трансформация заключается в увеличении числа желез и слизистых клеток в эндометрии, накоплении гликогена в эпителиальных клетках. В итоге, эндометрий подготавливается к имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

• Прогестерон понижает чувствительность миометрия к окситоцину и простагландинам, обеспечивая покой матки, необходимый для вынашивания беременности.

• Прогестерон изменяет секрецию шеечной слизи в матке, делает эту слизь более вязкой и богатой гликогеном. Это приводит к снижению способности сперматозоидов проникать через шейку матки в ее полость и вероятность оплодотворения яйцеклетки понижается.

• Прогестерон стимулирует деление и дифференцировку клеток молочных желез, способствует развитию альвеол и долек железы, росту сосудов. Т.о. прогестерон подготавливает железу к лактации.

• Прогестерон активирует рецепторы гипофиза и гипоталамуса и по механизму отрицательной обратной связи подавляет ритмическую секрецию гонадолиберина и гонадотропных гормонов. В итоге, нарушается созревание новой яйцеклетки и ее овуляция до завершения очередного менструального цикла или беременности.

В. Влияние на ЦНС.

• Прогестерон повышает температуру тела на 0,6-1,0С. Полагают, что это связано с его влиянием на центр терморегуляции в гипоталамусе.

• Прогестерон активирует дыхательный центр и повышает его чувствительность к уровню СО₂. В итоге, возрастает вентиляция и парциальное давление СО₂ в артериальной и венозной крови снижается.

• Прогестерон оказывает на ЦНС гипногенное и общеуспокаивающее воздействие. Он несколько понижает настроение и может вызвать депрессию.

С. Метаболические эффекты прогестерона. Эта группа эффектов представлена в таблице 2.

Таблица 2. Метаболические эффекты прогестерона.

Мишень	Вызываемый эффект
Обмен липидов	Повышение активности липопротеинлипазы и депонирование жира. Усиление кетогенеза. Увеличение уровня триглицеридов в крови.
Обмен углеводов	Усиление базальной секреции инсулина и депонирования глюкозы в печени.
Обмен минеральных солей	Конкурирует с альдостероном за минералокортикоидные рецепторы и, блокируя их, снижает реасорбцию Na^+, увеличивает выведение воды и Na^+, снижает выведение К^+.
Стероидные гормоны	Посредством активации PR-A прогестиновых рецепторов тормозит синтез рецепторов для эстрогенов и андрогенов. Уменьшение числа этих рецепторов обеспечивает слабое антиэстрогенное и антиандрогенное действие прогестерона.

Показания для применения чистого прогестерона и прогестинов:

1. Дисфункциональные маточные кровотечения, связанные с недостаточностью лютеиновой фазы. Проявляются периодически возникающими нерегулярными кровотечениями в связи со сниженной выработкой прогестерона во вторую фазу цикла. Прогестерон применяют внутримышечно по 5-15 мг/сут или интравагинально по 200-300 мг/сут начиная с 17 дня цикла в течение 10 дней.

2. Привычный выкидыш (невынашивание беременности). Прогестерон применяют по 10-25 мг внутримышечно или 100-200 мг интравагинально 2 раза в день до 12 недели беременности.

3. Предменструальный синдром (нейро-вегето-эндокринные нарушения, которые возникают у женщины в дни, предшествующие менструации) и дисменорея (нерегулярные менструации). Прогестерон применяют по 5-10 мг/сут внутримышечно в течение 6-8 дней. Введение начинают за 6 дней до предполагаемой менструации.

4. Диффузная мастопатия и мастодиния – используют только местно в виде геля, который наносят на кожу молочной железы 2 раза в день.

НЭ:

1. Прибавка в весе.

2. Acne, себорея, гирсутизм – данная группа эффектов связана с андрогенными свойствами самого прогестерона.

3. Депрессия, сонливость.

4. Изменения либидо, кровотечения «прорыва» – обильные ациклические кровотечения возникающие чаще после отмены препарата.

5. Артериальная гипертензия и прогрессирование атеросклероза.

6. Редко возможно появление тошноты и рвоты.

ФВ: раствор масляный 1 и 2,5% в ампулах по 1 мл; гель 1%-80,0; капсулы вагинальные по 0,1.

Группа прегнана.

Оксипрогестерона капронат (Hydroxyprogesterone caproate, Primolut-Depot, 17-OPC). Представляет собой 17-конъюгированный эфир прогестерона. За счет конъюгации элиминация прогестерона протекает крайне медленно и его эффект после однократного введения сохраняется от 8 до 14 дней. Однако при этом и развитие эффекта начинается также достаточно поздно, поэтому 17-ОПК не подходит для проведения лечения при состояниях, которые требуют быстрого проявления гестагенного эффекта (дисфункциональные маточные кровотечения, предменструальный синдром).

В целом по биологическим свойствам оксипрогестерон идентичен прогестерону.

Применение и режим дозирования: Применяют, главным образом, для лечения невынашивания беременности по 125-250 мг 1 раз в неделю до 12 недели беременности включительно.

ФВ: раствор масляный 12,5 и 25% в ампулах по 1 мл.

Ципротерона ацетат (Cyproterone acetas, Androcur). Относится к производным 17-гидроксипрогестерона, но обладает рядом отличительных особенностей:

• Ципротерон оказывает гестагенный эффект в сочетании с выраженным антиэстрогенным и антиандрогенным эффектом. Полагают, что антиэстрогенное действие ципротерона связано с его способностью угнетать синтез эстрогеновых рецепторов в тканях мишенях (за счет активации PR-A типа гестагеновых рецепторов). Антиандрогенный эффект ципротерона объясняют следующими двумя механизмами: с одной стороны, ципротерон, активируя PR-A рецепторы, тормозит синтез андрогеновых рецепторов в тканях-мишенях; с другой стороны, ципротерон конкурирует с андрогенами за связывание с рецепторами и, оккупируя их, не позволяет андрогенам активировать рецептор.

• Ципротерон активирует гестагеновые рецепторы гипоталамуса и гипофиза, подавляя по механизму отрицательной обратной связи выделение гонадолиберина, ФСГ и ЛГ. В итоге, снижается синтез собственных половых гормонов в организме.

• Ципротерон оказывает более выраженное влияние на липидный обмен, чем другие производные прегнана. Он снижает уровень холестерина в антиатерогенных фракциях ЛПВП и увеличивает уровни холестерина ЛПНП и триглицеридов.

Показания для применения и режимы дозирования:

1. Для снижения полового влечения у мужчин с социально неприемлемыми формами поведения. Поскольку ципротерон оказывает антиандрогенный эффект, он значительно ослабляет либидо у мужчин. Используют депо-препараты (масляные растворы) по 300-600 мг каждые 10-14 дней внутримышечно.

2. Для лечения рака предстательной железы. Клетки опухоли при этом раке несут много андрогеновых рецепторов и мужские половые гормоны выступают для нее в роли ростовых факторов, вызывая быстрый рост и диссеминацию опухоли. Ципротерон блокирует андрогеновые рецепторы и рост опухоли замедляется. Назначают внутрь по 200-300 мг/сут в 1-3 приема или внутримышечно по 300 мг каждые 7-14 дней.

3. Для лечения явлений андрогенизации у женщин (избыток андрогенов в организме женщины проявляется появлением acne, себореи, гирсутизма, мутацией голоса и т.п.). Принимают внутрь по 10-100 мг/сут с 1 по 10 дни менструального цикла.

4. Ципротерон в качестве гестагенного компонента входит в состав комбинированных оральных контрацептивов.

ФВ: таблетки по 10 и 50 мг; раствор в масле 10% ампулы по 3 мл.

Производные 19-нортестостерона эстранового ряда.

Норэтистерон (Norethisterone, Norkolut, Primolut-Nor). Производное 19-нортестостерона эстранового ряда, занимает по своим свойствам промежуточное положение между прогестинами и андрогенами, сочетая свойства как тех, так и других.

Особенности действия:

• Оказывает высочайший гестагенный эффект. Кроме того, активирует эстрогеновые и андрогеновые рецепторы. Андрогенный эффект норэтистерона приводит к повышению либидо у женщин, снижает астенизацию, но в то же время усиливает негативное влияние лекарства на метаболизм липидов и углеводов.

• Даже в минимальных дозах норэтистерон активирует прогестиновые рецепторы гипоталамуса и гипофиза и, по механизму отрицательной связи, тормозит выработку гонадолиберинов и гонадотропинов в циклическом режиме. В итоге, нарушается синтез собственных половых гормонов и подавляется овуляция (для которой необходима именно циклическая секреция гонадотропинов).

• Поскольку на фоне введения норэтистерона подавляется продукция собственных эстрогенов и гестагенов, пролиферативные процессы в эндометрии прекращаются и происходит его инволюция. Сам норэтистерон не способен вызвать секреторную трансформацию эндометрия, поскольку доза норэтистерона, которая подавляет синтез гормонов и овуляцию, в 100 раз меньше дозы, необходимой для трансформации эндометрия.

• Оказывает резко выраженное влияние на метаболизм липидов: снижает уровни холестерина ЛПВП и увеличивает количество холестерина ЛПНП и триглицеридов.

Показания и режимы дозирования:

1. Предменструальный синдром: назначают внутрь по 5 мг с 16-го дня цикла в течение 10 дней (в тяжелых случаях с 6-го дня цикла в течение 20 дней).

2. Лечение дисфункциональных маточных кровотечений: внутрь по 5-10 мг на протяжении 6-12 сут.

3. Лечение эндометриоза (состояния, при котором происходит неконтролируемое разрастание эндометриоидной ткани в матке и других органах): внутрь по 5-10 мг/сут с 5 по 25 дни цикла в течение 6 месяцев.

4. С целью предупреждения беременности норэтистерон включают в состав гормональных контрацептивов.

ФВ: таблетки по 5 и 10 мг.

Производные 19-нортестостерона гонанового ряда.

Левоноргестрел (Levonorgestrel, Microlut). В целом по своим совйствам напоминает норэтистерон, отличаясь от последнего лишь по нескольким параметрам:

• Оказывает более глубокое угнетающее действие на репродукцивную систему. Он не только нарушает выработку гонадолиберина, ФСГ и ЛГ, синтез собственных половых стероидов (как норэтистерон), но и вмешивается в синтез стероидных рецепторов в клетках-мишенях. Под влиянием левоноргестрела число стероидных рецепторов в тканях резко падает.

• По своей активности в 8-10 раз превосходит норэтистерон.

• По влиянию на липидный обмен занимает промежуточное положение между средствами прегнанового и эстранового ряда.

• Левоноргестрел практически не метаболизируется в печени, его биодоступность чрезвычайно высока.

Применяется левоноргестрел в основном для контрацепции и более подробно его препараты и схемы дозирования будут обсуждены ниже.

Диеногест (Dienogest). Относится к атипичным (гибридным) производным гонана, поскольку сочетает в себе свойства одновременно производных гонанового и прегнанового рядов:

• Подобно производным гонановго ряда диеногест оказывает мощнейшее гестагенное действие.

• Подобно производным прегнанового ряда он оказывает антиандрогенный эффект, который, однако, имеет ряд принципиальных отличий:

• Диеногест активирует рецепторы гипоталамуса и гипофиза и, по механизму отрицательной связи, тормозит выделение гонадолиберина и гонадотропинов. Снижение уровня ФСГ и ЛГ уменьшает синтез андрогенов в яичниках и надпочечниках.

• Диеногест увеличивает синтез секс-глобулина, но при этом сам с ним не связывается (91% диеногеста связан с альбумином и 9% свободны). Свободный секс-глобулин связывает циркулирующие в крови андрогены, уменьшая долю свободной, биологически активной их фракции.

• Диеногест блокирует фермент 5-редуктазу, который обеспечивает конвертацию малоактивных андрогенов в высокоактивные.

• Диеногест активирует PR-А прогестиновые рецепторы и это вызывает торможение синтеза андрогеновых рецепторов в тканях мишенях.

• Диеногест связывается со свободными андрогеновыми рецепторами и не позволяет андрогенам активировать их.

• Диеногест не оказывает никакого влияния на эстрогеновые рецепторы в отличие от прогестинов прегнанового и гонанового ряда.

• Диеногест не влияет на метаболизм липидов и не изменяет соотношение атерогенных и антиатерогенных фракций.

• Диеногест оказывает благотворное влияние на ЦНС: улучшает сон, память, устраняет депрессию.

• В отличие от всех остальных гестагенов диеногест метаболизируется без участия цитохромов Р₄₅₀. Поэтому применение на его фоне других лекарств (которые изменяют активность цитохромов) не влияет на реализацию эффекта диеногеста.

Показания для применения и режимы дозирования:

1. Лечение эндометриоза: внутрь по 1 мг 2 раза в день в течение 60 дней.

2. В составе средств для заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе, контрацептивных препаратов.

Антиэстрогенные препараты

Эти препараты являются антагонистами рецепторов эстрогенов.

Кломифена цитрат

Синтетическое соединение.

Вводят внутрь.

Блокирует рецепторы эстрогенов в гипоталамусе и гипофизе.

Увеличивает выделение ФСГ и ЛГ.

Активирует созревание яйцеклеток в фолликулах и сперматогенез.

Применяется при бесплодии.

Тамоксифена цитрат

Сходен с кломифеном.

Антагонист рецепторов эстрогенов.

Применяется при раке молочной железы.

Формы выпуска

Clomifeni citras

Таблетки 50 мг,

внутрь 1 раз в сутки

Tamoxifeni citras

Таблетки 10 и 20 мг

внутрь 2 раза в день

132. Гормональные противозачаточные средства. Классификация. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.

Гормональная контрацепция.

Стероидные контрацептивы появились в 60-е гг XX века и в настоящее время ими пользуется более 100 млн. женщин во всем мире.

Классификация гормональных контрацептивных средств:

1. Контрацептивные средства для планового применения:

   1. Чистые прогестины:

      1. Мини-пили;

      2. Депо-препараты.

   2. Комбинированные эстроген-гестагенные оральные контрацептивы (КОК):

2. Средства посткоитальной контрацепции:

   1. Чистые эстрогены;

   2. Комбинированные оральные контрацептивы;

   3. Чистые прогестины;

   4. Антагонисты прогестиновых рецепторов.

Мини-пили. Содержат минимальные концентрации чистых прогестинов в 1 таблетке. Механизм контрацепции связан со способностью прогестинов оказывать следующее действие:

• В минимальных дозах прогестины активируют гестагеновые рецепторы гипофиза и гипоталамуса и по принципу обратной связи тормозят синтез и секрецию гонадолиберина и гонадотропинов (ФСГ, ЛГ). В отсутствие этих гормонов не происходит овуляции яйцеклетки. По современным данным мини-пили блокируют до 60-80% овуляторных циклов.

• Прогестины повышают вязкость шеечной слизи и затрудняют поступление сперматозоидов в матку к яйцеклетке, поэтому оплодотворения не происходит.

• Прогестины, вводимые извне, тормозят яичниками циклическую продукцию собственного прогестерона, блокируют действие эстрогенов на эндометрий. Поэтому при их применении происходит инволюция (обратное развитие) эндометрия и имплантация в такой эндометрий оплодотворенной яйцеклетки невозможна.

Основным правилом приема низкодозированных мини-пили является жесткое соблюдение режима приема таблеток: в одно и то же время, каждый день без перерыва (лучше в вечерние часы) даже при появлении менструальноподобных выделений. Как правило, прием начинают с 1-го дня очередного менструального цикла. Следует помнить, что максимальный эффект наблюдается через 3-4 часа после приема, длится 16-19 часов и почти исчезает через 24 часа. Если прием таблетки задержать всего на 3 часа – контрацептивный эффект не гарантирован.

Показания для применения мини-пили:

• Женщины, которым противопоказаны КОК;

• Женщины старше 40 лет (или 35 лет, если они выкуривают более 10 сигарет в день);

• Женщины с диабетом или ожирением;

• Женщины с гипертонической болезнью или мигренью;

• Лактирующие женщины, которые ведут активную половую жизнь (обычно прием начинают с 12 недели после родов, т.к. с этого срока ребенок способен метаболизировать гестагены, которые могут попасть в молоко матери).

НЭ: Мини-пили могут вызвать развитие непредсказуемых, нерегулярных обильных маточных кровотечений (т.н. «кровотечения прорыва»), возможно необратимое нарушение цикла, вплоть до развития полной аменореи после прекращения применения прогестинов.

Мини-пили с гестагенами, оказывающими андрогенный эффект могут вызвать появление acne, себореи.

Прием мини-пили увеличивает риск образования функциональных кист яичника, внематочной беременности.

Депо-препараты. В качестве депо-препаратов используют инъекционные прогестагены длительного действия, например, медроксипрогестерона ацетат. После его внутримышечной инъекции в дозе 150 мг контрацептивный эффект сохраняется до 3 месяцев.

Выпускают медроксипрогестерон под названием Depo-provera в виде суспензии во флаконах по 150, 500 и 1000 мг, а также шприцов по 150 мг.

Мирена (Mirena). Содержит специальный контейнер с 52 мг левоноргестрела, который вводят в виде внутриматочной спирали в полость матки. Контейнер покрыт полупроницаемой мембраной, через которую выделяется в сутки 20 мкг левоноргестрела. В этом случае левоноргестрел оказывает только локальное действие (изменяет вязкость шеечной слизи и вызывает инволюцию эндомерия) и практически не влияет на овуляцию. Эффект после введения сохраняется в течение 5 лет.

Норплант (Norplant) – капсулы, содержащие по 36 мг левоноргестрела. Для обеспечения контрацептивного эффекта 6 капсул имплантируют под кожу плеча (во внутреннюю область), после чего капсулы подвергаются постепенной деградации и выделяют лекарственное вещество с постоянной скоростью в организм в течение 5 лет.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК)

КОК содержат комбинацию эстрогенов и проегстинов. В качестве эстрогенного компонента используют синтетические эстрогены – этинилэстрадиол и местранол. В зависимости от количества эстрогенов в таблетках контрацептива их можно разделить на 3 группы:

1. Низкодозированные оральные контрацептивы – содержат не более 30 мкг эстрогенов;

2. Стандартнодозированные оральные контрацептивы – содержат 35-50 мкг эстрогенов;

3. Высокодозированные оральные контрацептивы – содержат 50 и более мкг эстрогенов.

В зависимости от вида прогестинов, которые содержатся в КОК их можно разделить на три поколения:

• I поколение: в качестве прогестинов использованы прегнаны норэтинодрел, этинодиола ацетат (прогестины с дополнительным андрогенным компонентом);

• II поколение: в качестве прогестинов использованы эстраны и гонаны норэтистерон, левоноргестрел (прогестины с андрогенно-эстрогенным компонентом);

• III поколение: в качестве прогестинов использованы производные гонана дезогестрел, гестоден, норгестимат (прогестины без андрогенного компонента).

В таблице 4 показано распределение КОК по группам в соответствии с этой классификацией.

Механизм действия КОК:

• КОК блокируют овуляцию. Поскольку в организм вводят естрогены и прогестины извне, они активируют рецепторы на поверхности гипоталамуса и гипофиза тормозя по принципу отрицательной обратной связи синтез и секрецию гонадолиберинов и гонадотропинов (не происходит созревания фолликула), исключают овуляторный пик ЛГ (не происходит овуляция).

• КОК изменяют состав шеечной слизи матки, делая ее более вязкой и непроницаемой для сперматозоидов, поэтому вероятность оплодотворения падает.

• КОК влияют на моторику маточных труб, нарушая продвижение яйцеклетки в матку и ее имплантацию.

• КОК активируют рецепторы на поверхности клеток фолликулов яичника и подавляют синтез собственных половых гормонов по механизму отрицательной связи. Однако, уровень гормонов в КОК минимален и недостаточен для полноценной стимуляции эндометрия, поэтому матка остается неподготовленной к имплантации. Следовательно, даже если по каким-либо причинам оплодотворение и происходит, яйцеклетка не способна имплантироваться в матку.

Дополнительные полезные эффекты КОК: Установлено, что КОК снижают риск развития рака яичников, эндометрия, доброкачественных опухолей молочных желез. Они понижают вероятность развития эндометриоза, дисменореи, внематочной беременности. Женщины, которые принимают КОК реже страдают ревматоидным артритом.

Показания для применения КОК:

1. Стремление ограничить свою репродуктивную функцию у женщин любого возраста моложе 40 лет с любым числом беременностей.

2. Менструальные расстройства (меноррагии, метрорагии, дисменорея). Используют монофазные КОК. При развитии кровотечения их принимают по 1 таблетке каждые 3-4 часа до остановки кровотечения (но не более 6 таблеток в сутки). Затем на 3-4 месяца назначают постоянный прием КОК.

3. Эндометриоз. Используют также монофазные КОК в течение не менее чем 6 месяцев.

4. Заместительная гормональная терапия при гипогонадизме. Лучше использовать высокодозированные трехфазные контрацептивы.

Режим дозирования КОК. Прием КОК начинают с 1-го дня менструального цикла. Каждая таблетка должна приниматься приблизительно в одно и то же время суток каждый день.

В упаковке контрацептивов может находиться 21 или 28 таблеток. Если в упаковке 21 таблетка, то по окончании ее приема женщина должна сделать семидневный перерыв, во время которого у нее возникает менструальноподобная реакция. Если упаковка содержит 28 таблеток, то в ней 21 таблетка с гормонами и 7 таблеток-пустышек (плацебо), которые содержат либо индифферентные наполнители, либо витамины и соли железа. Принимая такие контрацептивы, делать недельный перерыв не требуется, т.к. менструальноподобная реакция возникает во время приема семи пустых таблеток, а новую упаковку лекарства начинают применять сразу после окончания предыдущей. Контрацептивы с 28 таблетками более удобны для женщины, поскольку она привыкает к регулярному ежедневному приему контрацептива и риск пропустить срок начала чередной упаковки после 7-дневного перерыва отсутствует.

Нежелательные эффекты КОК:

Связанные с эстрогенным компонентом	Связанные с гестагенным компонентом
НЕТЯЖЕЛЫЕ: Тошнота и рвота. Болезненность и нагрубание молочных желез. Головная боль и мигрень СРЕДНЕТЯЖЕЛЫЕ: Хлоазма, особенно при дефиците витаминов группы В, а также у смуглых людей (проявляется пигментацией кожи щек, носа, лба). Снижение толерантности к глюкозе. Аменорея более чем 6 месяцев после прекращения приема (у 95% женщин цикл восстанавливается в первые 6 мес после отмены препаратов). Хорея связанная с нарушением метаболизма катехоламинов, глицина и ГАМК в ЦНС. ТЯЖЕЛЫЕ: Тромбоэмболии вен нижних конечностей и легких, обусловленные повышением активности свертывающей системы крови. (Риск тромбоэмболий у лиц, принимающих контрацептивы выше в 3 раза и сохраняется повышенным в течение нескольких лет после прекращения приема КОК). Артериальная гипертензия	НЕТЯЖЕЛЫЕ: Быстрая утомляемость Скудные мажущие кровотечения СРЕДНЕТЯЖЕЛЫЕ: Появление acne и гирсутизма. Депрессия (связана с нарушением метаболизма триптофана, может быть ослаблена при назначении витамина В6) ТЯЖЕЛЫЕ: Инфаркт миокарда, прогрессирование атеросклероза в связи с атерогенными сдвигами в липидтранспортной системе крови. Ишемический инсульт, также связанный с атеросклеротическим поражением сосудов мозга.
Связанные с обоими компонентами
Повышение веса (усиление липогенеза и задержка жидкости) в год может достигать 3-4 кг. Доброкачественная гепатома. Нарушения либидо. Желчнокаменная болезнь и желтуха в связи с холестазом. Наиболее часто вызывается 17-алкил производными прогестерона.

Противопоказания к применению КОК. Различают абсолютные и относительные противопоказания:

Абсолютные противопоказания	Относительные противопоказания
Злокачественные опухоли Нарушение функции печени и почек Тромбоэмболические эпизоды в анамнезе Варикозная болезнь вен ног Артериальная гипертензия II-III ст. Эпилепсия Глаукома Ожирение с ИМТ>39 кг/м^2	Артериальная гипертензия ИБС Сахарный диабет Мигрень Возраст старше 40 лет или 35 лет (при условии курения более 10 сигарет в день)
Показания к немедленной отмене КОК
Сильные внезапные головные боли или судорожные припадки Появление сжимающих болей за грудиной, усиливающихся при нагрузке АД выше 160/100 мм рт. ст. при предстоящей длительной гиподинамии (операция, иммобилизация в гипсе и т.п.). В данном случае КОК желательно отменить за 1 месяц до предстоящего периода гиподинамии и повторно назначить через 1 неделю после его окончания. Внезапное нарушение остроты зрения и боли в глазу.

Посткоитальная контрацепция.

Посткоитальная контрацепция применяется в том случае если у женщины имел место незащищенный половой акт (в том числе и в случае сексуального насилия над женщиной) или же женщина живет нерегулярной половой жизнью (менее 4 сексуальных контактов в месяц).

Чистые эстрогены. Применяют не позднее 24 часов после незащищенного полового акта. Обычно используют высокие доза этинилэстрадиола (2,5 мг/сут) или диэтилстилбэстрола (50 мг/сут) на протяжении 5 дней. В настоящее время этот метод применяется достаточно редко.

Чистые прогестины. Чаще всего применяют таблетки Постинор (Postinor), которые содержат 0,75 мг левоноргестрела. Прием 1 таблетки необходимо произвести не позднее чем через 1 час после незащищенного полового акта однократно. Более 4 раз в месяц применять этот метод контрацепции не рекомендуется, т.к. возможны тяжелые метрорагии и нарушения цикла.

Прием КОК. Не позднее чем через 72 часа после незащищенного полового акта рекомендуется принять КОК в дозе соответствующей 100 мкг по этинилэстрадиолу (5 таблеток логеста, 3 таблетки минизистона, силеста или 2 таблетки овидона, нон-овлона, 1 таблетка трисеквенса). Через 12 часов прием КОК повторяют в той же дозе.

Антагонисты прогестинов. Если с момента полового акта прошло менее 72 часов, однократно принимают 600 мг мифепристона. Если прошло более 72 часов, прием мифепристона в дозе 600 мг продолжают 4 дня.

133. Препараты мужских половых гормонов. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.

Препараты мужских половых гормонов

Андрогены

Тестостерона пропионат

Тестенат

Метилтестостерон

Андрогены

Это лекарственные средства, с активностью гормонов мужских половых желез.

Название происходит от греческого «andros» - мужчина, «genos» - род.

Основным гормоном мужских половых желез является тестостерон, который в органах превращается в более активный дигидротестостерон.

Андрогенные гормоны необходимы для развития половых органов и вторичных половых признаков мужчины.

Они оказывают анаболическое действие, способствуют синтезу белка, усиливают развитие мышц, способствуют отложению кальция и фосфора в костях, усиливают эритропоэз.

Механизм действия андрогенов

Тестостерон и дигидротестостерон взаимодействуют с одним и тем же рецептором, который обозначается NRЗА и относится к рецепторам стероидных гормонов.

Рецептор андрогенов имеет 3 участка:

1. Амино-терминальный

2. ДНК-связывающий

3. Лиганд-связывающий

Андрогены присоединяются к лиганд-связывающему участку и транспортируются в ядро клетки-мишени, где связываются с ДНК и активируют экспрессию генов.

В отдельных тканях тестостерон превращается в эстрадиол, который действует через рецепторы эстрогенов. Так регулируется рост костей и половое влечение у мужчин.

Применяют при половом недоразвитии и климактерических нарушениях у мужчин.

При избыточном выделении эстрогенов и метастазах рака молочной железы у женщин.

Формы выпуска

Testosteroni propionas

Ампулы, р-р в масле 5%-1 мл

в/м 1 раз в сутки

Testenatum

Смесь эфиров тестостерона длительного действия

Ампулы, р-р в масле

в/м 1 раз в 7 дней

Methyltestosterone

Таблетки 5 и 10 мг

внутрь и под язык 1 раз в сутки

134. Антиандрогенные средства. Применение. Анаболические стероиды. Влияние на обмен веществ. Показания и противопоказания к применению. Побочные эффекты.

Антагонисты рецепторов андрогенов

Флутамид

Анаболические стероиды

Нандролона деканоат

(ретаболил)

Антиандрогенные средства

Классификация

1. Подавляющие секрецию андрогенов.

Buserelin – рилизинг гормон гипоталамуса.

2. Подавляющие синтез андрогенов.

Ketocanazol – противогрибковое средство.

3. Подавляющие активирование тестостерона с образованием дигидротестостерона.

Finastride – ингибитор 5-γ-редуктазы.

4. Антагонисты рецепторов тестостерона

Ципротерон

Флютамид

Формы выпуска

Cyproterone acetate

Синоним: Androcur

Таблетки 10 и 50 мг

Раствор в масле 10%-3 мл

Применяют при раке предстательной железы

Flutamide

Таблетки 250 мг

Внутрь 3 раза в сутки

Применяют при раке предстательной железы

Анаболические стероиды

К ним относят стероидные вещества, которые по фармакологическому действию похожи на тестостерон, но являются слабыми андрогенами и сильными анаболиками.

Основные эффекты

• Увеличение аппетита

• Усиление синтеза белка

• Увеличение массы скелетных мышц и внутренних органов

• Задержка в организме азота, фосфора и кальция

Применяют анаболические стероиды при кахексии, после лучевой терапии, при остеопорозе, для усиления регенерации тканей.

Форма выпуска

Retabolilum

Ампулы, р-р в масле

5. % - 1 мл, в/м 1 раз в 14 дней

134. Препараты гормонов коры надпочечников. Классификация. Влияние глюкокортикоидов на обменные процессы. Противовоспалительное, иммунодепрессивное и противоаллергическое действие.

Классификация средств с активностью глюкокортикостероидных гормонов.

1. Средства, с активностью природных гормонов: гидрокортизон.

2. Синтетические глюкортикоидные средства: преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, триамцинолон.

3. Синтетические глюкокортикоидные средства для местного применения: флюметазон, беклометазон, будесонид.

Физиологические эффекты глюкокортикоидных гормонов. Данная группа эффектов возникает даже при физиологической концентрации гормонов в организме.

1. Влияние на метаболизм углеводов. Глюкокортикоиды вызывают повышение концентрации глюкозы в крови несколькими путями:

• снижают захват глюкозы тканями за счет торможения работы глюкозных транспортеров GLUT-1 и GLUT-4;

• стимулируют процессы глюконеогенеза из аминокислот и глицерина (усиливают синтез ключевых ферментов глюконеогенеза – фосфоенолпируват карбоксикиназы, фруктозо-2,6-бифосфатазы, глюкозо-6-фосфатазы);

• стимулируют синтез гликогена за счет образования дополнительных молекул гликоген синтетазы.

2. Влияние на обмен липидов. Гипергликемия, которую вызывают глюкокортикостероиды, приводит к увеличению секреции инсулина и поэтому на жировую ткань влияет одновременно 2 гормона – глюкокортикоид и инсулин. Жировая ткань на конечностях более чувствительна к глюкокортикоидам, поэтому здесь кортикостероиды тормозят захват глюкозы и усиливают липолиз (распад жира). В итоге, содержание жира на конечностях уменьшается.

На туловище жировая ткань более чувствительна к действию инсулина и поэтому в ее клетках усиливается липогенез (синтез жира). В итоге, под влиянием глюкокортикостероидов происходит перераспределение жира в организме: у человека откладывается жир на груди, животе, ягодицах, лицо округляется, на тыльной поверхности шеи появляется «бычья холка». В то же время конечности у таких людей практически лишены жира.

3. Влияние на обмен аминокислот. Глюкокортикостероиды стимулируют синтез РНК и белка в печени, усиливают распад белков в тканях мышц, коже, соединительной, жировой и лимфоидной ткани (лимфоузлы, вилочковая железа, селезенка). Т.о. для глюкокортикоидов характерно катаболическое действие.

4. Минералокортикоидная активность. Глюкокортикостероидные гормоны способны активировать рецепторы для минералокортикоидов (хотя и в меньшей степени, чем минералокортикоидные гормоны). В результате, в собирательных канальцах нефрона активируются гены синтеза белка пермеазы, который формирует каналы для реабсорбции ионов натрия. В результате реабсорбции натрия в организме задерживается жидкость, увеличивается объем циркулирующей крови и возрастает секреция ионов калия в мочу.

Фармакологические эффекты глюкокортикоидов. Эта группа эффектов возникает только при супрафизиологических концентрациях гормона в организме.

1. Противовоспалительный эффект. Глюкокортикоиды подавляют все фазы как острого, так и хронического воспалительного процесса. Точный механизм противовоспалительного эффекта до настоящего времени не установлен. Полагают, что в его реализации играют роль несколько процессов:

• В очаге воспаления повышается активность фосфолипазы А₂ и циклооксигеназы-II (ЦОГ-II) типа, которые участвуют в синтезе медиаторов воспаления – простагландинов и лейкотриенов. Кортикостероиды тормозят гены, отвечающие за синтез ЦОГ-II. Кроме того, под влиянием глюкокортикоидов активируются гены, отвечающие за синтез особого белка – липокортина. Этот белок способен связывать фосфолипазу А₂ в неактивные комплексы. Поэтому, при введении глюкокортикостероидов снижается активность фосфолипазы А₂ и циклооксигеназы-II типа, уменьшается синтез провоспалительных цитокинов (см. рис. 2.).

• В очаге воспаления в большом количестве образуются молекулы клеточной адгезии – особые белки, которые синтезируются клетками эндотелия и необходимы для привлечения в очаг воспаления лейкоцитов и макрофагов. Глюкокортикостероиды снижают синтез молекул клеточной адгезии, миграция лейкоцитов и макрофагов в очаг воспаления прекращается.

• В очаге воспаления образуются митогенные факторы (ФНО), которые стимулируют размножение фибробластов (основных клеток соединительной ткани) и процессы рубцевания воспаленной ткани. Данный процесс может быть весьма опасен, т.к. в процессе рубцевания в ткани могут погибнуть нормальные клетки (например, при ревматическом воспалении суставов процесс рубцевания приводит к разрушению хряща и кости сустава и прекращению движений в суставе). Глюкокортикоиды тормозят гены ФНО и уменьшают процессы фиброзирования в очаге воспаления.

2. Иммунодепрессивный эффект. Глюкокортикостероиды оказывают многостороннее угнетающее действие на иммунную систему, связанное с подавлением ряда цитокинов:

   Воздействие на иммунную систему	Вызываемый эффект
   Торможение генов синтеза: IL-1, IL-2, IL-6, IL-12	Не происходит активации Т-хелперов Т-хелперы не передают сигнал на рабочие лимфоциты Не происходит созревания В-лимфоцитов в плазматические клетки для синтеза антител Не происходит созревания Т-лимфоцитов и ЕК-клеток, ослабляется эффект IL-2.
   Апоптоз B-лимфоцитов	Угнетение гуморального иммунитета (нарушение синтеза антител), снижение сопротивляемости к бактериальным инфекциям.
   Апоптоз Т-лимфоцитов, макрофагов и натуральных киллеров	Угнетение клеточного иммунитета: противовирусного иммунитета, аллергических реакций замедленного типа, реакции отторжения трансплантата.
   Подавление синтеза -интерферона	Нарушение противовирусного иммунитета.
   Подавление продукции антигенов в поврежденных тканях	Снижение аутоиммунных процессов.
   Торможение синтеза и увеличение распада компонентов системы комплимента	Нарушение процессов лизиса чужеродных клеток (не образуется мембраноатакующий комплекс)

3. Влияние на сердечно-сосудистую систему. Глюкокортикоиды повышают артериальное давление и стабилизируют его на этом повышенном уровне. Эффект связывают с одной стороны с увеличением ОЦК на фоне задержки жидкости из-за минералокортикоидной активности, с другой стороны – с повышением чувствительности миокарда и сосудов к катехоламинам.

4. Влияние на кроветворение. Глюкокортикоиды тормозят синтез гемопоэтических факторов – IL-4 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), которые необходимы для процесса деления стволовых клеток костного мозга. Поэтому на фоне введения глюкокортикоидов в крови снижается уровень лимфоцитов, моноцитов, базофилов, эозинофилов. В то же время образование нейтрофилов в костном мозге и их концентрация в крови возрастает. После однократного введения глюкокортикоидов этот эффект достигает максимального значения к 6-му часу и уменьшается к концу суток.

5. Влияние на органы дыхания. В последний месяц беременности у плода глюкокортикоиды активируют гены, отвечающие за синтез сурфактанта – поверхностно-активного вещества, которое покрывает альвеолы легких и необходимо как для их раскрытия в момент первого вдоха, так и для защиты в последующем ткани легких от коллапса (спадения).

136.Сравнительная характеристика препаратов глюкокортикоидов. Применение. Побочные эффекты.

Глюкокортикоидные средства для системного применения.

Гидрокортизон (Hydrocortisone). Природный глюкокортикоидный гормон. По глюкокортикоидной активности уступает преднизолону, но по минералокортикоидной превосходит его в 3 раза.

Применение и режим дозирования. В настоящее время гидрокортизон используют достаточно редко, главным образом при заместительной терапии острой надпочечниковой недостаточности (внутривенно в дозе 100-500 мг/сут как правило не более 48-72 часов), а также местно:

• ретробульбарно при воспалительных заболеваниях глаз по 5-20 мг 1 раз в неделю;

• накожно в виде мазей, кремов, лосьонов при кожных аллергических заболеваниях, псориазе, экземе 2-3 раза в день наносят на места поражения не втирая ее, продолжительность курса лечения не более 2-3 недель;

• ректально в виде микроклизм при неспецифическом язвенном колите, болезни Крона по 5-50 мг на клизму ежедневно или через день;

• внутрисуставно при ревматоидном артрите и др. системных коллагенозах по 5-25 мг в полость «сухого» сустава (т.е. при отсутствии экссудата в полости сустава) 1 раз в 1-3 недели всего на курс до 6 инъекций.

ФВ: 0,5 1 и 2,5% мазь глазная по 2,5 и 3,0 г; 0,1% крем по 15,0 г и 0,1 лосьон по 20 мл;

суспензия гидрокортизона ацетата 2,5% в ампулах по 1 и 2 мл;

порошок гидрокортизона сукцината по 500 мг во флаконах.

Преднизолон (Prednisolone). Синтетический глюкокортикоид, который рассматривают как эталонное средство в этой группе. Сочетает высокую глюкокортикоидную активность и умеренную минералокортикоидную.

Применение и режим дозирования. Преднизолон применяют для всех видов глюкокортикоидной терапии. При пероральном введении дозы составляют 15-100 мг/сут (в случае лечения гемобластозов – 40-60 мг/м² поверхности тела в сутки). При введении в полость суставов он назначается в дозах 5-50 мг 1 раз в неделю. Внутривенное введение используют при тяжелых системных аллергических реакциях или астматическом статусе, при этом доза может достигать 400-1200 мг (в настоящее время считают, что при астматическом статусе предельной дозы преднизолона нет, единственный критерий величины дозы – купирование статуса). Местные аппликации преднизолона при кожных и глазных заболеваниях проводят 2-3 раза в день (лекарство наносят на очаг поражения не втирая его).

ФВ: таблетки по 5, 10 и 20 мг; мазь 0,5%-10,0; раствор преднизолона фосфата 30 мг/мл (3%) ампулы по 1 мл; порошок преднизолона гемисукцината в ампулах по 10, 25, 50 и 250 мг; суспензия преднизолона ацетата в ампулах по 10, 20, 25 и 50 мг; капли во флаконах 0,5%-10 мл.

Метилпреднизолон (Methylprednisolone, Medrol). По сравнению с преднизолоном обладает на 20% большим глюкокортикоидным эффектом и практически лишен минералокортикоидной активности. В отличие от преднизолона и других кортикостероидов крайне редко вызывает нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, ЖКТ и ЦНС, поэтому метилпреднизолон рекомендуется для проведения высокодозной глюкокортикоидной терапии, пульс-терапии.

Применение и режим дозирования. Внутрь метилпреднизолон применяют в дозе 4-96 мг/сут, депо-форму можно вводить внутримышечно 40-120 мг 1 раз в неделю (на курс 1-4 инъекции). При проведении пульс-терапии 1000 мг метилпреднизолона растворяют в 100 мл физиологического раствора и вводят в течение 30-60 мин 1 раз в неделю.

Иногда метилпреднизолон применяют для профилактики рвоты при лечении цитостатическими средствами у онкологических пациентов. В этом случае метилпреднизолон назначают в дозе 250 мг за 20 мин до приема химиопрепарата и повторно в такой же дозе через 6 часов после их приема.

ФВ: таблетки по 4 и 16 мг; порошок во флаконах по 250, 500, 1000 и 2000 мг; суспензия метилпреднизолона ацетата флаконы по 40 мг.

Дексаметазон (Dexamethasone, Dexasone). Фторированный синтетический глюкокортикостероид. Одно из наиболее мощных глюкокортикоидных соединений – в 7 раз сильнее преднизолона по глюкокортикоидной активности, лишен минералокортикоидной активности.

Вызывает сильное и длительное угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, выраженные нарушения углеводного и жирового обменов, он часто способен вызвать психотические реакции. Дексаметазон обладает ярким дегидратирующим действием на ткани, особенно на ткани мозга. В связи с этим, его рекомендуют включать в схемы терапии отека мозга.

Применение и режим дозирования. Внутрь назначают по 2-15 мг/сут в 1 или 2 приема, внутривенно или внутримышечно вводят по 4-20 мг/сут, в полость суставов по 2-8 мг каждые 3 дня-3 недели.

• При отеке мозга дексаметазон вводят внутривенно в дозе 10 мг, затем введение повторяют каждые 6 часов в дозе 4 мг внутримышечно до устранения симптомов. Лечение продолжают не менее 2-4 дней после стабилизации состояния, в последующем постепенно в течение 5-7 дней проводят отмену дексаметазона.

• Для профилактики рвоты у пациентов, получающих цитостатическую терапию дексаметазон вводят по 10 мг за 20 минут до приема цитостатика и через 6 часов после его введения.

• Для стимуляции синтеза сурфактанта у плода при невынашивании беременности дексаметазон назначают беременной женщине в дозе 5 мг 3 раза в день (оптимальный курс – 5 дней).

ФВ: таблетки по 0,5 и 1,5 мг; раствор дексаметазона фосфата 0,4% в ампулах по 1 и 2 мл.

Триамцинолон (Triamcinilone, Polcortolon). Является фторированным синтетическим глюкокортикоидным средством. По активности сопоставим с метилпреднизолоном. При его применении часто возникают нежелательные эффекты со стороны кожи (стрии, кровоизлияния, гирсутизм) и мышц («триамцинолоновая» миопатия).

Режим дозирования: внутрь принимают в дозе 4-48 мг/сут в 2 приема, внутримышечно и в полость сустава вводят по 40-80 мг 1 раз в месяц (в виде депо-препарата кеналога), местно применяют в виде мази, которую апплицируют на пораженную область 2-3 раза в день.

ФВ: таблетки по 2, 4 и 8 мг, суспензия триацинолона цетонида 10 и 40 мг/мл (1 и 4%) в ампулах по 1 мл (Kenalog), мазь 0,1%-15,0.

Таблица 1. Сравнительная характеристика средств с глюкокортикоидной активностью.

Средство	активность		 АД	язвы ЖКТ	психоз	эквив. доза	биодоступн., per os	t½, сут ткани
	ГКС	МКС
гидрокортизон	1	1				20		0,25-0,5
преднизолон	5	0,3				5	100	0,5-1,5
метилпреднизолон	5	0				4	100	0,5-1,5
дексаметазон	30	0				0,75	80	1,5-3,0
триамцинолон	5	0				4	23	0,5-1,5
флюметазон	100*	0						1,5-3,0
беклометазон	500*	0				0,6	15	1,5-3,0
будесонид	1000*	0					1,1	1,5-3,0

Примечание: * - при местном применении в сравнении с гидрокортизоном.

Глюкокортикоидные средства для местного применения.

Беклометазон (Beclometasone, Becotide). Используется для ингаляционного применения при лечении аллергических заболеваний дыхательных путей: поллиноз, бронхиальная астма. В настоящее время применение кортикостероидов в виде ингаляций рассматривают как один из наиболее эффективных методов профилактики приступов при лечении бронхиальной астмы, который имеет ряд преимуществ по сравнению с пероральным введением (см. табл. 2)

Режим дозирования. Беклометазон принимают по 200-1600 мкг/сут в 2-3 введения. Дозы свыше 1000 мкг/сут должны применяться под строгим врачебным контролем.

НЭ: При ингаляционном введении кортикостероидов в дозе менее 1000 мкг/сут системных нежелательных эффектов не развивается. Для ингаляционного введения наиболее характерны локальные нежелательные эффекты, связанные воздействием кортикостероидов на слизистые оболочки дыхательных путей, полости рта, глотки и пищевода:

• Кандидоз полости рта, пищевода, дыхательных путей;

• Сухость во рту, разрушение эмали зубов;

• Дисфония (осиплый, невнятный голос), обусловленная миопатией голосовых мышц.

ФВ: аэрозоли инхалер 200 доз (1 доза = 50 мкг), изихалер 200 доз (1 доза = 200 мкг), дискхалер (1 доза = 100 и 200 мкг); назальный спрей 200 доз (1 доза = 50 мкг).

Таблица 2. Сравнительная характеристика ингаляционного и перорального

путей введения кортикостероидов.

Показатель	Пероральное применение	Ингаляционное введение
Абсорбция в ЖКТ		
Биодоступность	20-80%	менее 20%
Концентрация в области рецепторов дыхательных путей	1 (поступают с кровью)	10-20 (поступают с воздухом)
Нежелательные эффекты	часты	редки
Длительность эффекта	6-10 ч	4-8 ч

Будесонид (Budesonide, Pulmicort). Имеет повышенное сродство к глюкокортикоидным рецепторам (в 15 раз превосходит преднизолон) поэтому оказывает выраженный эффект даже в минимальных дозах.

Применяют ингаляционно при лечении аллергических заболеваний дыхательных путей и местно при атопическом дерматите, псориазе, экземе, дискоидной волчанке.

НЭ: аналогичны эффектам беклометазона, но возникают значительно реже.

ФВ: аэрозоли турбухалер 100 и 200 доз (1 доза = 100 и 200 мкг), инхалер 200 доз (1 доза = 50 мкг mitte и 200 мкг forte); мазь и крем 0,025%-15,0.

Таблица 3. Классификация кортикостероидов для наружного применения.

Генерическое название стероида	Торговое название лекарственного препарата
I. Очень сильные клобетазола пропионат 0,05% хальцинонид 0,1%	дермовейт хальцидерм
II. Сильные бетаметазона валерат 0,1% будесонид 0,0375% триамцинолона ацетонид 0,1% флюметазона пивалат 0,02% флютиказона пропионат 0,05% мометазона фуроат 0,1%	целестодерм-В апулеин полькортолон, фторокорт лоринден кутивейт элоком
III. Средней силы перднизолон 0,25 и 0,5% флуокортолон 0,025%	деперзолон ультралан
IV. Слабые гидрокортизона ацетат 0,1; 0,25; 1 и 5%	гидрокортизон

Флюметазон (Flumetasone, Lorinden). Стероид для наружного применения. Оказывает мощное противовоспалительное и антиаллергическое действие. Практически не всасывается с поверхности кожи, поэтому не оказывает системного действия.

Применение и режим дозирования. Флюметазон используют при лечении кожных аллергических заболеваний, экземы, нейродермита, дискоидной волчанки и псориаза. Крем и мазь наносят тонким слоем на пораженные участки 3-5 раз в день не втирая в кожу. Процедуру рекомендуется проводить в перчатке. После стабилизации процесса мазь можно наносить 1-2 раза в день.

НЭ: Как правило это кожные проявления в виде атрофии кожи, стрий, acne, периорального дерматита (чаще поражает женщин), гирсутизма и лобной алопеции. В тяжелых случаях возможно развитие стертых форм стрептококковых и грибковых инфекций кожи.

ФВ: лосьон и мазь 0,02%-15 мл.

137. Препараты минералокортикоидов. Механизм действия, влияние на водно-солевой обмен. Применение. Побочные эффекты.

Механизм действия минералокортикостероидов. Минералокортикостероиды проникают через мембрану клетки и в цитоплазме связываются со специфическими минералокортикоидными рецепторами (MR). В неактивном состоянии MR связаны с белком теплового шока hsp90, который стабилизирует форму рецептора и закрывает его активный центр. После связывания минералокортикоида с рецептором hsp90-белок отсоединяется и комплекс «гормон-рецептор» становится активным. Активные комплексы объединяются в гомологичные пары Aldo-MR/MR-Aldo, которые поступают в ядро клетки, где связываются с особыми рецепторными участками ДНК.

В настоящее время полагают, что рецепторные участки ДНК имеют ту же структуру, что и участки для глюкокортикостероидов. Под влиянием минералокортикостероидов происходит активация генов и начинаются процессы их трансляции и синтеза эффекторных белков.

Было установлено, что MR-тип рецепторов клетки имеет очень низкую специфичность и всего лишь в 2-4 раза избирательнее связывает минералокортикостероиды, чем глюкокортикостероидные гормоны. В то же время, в организме человека концентрация глюкокортикостероидов в 100 раз превышает уровень минералокортикоидных гормонов и должна была бы компенсировать низкое сродство MR к этим гормонам. Иными словами, в обычных условиях альдостерон не должен был бы оказывать никакого действия в организме человека, т.к. все рецепторы были бы заняты глюкокортикостероидами.

Для защиты минералокортикоидных органов-мишеней от блокирующего действия глюкокортикоидов в ходе эволюции клетки выработали специфический механизм. Все ткани-мишени для минералокортикоидов (эпителий почек, ЖКТ, потовых и слюнных желез) имеют особый фермент - 11-гидроксистероид дегидрогеназу. Под влиянием этого энзима весь кортизол, поступающий в клетку окисляется до кето-формы 11-кетокортизола (кортизона), который не способен связывать минералокортикоидные рецепторы. Молекулы альдостерона также имеют 11-гидроксигруппу, но на него фермент не действует, т.к. в организме альдостерон находится в полуацетальной форме, которая не способна окисляться. Таким образом, несмотря на в 100 раз более высокий уровень глюкокортикостероиды организма человека не способны взаимодействовать с MR-типом рецепторов и на них оказывают влияние только минералокортикоидные гормоны.

Фармакологические эффекты. Под влиянием минералокортикостероидов увеличивается задержка в организме ионов натрия и воды, повышается секреция в мочу ионов калия и протонов. Это связано с влиянием минералокортикоидов на клетки-мишени почек и ЖКТ:

• В собирательных канальцах почек под влиянием минералокортикоидов увеличивается синтез белка пермеазы, который формирует -субъединицу натриевых каналов, по которым ионы натрия поступают из мочи в клетки канальцев. Кроме того, минералокортикостероиды активируют синтез и работу Na⁺/K⁺-АТФаз эпителия, которые удаляют поступающий натрий в кровь в обмен на ионы калия. Избыток калия вместе с протонами сбрасывается в мочу.

• В эпителии ЖКТ минералокортикоиды также активируют синтез пермеаз и работу Na⁺/K⁺-АТФазы, которая обеспечивает всасывание ионов натрия в ЖКТ и выведение через него ионов калия.

Поскольку ионы натрия под действием минералокортикоидов задерживаются в организме, повышается осмотичность плазмы и соединительной ткани, окружающей нефроны почек. В итоге, формирование мочи замедляется и объем жидкости в организме возрастает.

Для минералокортикоидов характерно гипертензивное действие – на фоне их применения АД повышается. Полагают, что здесь играют роль 2 механизма:

1. За счет задержки жидкости в организме увеличивается ОЦК.

2. Под влиянием минералокортикоидов активируются Na⁺/K⁺-АТФазы гладкомышечных клеток сосудов и обеспечивают повышение поляризации мембраны клетки. В итоге, порог возбудимости клетки падает и ее реакция на ничтожно малые сосудосуживающие стимулы резко возрастает.

Применение в медицинской практике. Основным показанием к применению минералокортикостероидов является лечение хронической надпочечниковой недостаточности (болезни Аддисона). Минералокортикостероиды используют как средства заместительной терапии, обычно совместно с глюкокортикоидами.

Иногда минералокортикоиды назначают для лечения тяжелых форм артериальной гипотензии, сопровождающихся ортостатическими нарушениями.

Нежелательные эффекты.

• Гипернатриемия, сопровождающаяся отеками, артериальной гипертензией, усугублением хронической сердечной недостаточности.

• Гипокалиемия, приводящая к нарушению сердечного ритма.

• Гипокалиемический алкалоз.

Дезоксикортикостерона ацетат (Desoxycorticosterone acetate, DOCA) Предшественник альдостерона. По своей минералокортикоидной активности уступает альдостерону, но полностью лишен глюкокортикоидной активности.

Применяют сублингвально по 2-5 мг или внутримышечно по 10-20 мг 1-2 раза в неделю.

ФВ: таблетки сублингвальные по 5 мг; раствор масляный 0,5% в ампулах по 1 мл.

Флудрокортизон (Fludrocortisone, Cortineff) По своей структуре является 9-фторпроизводным кортизола. Введение фтора в молекулу кортизола приводит к резкому возрастанию как глюкокортикоидных, так и минералокортикоидных свойств молекулы.

Благодаря сочетанию глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности флудрокортизон может применяться при лечении хронической надпочечниковой недостаточности без сопутствующего назначения глюкокортикоидов. Обычно флудрокортизон применяют по 100-200 мкг от 2 до 7 дней в неделю.

В отличие от ДОКСА флудрокортизон весьма устойчив в ЖКТ, не подвергается пресистемной элиминации и, поэтому, может применяться внутрь.

ФВ: таблетки по 0,1 мг.

Спиронолактон (Spironolactone, Verospirone, Aldactone) Относится к производным прогестерона. Был создан на основании данных о том, что прогестерон способен подавить фармакологические эффекты альдостерона. Действие спиронолактона связывают с его способностью оккупировать (занимать) минералокортикоидные (MR) и андрогеновые (AR) рецепторы, препятствуя активации этих рецепторов эндогенными минералокортикоидами и андрогенами.

В клиническое практике спиронолактон находит применение при лечении состояний, сопровождающихся избыточной продукцией минералокортикоидов, андрогенов, а также как диуретическое средство.

Более подробно о действии спиронолактона будет рассказано в лекции, посвященной диуретическим средствам.

ФВ: таблетки по 25, 50 и 100 мг, капсулы по 50 и 100 мг.

137. Препараты водорастворимых витаминов. Влияние на обменные процессы, нервную и сердечно-сосудистую систему, ЖКТ, кроветворение, регенерацию тканей. Применение. Побочные эффекты

     ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ВИТАМИНЫ.

Тиамина хлорид (Thiamine chloride, Vitamin B₁) Тиамин описан в литературе как витамин В₁, витамин F или аневрин. В кристаллическом состоянии он стабилен при температуре 100С. Водные растворы тиамина при рН < 5,0 устойчивы к действию высоких температур и окислителей, при рН > 5,0 они достаточно быстро разрушаются при автоклавировании, а при рН > 7,0 – даже при кипячении. Если рН раствора превышает 8,0 то тиамин быстро образует окрашенные в желтый цвет комплексы, которые через ряд необратимых реакций быстро утрачивают витаминную активность.

Пищевая роль. Несмотря на то, что тиамин широко распространен в продуктах растительного и животного происхождения, основным его источником являются:

В незначительном количестве тиамин синтезируется микрофлорой кишечника, но при этом нет убедительных данных, что синтез тиамина в кишечнике является доступным источником витамина.

Суточная потребность в тиамине составляет 1,0-2,0 мг, но может изменяться в зависимости от количества потребляемых углеводов. В среднем считают, что необходимо 0,3 мг тиамина на каждые 1000 ккал пищи.

ФЭ:

1. Тиамин регулирует углеводный обмен, обеспечивает его взаимосвязь с процессом липогенеза.

2. За счет декарбоксилирования пировиноградной, -кетоглутаровой кислот и других -кетокислот тиамин позволяет быстро ликвидировать метаболический ацидоз.

3. Облегчает нервно-мышечную проводимость. Данный эффект связан, по крайней мере, с двумя механизмами. С одной стороны, тиамин ингибирует активность холинэстеразы и замедляет, тем самым, разрушение ацетилхолина. За счет увеличения концентрации медиатора в нейро-мышечных синапсах передача импульсов облегчается. Кроме того, было установлено, что фосфорилированные формы тиамина (тиаминпирофосфат и тиаминтрифосфат) могут связываться с Na⁺-каналами скелетных мышц вблизи воротного механизма. При прохождении нервного импульса, тиамин дефосфорилируется и открывает натриевые каналы даже в отсутствии медиатора, вызывая при этом мышечное сокращение.

Показания к применению и режимы дозирования:

1. Лечение авитаминоза В₁ («бери-бери»). Различают 2 формы болезни – «сухую» и «влажную».

   • «Сухая» бери-бери проявляется в основном неврологическими симптомами – полиневритами с выпадением чувствительности, гиперестезиями (ощущением покалывания и ползанья «мурашек»). Развивается мышечная слабость и атрофии мышц, которые проявляются симптомами «свисающих кистей и стоп» (пациент не может удерживать кисть и стопу на весу в горизонтальном положении). Наблюдаются нарушения мышления, памяти, замедление психических процессов. Со стороны ЖКТ отмечается потеря аппетита, запор.

   • «Влажная» бери-бери чаще проявляется у детей первых лет жизни. Ведущими являются кардиальные симптомы. Возникает тахикардия, одышка, кардиомегалия и другие симптомы сердечной недостаточности (но сердечный выброс при этом остается высоким, а не сниженным, как при классической форме сердечной недостаточности; это связано с тем, что на фоне дефицита тиамина происходит гиперактивация холинэстеразы и разрушение ацетилхолина с преобладанием симпатического тонуса). Возникающий дефицит белка приводит к снижению онкотического давления плазмы и развитию массивных отеков (анасарки).

Лечение проводят путем внутримышечного или внутривенного введения тиамина в дозе 100 мг/сут до исчезновения симптомов заболевания, затем назначают поддерживающие дозы по 5-10 мг/сут внутрь.

2. Лечение энцефалопатии Вернике и Корсаковского психоза у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом. Метаболизм этанола протекает путем его окисления до ацетил-КоА и требует, поэтому, большого количества тиамина для работы дегидрогеназ. Вследствие этого у пациентов возникает дефицит тиамина в нервной системе. Энцефалопатия Вернике проявляется спутанностью сознания, параличом глазодвигательных мышц (офтальмоплегия), нистагмом, тремором рук. Для Корсаковского психоза характерно сочетание фиксационной амнезии (выпадения памяти на только что произошедшие события) с симптомами полиневрита. Лечение проводят высокими дозами тиамина по 100 мг/сут внутримышечно.

3. Лечение редких наследственных заболеваний, связанных с нарушением обмена витамина В₁:

   • Лейциноз – нарушение декарбоксилирования аминокислот с разветвленной боковой цепью (лейцин, валин, изолейцин) вследствие дефицита дегидрогеназ -кетокислот. Проявляется накоплением этих аминокислот в ткани мозга и вытеснением из синапсов естественных медиаторов – ГАМК и глютаминовой кислоты. Основные симптомы заболевания – приступы цианоза, ригидность мышц, тонико-клонические судороги, остановки дыхания – возникают через несколько дней после рождения ребенка. Моча приобретает запах кленового сиропа. Лечение проводят высокими дозами тиамина (10-20 мг/сут новорожденным и 50-100 мг/сут детям до 5 лет) и переводом ребенка на вскармливание искусственными смесями, лишенными разветвленных аминокислот.

4. Тиамин иногда применяют в высоких дозах внутривенно очень медленно (100 мг) для экстренного оказания помощи (временного протрезвления) при тяжелой алкогольной интоксикации. Полагают, что действие тиамина связано с тем, что он включается в процессы метаболизма ацетил-КоА и резко усиливает тем самым окисление этанола.

В настоящее время тиамин довольно часто назначают в неврологии для лечения всевозможных невритов, невралгий, парезов, рассчитывая при этом на эффект, аналогичный таковому при лечении невритов у лиц с бери-бери. Однако, до настоящего времени нет убедительных доказательств об эффективности тиамина при этих состояниях, равно как и при использовании его для коррекции астенических состояний, иммунодефицитов, экземы и псориаза.

НЭ: Прием тиамина может вызвать развитие аллергических реакций, вплоть до анафилактического шока.

Синаптоплегия – состояние, которое возникает при быстром внутривенном введении тиамина, в результате чего создается очень высокая концентрация лекарства в крови и тиамин приобретает способность образовывать комплексы с различными медиаторами. При этом развивается падение АД, аритмия, нарушение мышечных сокращений (вплоть до паралича дыхательных мышц), угнетение ЦНС.

ФВ: таблетки по 2, 5 и 10 мг; раствор 2,5 и 5% в ампулах по 1 мл.

Рибофлавин (Riboflavin, Vitamin B₂) Является желтым флавоновым пигментом, который содержится в молоке, яйцах, печени, зеленых листьях растений, зернах злаков. Часть рибофлавина в организме человека синтезируется флорой толстой кишки, однако не известно, способен ли всасываться этот витамин. Суточная потребность в рибофлавине составляет около 1,5-3,0 мг или приблизительно 0,4 мг на 1000 ккал пищи.

ФЭ:

• Рибофлавин формирует редокс системы дыхательных цепей и обеспечивает тканевое дыхание и нормальное функционирование бессосудистых эпителиальных тканей (хрусталик, эпидермис и др.).

• Рибофлавин необходим для синтеза катехоламинов, т.к. он входит в состав фенилаланин-гидроксилазы и обеспечивает синтез L-ДОФА – предшественника дофамина и норадреналина в ЦНС и надпочечниках.

• Рибофлавин стимулирует синтез эритропоэтина – основного стимулятора эритропоэза.

• Рибофлавин входит в состав моноаминооксидаз (обеспечивают разрушение катехоламинов) и ксантиноксидазы (обеспечивает разрушение пуринов и синтез мочевой кислоты).

Показания для применения и режимы дозирования. В настоящее время единственным показанием для применения рибофлавина является лечение авитаминоза – арибофлавиноза. Арибофлавиноз – крайне редкая форма авитаминоза, которая может возникнуть у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЖКТ, сопровождающимися нарушением кишечной абсорбции питательных веществ (синдромом мальабсорбции). Основные симптомы арибофлавиноза могут быть объединены в 3 группы:

• Изменения эпителиальных тканей: наблюдается выпадение волос, развитие сосудов в роговице глаза, катаракта (помутнение хрусталика), себорейный фолликулярный кератоз носогубных складок;

• Изменения ЖКТ: хейлоз (воспаление красной каймы губ), ангулярный стоматит («заеды» - трещинки в углах рта), глоссит (воспаление слизистой оболочки языка, его «фуксиновая» пигментация), спру-подобные нарушения (обильная зловонная диарея с остатками пищи в фекалиях);

• Изменения ЦНС: ипохондрия, депрессия, судороги мышц и жжение подошв.

В чистом виде арибофлавиноз редок, как правило он протекает как компонент полигиповитаминоза. Рибофлавин назначают внутрь по 2-20 мг/сут в зависимости от тяжести состояния.

НЭ: Крайне редко может вызвать аллергические реакции, иногда способен привести к зеленой флуоресценции мочи (за счет образования люмохромов).

ФВ: порошок для приготовления растворов; таблетки по 2, 5 и 10 мг.

Кальция пантотенат (Calcii pantothenas, Pantotene) Суточная потребность в пантотенате составляет 10-12 мг. Наиболее богаты им маточное молочко пчел, икра тунца и трески.

ФЭ:

1. Регулирует жировой обмен. Входит в состав ацилпереносящего белка пальмитат-синтазного комплекса (обеспечивает синтез липидов). Необходим для активации жирных кислот при первом этапе их -окисления.

2. Обеспечивает процесс синтеза холестерина, стероидных гормонов, желчных кислот. Конденсация ацетил-КоА до мевалоновой кислоты – ключевая стадия синтеза всех этих соединений.

3. Обеспечивает синтез ацетилхолина в нейронах вегетативной и соматической нервной системы, облегчает передачу в холинергических синапсах.

4. Ацил-КоА переносит кислотные остатки на молекулы белков и жиров, модифицируя таким образом их функции:

• Обеспечивает ацетилирование N-конца полипептидной цепи и регулирует, тем самым, посттрансляционный процессинг белков. Так, в гипофизе в процессе трансляции образуется -меланоцитстимулирующий гормон. Затем в средней доле гипофиза этот гормон ацетилируется и не разрушается, выполняя гормональную функцию. В передней доле гипофиза ацетилирования -МСГ не происходит и он быстро расщепляется протеазами до -эндорфина – гормона антиноцицептивной системы.

• Обеспечивает ацетилирование аминокислот внутри полипептидной цепи (обычно это -аминогруппы остатков лизина). Так, например, микротрубочки клеток образованы димерами - и -молекул тубулина. Ацетилирование -тубулина усиливает процесс его полимеризации, а деацетилирование – усиливает процесс его деградации. Ацетилирование гистоновых белков Н4, Н3, Н2А и Н2В (которые образуют ядро нуклеосомы) вызывает дестабилизацию нуклеосом и раскручивание ДНК для последующей транскрипции.

• КоА переносит на белки остатки жирных кислот (обычно это миристиковая кислота – С₁₄ класс и пальмитиновая кислота – С₁₆ класс). Миристоилированию подвергаются белки на N-конце которых расположен глицин: цитохром b₅, цАМФ-зависимая протеинкиназа, кальцинейрин, -субъединица G-белка. Без присоединения миристиковой кислоты все они не способны выполнять свою функцию. Миристоилированию подвергаются тяжелые цепи иммуноглобулинов в В-лимфоцитах – это обеспечивает их перенос в комплекс Гольджи и подготавливает к секреции из клетки. Пальмитоилированию подвергаются в процессе синтеза трансглютаминаза (белок кератиноцитов, который встроен в их мембрану и обеспечивает плотную адгезию клеток друг к другу), сурфактант легких, гликопротеин желудка.

5. В форме сукцинил-КоА принимает участие в синтезе протопорфириновых колец гема гемоглобина и цитохромов. Конденсация сукцинил-КоА с образование -аминолевулино­вой кислоты – ключевая стадия синтеза гема.

6. Оказывает выраженное анаболическое действие. По величине анаболического эффекта превосходит все другие витамины. Полагают, что в основе анаболического действия пантотената лежат несколько механизмов:

• Пантотенат оказывает «экономизирующее воздействие» на основной обмен, снижает процессы катаболизма, в первую очередь за счет уменьшения окисления белка. Фактически происходит перераспределение окислительных процессов: доля окисляемых белков снижается, а доля жиров возрастает.

• Под влиянием пантотената потенцируются эффекты инсулина и снижается уровень глюкозы в крови. Это способствует синтезу и выбросу соматотропного гормона гипофизом. Под влиянием СТГ резко усиливаются процессы синтеза белка.

• Пантотенат усиливает процессы стероидогенеза и образования эндогенных андрогенов – дигидроэпиандростерона и тестостерона, которые также усиливают синтез белка.

• Пантотенат увеличивает абсорбцию ионов калия в кишечнике и его поступление в мышцы. Ионы калия участвуют в процессах реполяризации мышц и обеспечивают эффективные мышечные сокращения.

Установлено, что прием пантотената повышает общую переносимость физических нагрузок и выносливость, способствует приросту мышечной ткани.

Показания для применения. Несмотря на такое многообразие эффектов нет научно обоснованных показаний для применения пантотената: его дефицит у человека не описан, а у животных воспроизведен только экспериментально.

В настоящее время его применяют эмпирически при следующих состояниях:

• Паралитическая форма кишечной непроходимости (например, у послеоперационных больных). Назначают по 300 мг каждые 6 часов внутрь или внутримышечно. Курс лечения до 2 месяцев.

• Лечение хронической надпочечниковой недостаточности. Применяют внутрь по 200-400 мг 1-2 раза в день. Показано, что введение пантотената таким пациентам резко увеличивает количество в моче 17-кетостероидов (косвенный признак усиления функции коры надпочечников).

• В спортивной медицине пантотенат применяют в период интенсивных тренировочных нагрузок (предсоревновательная подготовка и участие в соревнованиях) в дозах от 400 до 2000 мг/сут.

НЭ: Иногда при приеме пантотената возникает тошнота, рвота, изжога.

ФВ: порошок для приготовления растворов; таблетки по 100 мг; раствор 20% в ампулах по 2 мл.

Никотиновая кислота (Nicotinic acid, Niacin, Vitamin PP) Ниацин – генерический собирательный термин, который обозначает как саму никотиновую кислоту, так и никотинамид. В настоящее время рекомендуют пользоваться именно этим названием витамина РР, поскольку слова «никотиновая кислота» достаточно часто ассоциируются у пациентов с никотином, содержащимся в табаке. Такие ассоциации могут вызвать неадекватное отношение пациента к лечению, тем более, что на самом деле ничего общего между алкалоидом табака и никотиновой кислотой нет.

Пищевая роль. В пище свободная форма ниацина встречается в очень малых количествах. Бóльшая часть ниацина находится в составе НАД и НАДФ, а также в виде эфирных комплексов с углеводами (ниацетин) и пептидами (ниациногены), которые содержатся в злаках и имеют крайне низкую биодоступность. Наиболее важными пищевыми источниками ниацина являются мясо (печень), рыба, бобовые, некоторые орехи (арахис) и злаковые. Кофе и чай также содержат этот витамин в приемлемых количествах. При обжаривании зеленый кофейных зерен тригонеллин (1-метил-никотиновая кислота) превращается в никотиновую кислоту.

В кукурузе и маисе ниацин содержится в достаточно большом количестве, но при этом он связан с углеводами в плохоусваиваемый ниацетин. Однако, в странах Центральной Америки, Мексике при изготовлении маисовых лепешек мука подвергается щелочной обработке (например, известковой водой), которая приводит к высвобождению ниацина и его биодоступность резко возрастает.

Суточная потребность в ниацине составляет 15-20 мг или 6,6 мг на 1000 ккал пищи (но не менее 13 мг/сут). Следует учитывать, что ниацин – витамин, который может самостоятельно синтезироваться в организме человека. Его предшественником является незаменимая аминокислота триптофан, которая при участии витамина В₆ трансформируется в хинолиновую кислоту, а затем, через ряд стадий в НАД (см. схему 3). Установлено, что 60 мг триптофана позволяют синтезировать 1 мг ниацина (т.н. ниациновый эквивалент). В связи с этим по мнению ряда экспертов можно питаться продуктами вообще лишенными ниацина, поскольку белок содержит 1% триптофана и диета, включающая более 100 г белка позволит обеспечить организм 1000 мг триптофана или 16,6 мг ниацинового эквивалента.

ФЭ:

1. В настоящее время известно более 200 ферментов, кроферментами которых являются НАД и НАДФ. В форме НАД ниацин обеспечивает катаболические реакции (распад гликогена, окисление глюкозы) и работу дыхательных цепей. В форме НАДФ ниацин обеспечивает анаболические процессы – синтез белка, липидов, холестерина и стероидных гормонов.

2. Обеспечивает работу фермента поли-АДФ-рибозил трансферазы, который принимает участие в репарации и репликации ДНК, дифференцировке клеток (особенно кроветворного ряда).

3. Ниацин оказывает антиагрегантное действие (тормозит агрегацию тромбоцитов за счет уменьшения продукции тромбоксана А₂ и выброса простациклина из эндотелия), повышает активность фибринолитической системы. При парентеральном введении он расширяет артериолы. Более подробно данный эффект ниацина охарактеризован в обзоре, посвященном средствам, влияющим на свертывание крови.

4. Ниацин участвует в реактивации родопсина после завершения акта фоторецепции. Он обеспечивает переход транс-формы ретинола в его цис-форму.

5. В больших (не витаминных) дозах ниацин оказывает гиполипидемическое действие – снижает синтез ЛПОНП и увеличивает включение холестерина в антиатерогенные ЛПВП. Более подробно данный эффект ниацина обсуждается в разделе, посвященном гиполипидемическим средствам.

Применение. Как витаминное средство ниацин следует применять только по следующим двум показаниям:

1. Лечение авитаминоза – пеллагры. Пеллагра представляет собой симптомокомлекс, который включает синдром «трех Д – деменции, диареи и дерматита»:

• Деменциальный синдром – проявляется возникновением приступов необьяснимой тоски, ухудшения памяти, головных болей, бессонницы, онемения и парестезий конечностей. В последующем (через 2-3 года) появляются слуховые и обонятельные галлюцинации, эпилептиформные припадки.

• Диарейный синдром – диарея, сопровождающаяся стоматитом, глосситом, слюнотечением, тошнотой и рвотой.

• Дерматит – на коже рук, ног и лица появляются высыпания, которые напоминают солнечные ожоги, в последующем высыпания чернеют, подсыхают в виде корочек и трескаются.

Для лечения пеллагры ниацин применяют в дозе 200-500 мг/сут, разделенной на 2 приема внутрь или внутримышечно. Улучшение наступает через 24-48 часов (хотя дерматит может сохраняться в течение нескольких недель).

2. Лечение болезни Хартнупа – рецессивное наследственное заболевание, при котором нарушается абсорбция триптофана. Ниацин назначают в дозе 25-100 мг/сут внутрь.

Кроме этих показаний ниацин применяют для лечения следующих патологий в дозах, которые отличаются от физиологических витаминных доз:

• Лечение дислипопротеинемий и атеросклероза – по 3,0-9,0 г/сут по специальной схеме.

• Лечение облитерирующих заболеваний периферических сосудов (эндартериит, тромбангиит) и состояний, сопровождающихся повышенным риском тромбоза – вводят внутримышечно или внутривенно по специальной схеме. (Подробнее данные показания и режимы дозирования обсуждаются в соответствующих разделах.)

НЭ: Быстрая абсорбция ниацина из ЖКТ или его парентеральное введение вызывают выброс гистамина из депо и активацию кининовой системы плазмы. У 50% пациентов это приводит к появлению весьма неприятного симптомокомплекса:

• Падение АД с появлением эпизодов головокружения;

• Покраснение верхней половины туловища, крапивница, кожный зуд, зуд и жжение при мочеиспускании;

• Увеличение секреции желудочного сока, боли в эпигастральной области, изжога.

Данных симптомов можно избежать, если начать прием ниацина с минимальных доз (12,5 мг/сут) и постепенно на 12,5 мг/сут повышать дозу до достижения желаемой. За 30 мин до приема ниацина можно назначить 250-300 мг ацетилсалициловой кислоты или Н₁-гистаминоблокатор, которые также уменьшат выраженность данного симптомокомплекса.

При длительном применении высоких доз ниацина могут появиться следующие симптомы:

• Со стороны ЖКТ: анорексия, рвота, язвенные поражения, диарея, нарушение функции печени (повышение уровня трансминаз). Полагают, что гепатотоксический эффект высоких доз ниацина связан с тем, что он обедняет гепатоциты метильными радикалами (происходит интенсивное включение метила в процессы биосинтеза и уровень его доноров в клетке падает, способствуя развитию жировой дистрофии). Чтобы предотвратить или ослабить нежелательное воздействие ниацина на печень при использовании его высоких доз рекомендуют одновременно назначать доноры метильных групп – метионин, холина хлорид, L-карнитин;

• Со стороны сердечно-сосудистой системы: мерцательная аритмия;

• Со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперурикемия;

• Со стороны кожи: acantosis nigricans – появление на коже ног черных пятен, покрытых «бархатными» ворсинчатыми выростами.

ФВ: порошок, таблетки по 50, 100, 500 мг; раствор 0,1% в ампулах по 1 мл.

Никотинамид (Nicotinamide) Амид никотиновой кислоты (ее витамер). По механизму действия и витаминной активности полностью идентичен ниацину.

В отличие от никотиновой кислоты не оказывает сосудорасширяющего действия, не влияет на обмен холестерина и синтез липопротеинов.

Никотинамид переносится лучше, чем ниацин, поскольку он не вызывает рилизинга гистамина и активации кининовой системы. При его применении редко возникает падение артериального давления, появление кожной сыпи и зуда.

ФВ: таблетки по 15, 25 и 50 мг; раствор 1 и 2,5% в ампулах по 1 и 2 мл.

Пиридоксина гидрохлорид (Pyridoxine hydrochloride, Vitamin B₆) Витамин В₆ существует в форме 3 витамеров, отличающихся заместителями в 4-ом положении пиридинового кольца: пиридоксин (С₄ гидроксиметил), пиридоксаль (С₄ формил) и пиридоксамин (С₄ метиламин). В печени человека эти витамеры могут переходить один в другой.

Пищевая роль. Суточная потребность в витамине В₆ составляет 2 мг для мужчин и 1,6-2,2 мг для женщин. Поскольку биологическая роль витамина тесно связана с обменом белка, то рекомендуемое количество витамина составляет 0,016-0,032 мг/г белка пищи.

Витамин В₆ широко распространен в продуктах питания – животные продукты содержат пиридоксаль и пиридоксамин, растительные – пиридоксин. Наиболее богаты витамином В₆ следующие пищевые продукты:

ФД: В настоящее время известно более 100 ферментов, использующих пиридоксаль фосфат в качестве кофермента. Основными являются трансаминазы, которые обеспечивают переаминирование -кетокислот и синтез заменимых аминокислот.

1. В мышцах пиридоксаль фосфат входит в состав гликогенфосфорилазы и обеспечивает гликогенолиз.

2. Пиридоксаль фосфат входит в состав кинурениназы – фермента, который обеспечивает синтез из триптофана витамина РР.

3. Пиридоксаль фосфат обеспечивает работу декарбоксилаз в периферических тканях и ЦНС. Под влиянием этих ферментов происходит синтез основных центральных медиаторов:

• Глютаминовая кислота трансформируется в ГАМК;

• Тирозин трансформируется в дофамин и норадреналин;

• Триптофан переключается с кинуренинового пути метаболизма в ЦНС на серотониновый и трансформируется в серотонин (5-гидрокси-триптамин). Кинуренины являются возбуждающими медиаторами, тогда как серотонин выступает в роли тормозного.

Таким образом, витамин В₆ принимает участие в регуляции возбудимости ЦНС.

4. Пиридоксаль фосфат стимулирует синтез -аминолевулиновой кислоты порфиринового кольца гема, увеличивает синтез сидерофиллина – железо-связывающего белка костного мозга.

5. Пиридоксаль фосфат связывается с -аминогруппами лизина на поверхности тромбоцитов и фибриногена, вызывая тем самым замедление свертываемости крови и агрегации тромбоцитов.

6. Пиридоксаль фосфат связывается с -аминогруппами лизина в аллостерических центрах рецепторов для стероидных гормонов (эстрогенов, андрогенов, гестагенов и кортикостероидов), препятствуя их транслокации в ядро клетки и реализации эффекта этих рецепторов.

Применение и режимы дозирования. Дефицит пиридоксина в изолированной форме практически не встречается: уживотных авитаминоз удавалось воспроизвести только экспериментальным путем, у человека описано всего 3 случая изолированного авитаминоза. В настоящее время пиридоксин применяют при следующих состояниях:

• Лечение гипохромной сидероахристической анемии. При этой форме анемии имеется дефицит синтазы -аминолевулиновой кислоты и нарушается синтез протопорфиринового кольца гема. В результате, несмотря на высокий уровень железа в организме, оно не может включиться в гем и количество гемоглобина в эритроцитах падает (цветовой показатель крови снижается менее 0,8). Пиридоксин назначают по 50-200 мг/сут.

• Лечение пиридоксин-зависимого судорожного синдрома у детей. Это наследственная патология, при которой нарушено декарбоксилирование глютаминовой кислоты в ГАМК (дефект декарбоксилазы глютаминовой кислоты). У таких детей через 2-4 часа после родов возникают тонико-клонические судороги, которые практически не устраняются обычными противосудорожными средствами. Пиридоксин назначают по 5-10 мг/сут длительно (до 3-5 лет).

• При лечении изониазидом, гидралазином, циклосерином и D-пеницилламином часто возникают нейротоксические реакции, которые связывают со способностью этих лекарственных средств нейтрализовать витамин В₆ в нейронах ЦНС, образуя с ним неактивные комплексы. Для предупреждения нейротоксического эффекта этих лекарств пиридоксин назначают из расчета 10:1 (т.е. на каждые 100 мг этих лекарств требуется 10 мг пиридоксина в сутки).

• Эмпирически пиридоксин применяют у женщин, которые плохо переносят оральные контрацептивы. Использование пиридоксина в дозе 50 мг/сут позволяет устранить нейротоксические эффекты контрацептивов: повышенную возбыдимость, головные боли, нарушения сна.

НЭ: В обычных дозах пиридоксин практически не вызывает нежелательных эффектов. Однако, следует помнить, что он усиливает синтез дофамина в ЦНС (который выполняет роль пролактостатина) и, поэтому, он может остановить лактацию у кормящих матерей.

Пиридоксин несовместим с приемом леводопы у больных синдромом Паркинсона. За счет активации декарбоксилаз ЖКТ и печени пиридоксин будет вызывать практически полное разрушение леводопы еще до того, как она проникнет в ЦНС.

Длительный прием больших доз пиридоксина может быть причиной двух весьма редких осложнений:

• Развития «пиридоксиновой зависимости» - генетически обусловленного состояния, которое возникает при длительном введении пиридоксина в дозе 100-200 мг/сут. При этом организм теряет чувствительность к физиологическим дозам витамина и попытка отменить пиридоксин вызывает картину тяжелого авитаминоза (себорея, глоссит, спутанность сознания, задержка роста и развития, анемия, судороги). Описанные в медицинской литературе 3 случая В₆ авитаминоза как раз и являются примерами такой «зависимости». Они возникли у детей, матери которых принимали в течение беременности высокие дозы пиридоксина.

• Введение пиридоксина в мега-дозах (200-2000 мг/сут) может вызвать тяжелую сенсорную нейропатию – онемение кистей и стоп, появление в них чувства сдавления.

ФВ: таблетки по 2, 5 и 10 мг; раствор 1 и 5% в ампулах по 1 мл.

Аскорбиновая кислота (Ascorbinic acid, Vitamin C) Интересно отметить, что аскорбиновая кислота выполняет роль витамина только у приматов, морских свинок, летучих мышей-крыланов, воробьев и краснобрюхих дроздов. Все другие животные способны синтезировать эту кислоту из глюкозы.

Пищевая роль. Аскорбиновая кислота содержится как в продуктах растительного, так и животного происхождения. Основными источниками витамина С являются:

Источник	Содержание мг/100 г массы
Черная смородина Капуста брокколи Брюссельская капуста Цветная капуста Земляника Лимоны Грейпфруты Ананасы	200 70-163 90-150 50-90 40-90 50-80 28-48 20-40

Суточная потребность в витамине С составляет 30-60 мг. Общее количество витамина С в организме составляет 1500 мг (но при чрезмерном поступлении витамина в организм его депо может увеличиваться до 2500 мг). Запасов депо хватает на 30-45 дней.

ФЭ:

1. Аскорбиновая кислота поддерживает в восстановленном состоянии металллы простетических групп металлоферментов, которые принимают участие в следующих процессах:

• Синтез коллагена. Аскорбиновая кислота восстанавливает железо в активном центре пролилгидроксилазы и медь в активном центре лизилгидроксилазы. Эти ферменты гидроксилируют остатки пролина и лизина в молекулах протоколлагена и это обеспечивает посттрансляционную стабилизацию третичной структуры коллагеновой цепи.

• Синтез L-карнитина. Аскорбиновая кислота обеспечивает гидроксилирование триметил-лизина в процессе синтеза L-карнитина – основного переносчика жирных кислот через митохондриальную мембрану для последующего их -окисления.

• Синтез нейромедиаторов. Аскорбиновая кислота обеспечивает работу гидроксилаз, которые синтезируют норадреналин из дофамина и серотонин из триптамина в ЦНС.

• Синтез стероидных гормонов. Аскорбиновая кислота обеспечивает работу цитохромов Р₄₅₀, участвующих в биосинтезе стероидов (окисление в 7-положении).

2. Аскорбиновая кислота обеспечивает протекание следующих восстановительных реакций:

• Восстановление Fe³⁺ в Fe²⁺ в процессе абсорбции.

• Восстановление фолиевой кислоты до активной тетрагидрофолиевой кислоты.

3. Показано, что аскорбиновая кислота стимулирует образование циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ), простагландинов.

4. Под влиянием аскорбиновой кислоты усиливается синтез иммуноглобулинов, лизоцима и интерферонов.

Применение и режимы дозирования. Пожалуй ни один из витаминов не имеет столь широких и столь же, зачастую, необоснованных показаний для применения, как аскорбиновая кислота.

В настоящее время доказанными можно считать только следующие показания для применения витамина С:

• Лечение авитаминоза (цинга, скорбýт). Клинические проявления цинги возникают если уровень аскорбиновой кислоты в организме падает менее 300 мг. Основные проявления цинги включают повышенную склонность к кровотечениям и кровоизлияниям, вследствие дефицита коллагена сосудистой стенки – возникают подкожные, перифолликулярные (вокруг волосяных мешочков), межмышечные, околосуставные и поднадкостничные кровоизляния, кровоточивость десен, выпадение волос и зубов. Кровоизлияния в суставы и под надкостницу резко ограничивают подвижность больного, вызывают мучительные боли. Заболевание сопровождается общей слабостью, усталостью, депрессией. Смерть наступает от кровоизлияния в мозг. Аскорбиновую кислоту назначают в дозе 500-1500 мг/сут.

• В послеоперационном периоде и при общирных разможженных ранах применение аскорбиновой кислоты в дозе 500-1000 мг/сут позволяет ускорить формирование рубца.

• Аскорбиновая кислота в дозах 1-2 г/сут применяется у пациентов с хронической надпочечниковой недостаточностью для стимуляции синтеза кортикостероидов.

• Аскорбиновая кислота в дозе 1,0 г 3-4 раза в сутки применяется для закисления мочи у пациентов с инфекциями нижних отделов мочевыводящих путей (при этом устраняются дизурические явления и повышается чувствительность возбудителей к химиотерапии).

НЭ: Аскорбиновая кислота – малотоксичное соединение, как правило хорошо переносится. Нежелательные эффекты возникают при ее применении в дозе более 1,0 г/сут и включают:

1. Гипергликемию – связанную с конкуренцией витамина С и глюкозы за транспортные механизмы, а также с подавлением секреции инсулина под влиянием дигидроаскорбиновой кислоты.

2. Оксалурию с образованием оксалатных кальциевых камней в почках.

3. Использование больших доз аскорбиновой кислоты во время применения оральных контрацептивов может привести к неэффективной контрацепции, если по каким-либо причинам прием витамина С будет внезапно прекращен. Это связано с тем, что прекратится дополнительный синтез эстрогенов, который ситмулировала аскорбиновая кислота и их уровень в крови женщины резко уменьшится.

ФВ: таблетки по 50, 100, 500 и 1000 мг; растворы 5 и 10% в ампулах по 1 и 2 мл.

Рутин (Rutin, Rutoside) Представляет собой группу флавоноидов. Естественными флавоноидами являются рутин и пентаоксифлавон – кверцетин, который представляет собой лишенный сахаристой части рутин. Некоторые из авторов рассматривают пентаоксифлавон как витамин С₂. В настоящее время получены полусинтетические витамеры рутина – венорутон (троксевазин).

Под влиянием рутина несколько улучшается синтез коллагена и тонус венозной стенки.

Полагают, также, что рутин снижает активность липоксигеназы и тормозит синтез лейкотриена В₄ (хемоаттрактанта). Это приводит к снижению миграции нейтрофилов в очаг воспаления.

Применение и режим дозирования. Авитаминоз Р в клинической практике не описан, воспроизвести его у лабораторных животных изолированно (без цинги) невозможно.

Единственным применением витамина Р в настоящее время остается симптоматическое лечение варикозной болезни вен нижних конечностей, геморроя и хронической венозной недостаточности. Рутин назначают внутрь по 30-60 мг 1-2 раза в день и местно, на область варикозных узлов в виде геля 2 раза в день.

НЭ: не описаны.

ФВ: таблетки по 20 и 50 мг; гель 2% в тубах по 40,0.

137. Препараты жирорастворимых витаминов. Влияние на обменные процессы, ткани, органы и системы. Применение. Побочные эффекты. Отравление витаминами a и d. Меры помощи. Жирорастворимые витамины.

К жирорастворимым относят витамины А, D, Е и К. О витаминах D и K будет рассказано в разделах, посвященных гемостазу и минеральному обмену.

Витамин А. Ретиноиды. К группе витамина А (природных ретиноидов) в настоящее время относят:

1. all-транс-ретинол (витамин А₁) – содержится в печени и жире морских рыб;

2. 3-дегидро-ретинол (витамин А₂) – содержится в печени и жире пресноводных рыб, обладает 40% активности витамина А₁;

3. all-транс-ретиналь;

4. ретиноевую кислоту.

В организм человека витамин А поступает в основном в виде ретинола и его эфиров с пальмитиновой кислотой. Витамин А содержится только в продуктах животного происхождения: рыбьем жире, сливочном масле и яичном желтке, печени морских рыб (треска, морской окунь) и животных (кит, морж, тюлень). Продукты растительного происхождения содержат предшественники витамина А – провитамины из группы каротиноидов (-, - и -каротины). Каротиноиды находятся в моркови, салате, шпинате, петрушке, луке, щавеле, красном перце, смородине, чернике, абрикосах, персиках и др. Наиболее активным каротиноидом является -каротин, который с химической точки зрения представляет 2 молекулы ретинола, соединенные изопреновыми радикалами. Однако, активность каротиноидов в 2-4 раза ниже, чем активность ретиноидов. Это связано с тем, что каротиноиды хуже всасываются и не полностью подвергаются трансформации в ретинол.

Поскольку активность каждого из ретиноидов различна, их подвергают биологической стандартизации и часто дозируют в международных единицах активности (МЕ). 1МЕ соответствует активности 0,3 мкг ретинола или 0,6 мкг -каротина, при этом 1МЕ ретинола эквивалентна 1МЕ -каротина. Для учета различной эффективности ретиноидов и каротиноидов вводят понятие ретинолового эквивалента (RE). 1 мкг RE равен 1 мкг ретинола или 6 мкг -каротина или 12 мкг других каротиноидов пищи.

ФК: Лекарственные средства на основе витамина А вводят внутрь в виде эфиров, которые подвергаются гидролизу при участии гидролаз поджелудочной железы и слизистой оболочки кишечника. После того, как свободный витамин поступит внутрь эпителиальных клеток кишечника он вновь ресинтезируется в эфир пальмитиновой кислоты и в таком виде поступает в кровь. Внутримышечно витамин А вводят в виде эфира уксусной кислоты. Биодоступность витамина А не превышает 12% при любом из указанных путей введения.

В крови витамин А соединяется со специальным ретинол-связывающим протеином (RBP), который образуется в печени. Витамин не связанный с этим белком является токсичным. Далее комплекс витамин А – RBP соединяется с еще одним белком – транстерритином, который препятствует фильтрации витамина в почках.

На поверхности клеток-мишений в тканях располагаются рецепторы к RBP, которые отщепляют витамин А от белкового комплекса и переносят в цитоплазму клетки. Ретиноевая кислота поступает внутрь клетки путем липидной диффузии без участия рецепторов.

Метаболизм витамина А протекает в печени, при этом он вначале окисляется до ретиноевой кислоты, а затем до окси- и эпоксиретиноевой кислоты, которые в виде глюкуронидов выделяются с желчью.

Механизм действия и фармакологические эффекты ретиноидов. В организме каждый ретиноид выполняет свою роль:

• ретиналь – обеспечивает работу световоспринимающих структур сетчатки;

• ретинол – участвует в росте и дифференцировке тканей, работе репродуктивной системы, активации рецепторов тиреоидных гормонов и витамина D, тормозит апоптоз эпителиальных клеток;

• ретиноевая кислота – обеспечивает дифференцировку тканей и усиление апоптоза эпителиальных клеток.

Ретиналь. Обеспечивает процесс «сумеречного» или черно-белого зрения. Поступающий в организм ретинол подвергается изомеризации в 11-цис-ретинол, который затем окисляется до 11-цис-ретиналя. Поступая в фоторецепторные клетки сетчатки 11-цис-ретиналь протонируется в основание Шиффа и соединяется с -аминогруппами остатков лизина белка опсина, при этом образуется родопсин (зрительный пурпур).

Под действием фотона света родопсин переходит в богатый энергией промежуточный продукт – батородопсин, из которого через несколько стадий образуется активный метародопсин II. Метародопсин II активирует особый G-белок трансдуцин, который присоединяет молекулу ГТФ и получившийся комплекс стимулирует цГМФ-зависимую фосфодиэстеразу – фермент, который разрушает цГМФ. цГМФ поддерживает натриевые каналы фоторецептора в активном состоянии, обеспечивая ток ионов натрия и выделение тормозного медиатора ГАМК. Действуя на ГАМК_С-рецепторы ГАМК приводит к гиперполяризации мембраны нейронов. Разрушение цГМФ под влиянием фосфодиэстеразы приводит к закрытию каналов и прекращению тока натрия, в итоге из фоторецепторных клеток выбрасывается другой медиатор – глютамат и нейроны генерируют потенциал действия, который проводится в мозг и подвергается анализу.

11-цис-ретиналь в составе метародопсина II переходит в транс-форму, это приводит к распаду молекулы и выделению транс-ретиналя и опсина, в последующем транс-ретиналь способен вновь изомеризоваться в цис-форму и включаться в акт световосприятия.

Ретинол и ретиноевая кислота. В цитоплазме клетки ретинол изомеризуется в 9-цис-ретинол, который окисляется вначале до 9-цис-ретиналя, а затем до 9-цис-ретиноевой кислоты. All-транс-ретиноевая кислота не подвергается никаким метаболическим изменениям в клетке. Таким образом, внутри клетки активными формами витамина А являются транс-ретиноевая кислота и 9-цис-териноевая кислота. Действие данной группы ретиноидов осуществляется через специальные цитозольные рецепторы. Кратко рассмотрим особенности данной группы рецепторов клетки.

Цитозольные рецепторы состоят из 6 доменов: A-F. Области A, B, D, F – вариабельные области, которые различаются у каждого вида, области С и Е - консервативные. Участок D является шарнирным участком, формирующим петлю рецептора. Участок C – ДНК связывающий участок, окружен 2 ионами Zn²⁺ (цинковые пальцы), при помощи которых он связывается со специфическими областями ДНК. Домен Е – лиганд связывающий участок, состоит из 3 -спиралей, которые лежат в виде сэндвича, он способен связывать лиганды, подстраиваясь при этом под их конформацию.

Все цитозольные рецепторы могут быть разделены на 4 семейства:

• Гомодимерные рецепторы стероидных гормонов. При взаимодействии с молекулами гормонов рецепторы объединяются в пары из 2 одинаковых молекул, которые переносятся в ядро клетки и связываются с палиндромными последовательностями ДНК запускают процесс транскрипции ряда генов. Подробнее об этих рецепторах будет рассказано в разделе, посвященном стероидным гормонам.

• Гетеродимерные рецепторы тиреоидных гормонов, ретиноидов, витамина D, эйкозаноидов. При взаимодействии с молекулой лиганда эти рецепторы объединяются в пары с RXR-рецептором и комплекс поступает в ядро клетки, где С-доменом связывается с рецепторным участком ДНК. Для ретиноидов рецептором является последовательность AGGTCA повторенная 5 раз. Активация этой последовательности запускает процесс транскрипции ряда генов.

• Гомодимерные рецепторы 9-цис-ретиноевой кислоты (RXR-рецепторы) – представлены RXR-белками, которые связывают 9-цис-ретиноевую кислоту и, объединяясь в пары, поступают в ядро клетки, где активируют синтез ряда генов.

• Мономерные рецепторы ростовых факторов. Связываются со своими лигандами (фактор роста нервов, трансформирующие факторы - и  и др.) и поступают в ядро клетки, где активируют синтез ряда генов.

Таким образом, ретиноевая кислота связывается с RAR-рецепторами II семейства, а 9-цис-ретиноевая кислота – с RXR-рецепторами III семейства и комплексы RAR/RXR и RXR/RXR транслоцируются в ядро, где при помощи нуклеофактора-В активируют геном клетки. Возникающие при этом эффекты представлены в следующих таблицах:

Таблица 1. Эффекты ретиноевой кислоты (RAR/RXR-рецепторы)

Продукт активации генома	Вызываемый эффект
Ферменты синтеза фосфоаденилатфосфосульфата	Синтез мукополисахаридов (хондроитинсульфат, дерматан и кератансульфат, гиалуроновая кислота) – основных компонентов соединительной ткани, хрящей, костей. Синтез сульфоцереброзидов. Синтез таурина (образование таурохолевой кислоты, СТГ, передача нервного импульса, синтез кальций-связывающих белков). Синтез цитохромов Р450 в печени, альбумина и трансферрина.
Синтез ферментов гликозилирования белков	Образование гликопротеинов крови (1-макроглобулин). Завершение фагоцитоза. Образование ламинина и фибронектина, тормозящих рост клеток и предупреждающих их кератинизацию.
Синтез тканевого активатора плазминогена	Усиление фибринолиза и снижение вязкости крови.
Синтез транс-глютаминазы II типа	Образование поперечных сшивок между -карбоксилом глютаминовой кислоты и -аминогруппами лизина гистоновых белков, приводящее к запуску апоптоза.
Синтез антигенов I класса гистосовместимости	Реакции клеточного иммунитета – противовирусный, антинеопластический.

Таблица 2. Эффекты 9-цис-ретиноевой кислоты

Рецепторный комплекс	Вызываемый эффект
??/RXR	??=TR – активация рецепторов тиреоидных гормонов ??=RAR – активация рецепторов ретиноевой кислоты ??=VDR – активация рецепторов для витамина D ??=PPAR – активация пероксисомных рецепторов
RXR/RXR	Образование соматомединов А1, А2, В и С (cинтез белков мышечной ткани, торможение липолиза, синтез ДНК, РНК, коллагена IV типа). Синтез половых гормонов (функционирование репродуктивной системы). Торможение синтеза лигандов Fas-рецептора (угнетение апоптоза). Усиление пролиферации нормальных и торможение пролиферации аномальных кроветворных клеток.

Рассмотрим применяемые в медицинской практике природные и синтетические ретиноиды.

Ретинола ацетат (Retinole acetas, Vitamin A). Применение:

1. Профилактика гиповитаминоза А в группах риска (подростки, беременные и кормящие женщины), а также его лечение. Специфических критериев гиповитаминоза А нет. Наиболее значимыми симптомами являются: анорексия, замедление роста у детей, снижение иммунитета, приводящее к рецидивирующим инфекциям кожи, слизистых оболочек, дыхательных путей. При глубоком дефиците возможно появление язвенных поражений слизистых оболочек, ксерофтальмии (сухости роговицы) и кератомаляции (ее размягчения). Патогномоничным является нарушение ночного и сумеречного зрения (гемералопия). Часто развивается гиперкератоз кожи с возникновением папулезной сыпи. Следует помнить, что беременным женщинам назначать высокие дозы витамина А не рекомендуется (даже за полгода до планируемой беременности), в связи с доказанным тератогенным эффектом. Максимально допустимые дозы для беременных составляют 10.000 МЕ/сут и должны применяться только в случае если в рационе женщины отсутствуют фрукты и свежая зелень.

2. Для повышения резистентности организма в период эпидемий (совместно с витамином С).

3. При лечении рахита витамином D для снижения токсического и усиления терапевтического эффекта витамина D.

4. Местно для лечения ожогов, эрозий, язв, пролежней, трещин и отморожений.

Режим дозирования: С профилактической целью назначают перорально в дозе 3.000-5.000 МЕ/сут. Лечебные дозы при гиповитаминозе легкой и среднетяжелой степени составляют 33.000 МЕ/сут внутрь или внутримышечно, а при развитии гемералопии и ксерофтальмии – 50.000-100.000 МЕ/сут внутримышечно в течение 1-3 сут с последующим переходом на поддерживающие дозы 3.000-5.000 МЕ/сут.

Передозировка витамина А. Возникает при его ежедневном применении в дозе более 100.000 МЕ в течение месяца. Характеризуется повышением внутричерепного давления, что сопровождается головной болью, головокружением, тошнотой, рвотой. Появляется кожный зуд, эритема, дерматит, изредка возникает алопеция. На рентгенограмме обнаруживаются костные экзостозы, преждевременное закрытие зон роста у детей.

Острое отравление витамином А возникает после употребления в пищу печени белого медведя (содержит 30.000 МЕ витамина А на 1 г массы, токсическая доза 30 г) или однократного применения более 1.000.000 МЕ витамина А. Проявляется резким повышением внутричерепного давления с головной болью, тошнотой, рвотой, спутанностью сознания, сонливостью. Возникает профузный понос быстро приводящий к обезвоживанию. На второй день появляется крупная папулезная сыпь, которая сменяется пластинчатым шелушением кожи, начиная с лица. Пальпация трубчатых костей (голени, предплечья и плеча) резко болезненна, вследствие поднадкостничных кровоизлияний.

Меры помощи при интоксикации витамином А: 1) прекратить прием лекарственного средства; 2) введение небольших доз тироксина и преднизолона (ускоряют метаболизм витамина А и увеличивают синтез RBP); 3) введение глицерина или маннитола (осмотический диуретик) для снижения внутричерепного давления; 4) введение витаминов С и Е (эффективность данного мероприятия сомнительна и не доказана).

ФВ: драже 33.000 МЕ; масл. раствор 3.300 и 5.000 МЕ в мягк. капсулах; масл. раствор для инъекций 25.000; 50.000 и 100.000 МЕ/мл в амп. по 1 мл.

Этретинат (Etretinat, Tigason). Ароматический аналог ретиноевой кислоты. МД: связывается с RXR рецепторами и нормализует процессы дифференцировки и кератинизации эпителиальных тканей, уменьшает интенсивность апоптоза.

ФК: После перорального приема этретинат всасывается практически полностью и в течение 2-3 часов метаболизируется до фармакологически активного метаболита – ацитретина. Период полувыведения ацитретина составляет 50 часов, этретината – более 120 дней (что обусловлено депонированием его в организме). Выделяется на 80% с желчью и 20% с мочой. Метаболиты, выделившиеся с желчью, подвергаются энтерогепатической циркуляции.

ФЭ: Нормализация ороговевания эпителия кожи.

Показания к применению:

1. Тяжелые дискератозы – псориаз, псориатическая эритродермия.

2. Врожденный ихтиоз.

3. Болезнь Дарье.

4. Красный отрубевидный лишай.

В настоящее время в клинической практике чаще применяют метаболит этретината ацитретин (неотигазон), что связано с его более быстрым выведением из организма и отсутствием способности к депонированию.

Режим дозирования: Применяют 1 раз в день во время еды, запивая молоком. Начальная доза 25-30 мг/сут в течение 2-4 недель, в последующем переходят на поддерживающую дозу 25-75 мг/сут в течение 6-8 недель.

НЭ: аналогичны эффектам изотретиноина. Ввиду способности препарата к депонированию и тератогенного действия у женщин детородного возраста необходима двойная контрацепция в течение всего периода лечения, а также за 1 месяц до него и в течение 2 лет после окончания терапии. Применение этретината у данной категории пациентов возможно только в том случае, если возможная польза перевешивает риск от его применения (например, тяжелое течение болезни с нарушением подвижности и т.п.).

ФВ: капсулы по 10 и 25 мг.

Токоферола ацетат (Tocoferoli acetas, Vitamine E acetate, Evitol). Витамин Е представлен 8 токоферолами, имеющими разную биологическую активность (см. табл. 3). Наиболее активным является RRR-d--токоферол, активность которого принята за 100%.

Витамин Е содержится в зеленых частях молодых растений, проросших злаках, растительных маслах (подсолнечном, хлопковом, кукурузном, арахисовом, соевом, облепиховом), небольшие его количества есть в яйцах и молоке.

Для определения дозы витамина Е используют как весовые единицы, так и единицы биологической активности (МЕ). При этом считают, что активность 1 мг -токоферола составляет 1,49 МЕ, а его ацетилового эфира – 1,36 МЕ.

МД: 1) взаимодействует с негистоновыми белками хромосом и регулирует процессы экспрессии ряда генов; 2) связывает пероксидные радикалы в 1000 раз быстрее, чем молекулы ненасыщенных жирных кислот, обрывая тем самым реакции ПОЛ в липидной фазе.

ФК: В медицинской практике витамин Е применяют в виде эфиров уксусной или янтарной кислот, которые вводят внутрь или внутримышечно. Всасывание витамина Е происходит в кишечнике, после гидролиза, при участии переносчиков (активный транспорт). Вначале витамин Е включается в состав хиломикронов, а затем ЛПНП. -токоферол поступает во все ткани, депонируясь в мембранах клеток (главным образом сетчатки, печени, мышцах и жировой ткани). Элиминация его из орагнизма происходит с желчью, при этом в кишечнике часть вещества вновь всасывается, участвуя в энтерогепатической циркуляции.

ФЭ:

1. Активация синтеза коллагена в коже, костях, соединительной ткани; сократительных белков в скелетных мышцах и миокарде, ферментов печени и кретинфосфокиназы.

2. Стимуляция синтеза гонадотропных гормонов.

3. Ко-фермент синтетазы -аминолевулиновой кислоты – ключевого фермента синтеза гема, входящего в состав гемоглобина, миоглобина, цитохромов дыхательных цепей и микросом.

4. Активация ферментов синтеза кофермента Q, АТФаз, каталазы и пероксидазы.

5. Торможение процессов ПОЛ в липидной фазе.

Дефицит витамина Е у человека не описан. В экспериментальных условиях у крыс удалось воспроизвести дефицит этого витамина, который проявлялся: 1) бесплодием (стерильностью); 2) дегенерацией двигательных ядер спинного и продолговатого мозга; 3) дегенерацией мышц и миокарда; 4) гемолитической и гипопластической анемией. Попытка механически перенести эти симптомы на человека привела к формированию необоснованных и бездоказательных показаний для его применения:

• Миопатии и миокардиодистрофии. Имеются лишь единичные, неподтвержденные сообщения о некотором торможении прогрессирования заболевания при использовании витамина Е.

• Лечение бесплодия и привычного выкидыша. Витамин необходим для нормального функционирования репродуктивной системы грызунов, но у человека он не играет ключевой роли в этих процессах.

• Лечение атеросклероза, профилактика инфаркта миокарда. В ряде проспективных исследований было показано, что эффект -токоферола не отличается от эффекта плацебо.

• Профилактика рака и злокачественных новообразований. В 1994 г. было проведено рандомизированное исследование в котором было четко установлено, что прием -токоферола не только не снижает риска возникновения рака, но в больших дозах даже повышает риск рака легких на 18%.

Показания к применению и режимы дозирования. В настоящее время относительно доказанными можно считать только следующие показания к применению этого витамина:

• Профилактика ретролентальной фиброплазии и пигемнтной дегенерации сетчатки у новорожденных и недоношенных детей, которые получают оксигенотерапию и препараты железа. Это связано с тем, что кислород и железо вызывают бурное образование свободных радикалов и повреждение мембран клеток. Витамин Е назначают в дозе 100 мг/кг/сут внутрь.

• Дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы. Наследственное заболевание, при котором нарушаются процессы восстановления глютатиона в эритроцитах и снижается их стойкость к сильным окислителям. Прием лекарственных средств (или употребление продуктов питания) с высоким окислительным потенциалом вызывает у таких лиц гемолиз. Назначают витамин Е в дозе 100 мг/сут.

• Акантоцитоз – наследственное отсутствие ЛПНП. Витамин Е применяют в дозе 100 мг/нед внутримышечно.

При введении чрезмерно высоких доз витамина Е может развиться острый гипервитаминоз, который проявляется:

• Угнетением свободнорадикальных реакций в лейкоцитах, обеспечивающих нормальное переваривание антигенов. В итоге понижается иммунитет, развивается сепсис.

• Прямым токсическим повреждением кишечника (некротический энтероколит), печени и почек (почечная недостаточность, гепатоспленомегалия, гипербилирубинемия).

• Угнетением активности витамин К-зависимых ферментов с развитием кровоточивости, кровоизлияниями в сетчатку, мозг.

ФВ: драже по 150 мг; раствор масл. 50% в мягк. капсулах по 0,2 и 0,5; раствор масл. 5, 10 и 30% в амп. по 1 мл; раствор масл. 5, 10 и 30% для применения внутрь во флак. по 15,0; 20,0; 25,0; 30,0 и 50,0.

140.Противоатеросклеротические средства. Классификация. Механизм влияния на обмен липидов. Применение. Побочные эффекты.

141.Нестероидные противовоспалительные средства. Классификация. Механизм действия. Влияние на активность циклооксигеназ, синтез простагландинов. Применение. Побочные эффекты.

Средства, влияющие преимущественно на циклооксигеназный путь метаболизма

эйкозаноидов (нестероидные противовоспалительные средства).

Классификация нпвс

Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2:

Производные арилкарбоновых кислот:

Производные салициловой кислоты (салицилаты): ацетилсалициловая кислота, холинсалицилат, дифлунизал;

Производные антраниловой кислоты: (фенаматы): мефенамовая кислота, этофенамат.

Производные арилалкановых кислот:

Производные фенилуксусной кислоты: диклофенак;

Производные индолуксусной кислоты: индометацин, сулиндак;

Производные гетероарилуксусной кислоты: кеторолак;

Производные пропионовой кислоты: ибупрофен, напроксен.

Производные эноликовой кислоты:

Пиразолидиндионы: фенилбутазон, клофезон;

Оксикамы: пироксикам, теноксикам.

Некислотные производные:

Производные пара-аминофенола: парацетамол;

Производные пиразолона: метамизол;

Производные алканона: набуметон.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2:

Сульфонанилиды: нимесулид;

Диарилсульфоны: целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб.

Комбинированные средства: артротек.

Производные салициловой кислоты (салицилаты).

Ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid, Aspirin). МД: В настоящее время считают, что НПВС обладают классическим и альтернативными (дополнительными) механизмами реализации противовоспалительной активности.

К лассический механизм противовоспалительного действия связан с тем, что молекула ацетилсалициловой кислоты (АСК) связывается с активным центром ЦОГ и ацетилирует остаток серина в положении 530 (ЦОГ-1) или 516 (ЦОГ-2). Такое ацетилирование приводит к тому, что фермент необратимо утрачивает свою активность и не способен осуществлять синтез простагландинов и запускать процесс воспаления. Следует отметить, что до настояшщего времени ацетилсалициловая кислота является единственным известным НПВС, которое необратимо инактивирует ЦОГ. Установлено, что в малых дозах (до 375 мг/сут) АСК блокирует преимущественно ЦОГ-1, тогда как в более высоких дозах – ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Альтернативные (ЦОГ-независимые) механизмы противоспалительного действия. Данные механизмы доказаны для АСК, но имеются не у всех из остальных НПВС:

• АСК подавляет активацию NF-B – фактора транскрипции генов, который необходим для синтеза ряда воспалительных цитокинов (IL-1,6,8, TNF-) и молекул клеточной адгезии (ICAM-1, VCAM-1). В отсутствие синтеза этих цитокинов подавляется активность хронического воспалительного процесса.

• Показано, что при воспалении в ткани активируется NO-синтаза II типа, которая образует оксид азота (NO) – мощный индуктор синтеза ЦОГ-2. АСК связывается с NO-синтазой и нарушает продукцию NO. В результате в клетке снижается синтез новых молекул ЦОГ-2 и продукция простагландинов под ее влиянием.

• АСК тормозит процессы ПОЛ и нарушает процесс генерации свободных радикалов, стабилизирует мембрану лизосом и уменьшает выделение протеолитических ферментов из них в очаг воспаления. Оба этих эффекта защищают клеточные структуры от повреждения.

• АСК изменяет конформацию фосфолипазы С и G-белков мембраны клетки. Это приводит к нарушению внутриклеточной передачи сигнала в клетках иммунной системы и подавлению хронической воспалительной реакции.

• АСК подавляет гликолиз и аэробное дыхание, снижает уровень дегидрогеназ дыхательной цепи, разобщает окисление и фосфорилирование. В результате этого снижается синтез АТФ и энергетическое обеспечение воспалительного процесса.

ФЭ: Все НПВС и ацетилсалициловая кислота в том числе оказывают 4 основных фармакологических эффекта:

1. Противовоспалительный эффект. Подавляя активность ЦОГ и NF-B АСК нарушает образование простагландинов и цитокинов в очаге воспаления, тормозит развитие воспалительного процесса. Поскольку синтез простагландинов во время воспаления связан с активностью ЦОГ-2, подавление воспалительной реакции под влиянием АСК обусловлено блокадой именно этой изоформы фермента. Следует отметить, что все НПВС (и АСК в том числе) уступают глюкокортикостероидам по своей противовоспалительной активности.

2. Анальгезирующий эффект. НПВС уменьшают болевые ощущения. Полагают, что в развитии этого эффекта играет роль также несколько механизмов:

   • НПВС блокируют ЦОГ и нарушают синтез простагландинов в болевом очаге. Простагландины необходимы для работы ноцицепторов (рецепторов, которые воспринимают чувство боли). Это т.н. периферический анальгетический эффект.

   • НПВС блокируют ЦОГ и нарушают синтез простагландинов в ядрах таламуса, где располагаются подкорковые центры проводящих путей болевой чувствительности. В отсутствие простагландинов передача болевых импульсов в ядрах таламуса затрудняется.

   • НПВС стимулируют синтез в нейронах кинурениновой кислоты, которая связывается с NMDA и AMPA рецепторами глютаминовой кислоты и блокирует эти рецепторы. Поскольку рецепторы глютамата блокируются, передача болевых импульсов нарушается.

   • НПВС вызывают выброс опиатных пептидов – эндорфинов из ядер антиноцицептивной системы. Эндорфины тормозят ноцицептиную систему и нарушают проведение болевых импульсов.

АСК устраняет боли слабой и средней интенсивности, носящие, как правило, соматический характер: боли в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, головная и зубная боли. К сожалению, при висцеральных болях (воспаления внутренних органов, почечная и печеночная колики) АСК уступает опиоидным анальгетикам (морфиноподобным средствам). В целом, анальгетический эффект НПВС имеет ряд отличий от анальгетического эффекта опиоидных анальгетиков (см. табл.3.)

Таблица 3. Сравнительная характеристика анальгетического эффекта НПВС и опиоидов

Признак	НПВС	Опиоидные анальгетики
Вид боли Характер эффекта Применение для профилактики боли Спазмогенный эффект Привыкание Лекарственная зависимость	Соматическая Снижают интенсивность боли не влияя на эмоциональное ее восприятие Неэффективно Отсутствует Не развивается Не развивается	Любая Снижают интенсивность и эмоциональное восприятие боли Возможно и эффективно Имеется Развивается Развивается

3. Антипиретический (жаропонижающий) эффект. АСК снижает повышенную температуру тела, но не влияет на нормальную температуру тела. Механизм антипиретического эффекта связан с влиянием НПВС на центр терморегуляции гипоталамуса.

В гипоталамусе имеется особая группа нейронов – термоустановочный центр (ТУЦ). Этот центр генерирует постоянный сигнал (sent point), с которым сравнивается температура притекающей к мозгу крови. Если температура крови ниже этого сигнала, то нейроны ТУЦ начинают синтезировать PgE₂, под влиянием которого активность центра теплопродукции возрастает. Если же температура крови выше этой точки, синтез простагландинов прекращается и активируется центр теплоотдачи.

При воспалении и инфекционном процессе клетки иммунной системы (макрофаги) вырабатывают пирогены (IL-1,6, ФНО-), которые резко повышают установочный сигнал и нейроны ТУЦ воспринимают нормальную температуру крови как «пониженную». В ТУЦ начинается интенсивный синтез PgE₂ и активность центра теплопродукции возрастает. Прием НПВС нарушает синтез простагландинов и активация центра теплопродукции прекращается, усиливается работа центра теплоотдачи. В итоге, лишнее тепло удаляется из организма путем излучения (расширяются сосуды кожи) и испарения (включаются потовые железы).

4. Антиагрегационный эффект. Прием АСК нарушает реакцию склеивания (агрегации) тромбоцитов и приводит к некоторому удлинению времени кровотечения. Это связано с тем, что АСК необратимо блокирует ЦОГ в тромбоцитах и эндотелии и нарушает в них синтез тромбоксана А₂ и простациклина соответственно. Однако, в большей степени под влиянием НПВС нарушается синтез тромбоксана. Это связывают со следующими особенностями:

   • ЦОГ тромбоцитов более чувствительна к действию НПВС, чем ЦОГ эндотелия. Поэтому, низкие концентрации АСК блокируют главным образом фермент тромбоцитов и не влияют на синтез простациклина в эндотелии.

   • Тромбоциты – безъядерные клетки. После того, как АСК необратимо нарушит активность ЦОГ, новый фермент до конца жизни тромбоцита не образуется. Синтез тромбоксана возобновится только после того, как из костного мозга выйдут новые тромбоциты. В клетках эндотелия имеется ядро. Поэтому уже через несколько часов вместо инактивированной ЦОГ в клетках образуется новая ЦОГ, которая обеспечивает синтез простациклина.

В итоге, после применения АСК синтез тромбоксана резко сокращается и на этом фоне преобладает синтез простациклина. Простациклин подавляет агрегацию тромбоцитов, нарушает образование тромбоцитарных тромбов, улучшает текучесть крови и предупреждает спазм мелких сосудов (т.е. он улучшает реологические свойства микроциркуляторного русла).

Ацетилсалициловая кислота оказывает воздействие на обмен уратов. В дозе до 2,0 г/сут она снижает их экскрецию и концентрация мочевой кислоты в крови повышается. В дозе более 4,0 г/сут она увеличивает экскрецию уратов и уровень мочевой кислоты в крови падает.

ФК: Всасывание АСК при пероральном приеме происходит в желудке и верхней части тонкого кишечника. АСК представляет собой слабую кислоту с рК_а=3,5. Если рН желудка находится на таком уровне 50% молекул АСК находятся в неионизированном состоянии и способны быстро всасываться. При повышении рН более 3,5 доля неионизированных молекул снижается и всасывание АСК замедляется. Если же рН желудочного сока понижается менее 3,5, доля неионизированных молекул возрастает (при рН=1,5 она составляет 99%) и скорость всасывания АСК резко увеличивается. В то же время увеличивается и накопление АСК в клетках слизистой желудка (где рН находится на уровне 7,4 и 99,99% молекул АСК переходят в ионизированное состояние). Это приводит к тому, что вероятность повреждения защитного слизистого барьера желудка увеличивается.

В связи с вышеизложенным, при необходимости длительного применения АСК как противовоспалительного средства ее рекомендуют принимать после еды, растворив таблетку в ¼ стакана воды. В этом случае пища будет играть роль стимулятора секреции кислоты и буфера, который поддерживает рН желудочного сока на уровне 2,5-3,5. Напротив, при однократном введении АСК в качестве анальгетика ее можно применять и натощак, т.к. в этом случае абсорбция будет протекать быстрее и эффект проявится раньше.

В крови 50-70% АСК находится в связанном с белком состоянии. При этом, даже связанная с белком форма лекарства сохраняет свою биологическую активность (!). Сразу после введения АСК подвергается воздействию эстераз плазмы крови, эритроцитов и печени под влиянием которых до 50% АСК деацетилируется в салициловую кислоту еще до того, как она поступит в системный кровоток (пресистемная элиминация). Салицилаты хорошо проникают во все органы и ткани, однако диффузия через ГЭБ протекает медленно и менее полно.

Окончательный метаболизм АСК происходит в печени, при этом образуется до 6 метаболитов. Процесс метаболизма АСК является насыщаемым, т.е. мощность ферментов, которые его обеспечивают ограничена. Поэтому в низких дозах элиминация АСК протекает в соответствии с кинетикой первого порядка (скорость выведения и эффект пропорциональны концентрации), но если доза АСК превысит мощность ферментов метаболизма, то кинетика кислоты переходит на нулевой порядок (т.е. скорость выведения становится постоянной величиной, а эффект скачкообразно возрастает).

Показания для применения и режим дозирования:

1. Лечение ревматических заболеваний (ревматизм, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический и подагрический артрит, синдром Рейтера). АСК применяют в расчете на противовоспалительный и анальгетический эффекты. Их прием позволяет быстро добиться контроля над проявлениями заболевания, но следует помнить, что эффект АСК симптоматический, т.е. она позволяет быстро устранить все беспокоящие пациента симптомы, но при этом не способна существенно повлиять на течение заболевания. После однократного применения эффект сохраняется около 4 часов. АСК назначают по 4,0-6,0 г/сут в 3-4 приема.

2. Лечение болевого синдрома различной этиологии:

• головные и зубные боли, послеоперационные боли, боли при альгодисменорее;

• боли при неврологических заболеваниях: невралгия, радикулиты, ишиас, люмбаго;

• боли при неревматических заболеваниях опорно-двигательного аппарата: остеоартрозы, миозиты, тендиниты, бурситы, бытовые и спортивные травмы.

АСК применяют в дозе 1,5-2,0 г/сут в 3 приема.

3. Лечение лихорадки (гиперпирексии) при инфекционных и воспалительных заболеваниях. Как правило, АСК назначают только в том случае если температура тела больше 38,5С. Это связано с тем, что при температуре до 38С в организме усиливается синтез защитных факторов (интерферонов, иммуноглобулинов) и снижать такую температуру нецелесообразно. В то же время у тех пациентов, которые ранее имели судорожный синдром снижение температуры тела возможно и при более низких ее значениях (если температура выше 37,5С). Это связано с тем, что повышение температуры тела может спровоцировать т.н. «фебрильные» судороги. Обычно в качестве антипиретика АСК применяют в дозе 500 мг, при необходимости прием повторяют каждые 4 часа (но не более 2,0 г/сут).

4. Для снижения агрегации тромбоцитов и улучшения реологических свойств крови у пациентов с ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе), перенесенным ишемическим инсультом. АСК назначают в дозе 50-375 мг/сут в один прием каждый день или через день обычно в вечернее время.

НЭ:

• Эрозивно-язвенное повреждение слизистой оболочки желудка, кишечника (НПВС-гастропатия). Характеризуется образованием эрозий, язв и кровоизлияний в слизистые оболочки ЖКТ. Этот эффект АСК является дозозависимым и при использовании в дозе менее 300 мг/сут риск развития гастропатии уменьшается в 2 раза, а при использовании дозы 150 мг/сут – в 4 раза.

Полагают, что развитие этого эффекта связано с нарушением синтеза PgE₂ в слизистой оболочке желудка и кишечника вследствие угнетения активности ЦОГ-1. Недостаток PgE₂ приводит к снижению синтеза защитной слизи и усилению синтеза соляной кислоты и пепсина. Для профилактики и лечения данного нежелательного эффекта прием АСК можно сочетать с назначением Н₂-блокаторов (фамотидина), ингибиторов протонной помпы (омепразола) или синтетических аналогов PgE₂ (мизопростол).

• «Аспириновая триада» или синдром Фернон-Видаля. Сочетание полипоза носа, бронхиальной астмы и полной непереносимости АСК. Полагают, что этот феномен связан с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты по ЦОГ-зависимому пути и компенсаторным усилением ЛОГ-зависимого пути в ходе которого образуются лейкотриены, способные вызвать бронхоспазм. Для оказания помощи при развитии этого осложнения у пациентов применяют селективные ингибиторы лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст) или 5-липоксигеназы (зилеутон).

• АСК способна нарушать синтез простагландинов в канальцах почек. Это может приводить к нарушению почечной гемодинамики: снижать гломерулярную фильтрацию, уменьшать образование мочи, приводить к задержке жидкости и электролитов, развитию отеков. Поскольку большинство диуретиков реализуют свой эффект на уровне канальцев нефрона следует помнить, что их совместное применение с АСК может приводить к нарушению мочегонного действия этих лекарств. В последнее время было показано, что гипотензивный эффект ингибиторов АПФ также реализуется при участии простагландинов почек, поэтому у пациентов с артериальной гипертензией назначение АСК может приводить к снижению эффективности гипотензивной терапии диуретиками и ингибиторами АПФ.

• Геморрагический синдром. АСК повышает риск развития кровотечений. Это связано, с одной стороны, со способностью АСК нарушать синтез тромбоксана А₂ в тромбоцитах, а с другой стороны, блокировать активацию в печени II, VII, IX и X факторов свертывающей системы крови (последний эффект имеет место если доза АСК превышает 5,0 г/сут).

• Синдром Рейе (гемолитико-уремический синдром). Развивается при назначении АСК детям до 12 лет, особенно на фоне вирусной инфекции (грипп, ветряная оспа, корь и коревая краснуха). Проявляется тяжелой энцефалопатией, отеком мозга и поражением печени (с резким повышением уровня холестерина и трансаминаз в сыворотке крови). Сопровождается высокой (более 80%) летальностью.

• Передозировка АСК («салицилизм»). Развивается при случайном или преднамеренном применении высоких доз АСК и связана с образованием из АСК салициловой кислоты в процессе метаболизма. Симптомы передозировки представлены в таблице 4.

Таблица 4. Симптомы передозировки ацетилсалициловой кислоты.

Доза	Концентрация	Эффект
150-200 мг/кг	50-80 мг/дл	звон в ушах; гипервентиляция вследствие стимулирования дыхательного центра; респираторный алкалоз в связи с потерей СО2
200-300 мг/кг	80-110 мг/дл	сильная одышка; гипертермия вследствие разобщения окисления и фосфорилирования; метаболический ацидоз в связи с усилением анаэробного гликолиза.
300-500 мг/кг	110-160 мг/дл	коллапс; кома, судороги; гипопротромбинемия.
> 500 мг/кг	> 160 мг/дл	почечная недостаточность; дыхательная недостаточность.

• Перенашивание беременности и слабость родовых сил. Связана с нарушением синтеза простагландинов в миометрии, вследствие блокады ЦОГ-1.

• В опытах на животных было показано тератогенное действие АСК.

ФВ: таблетки по 100, 200, 300, 325 и 500 мг; «шипучие» таблетки по 500 мг.

Дифлунизал (Diflunisal, Dolobid). Относится к неацетилированным салицилатам, поэтому в ходе его метаболизма не происходит образования салициловой кислоты и не возникают явления салицилизма.

М еханизм действия дифлунизала аналогичен АСК, однако, он обратимо блокирует ЦОГ, т.е. он выступает в роли конкурентного ингибитора ЦОГ и его эффект может быть преодолен более высокой дозой арахидоновой кислоты (субстрата ЦОГ).

ФЭ: Дифлунизал лишен антипиретического эффекта. Полагают, что это связано с тем, что он практически не проникает через ГЭБ. Так, распределение кровь:ликвор для АСК составляет 5:1, тогда как для дифлунизала оно равно 100:1.

Дифлунизал лишен антиагрегантного эффекта. Заметное действие на агрегацию тромбоцитов и реологические свойства крови он оказывает лишь в дозах более 1,0 г/сут.

Дифлунизал оказывает выраженное анальгетическое и противовспалительное действие, которое несколько превосходит по силе действие АСК и сохраняется 8-12 часов. Установлено, что при повторных введениях дифлунизала эти эффекты выражены сильнее, чем при однократном применении. Т.е. развитие эффекта при приеме дифлунизала требует создания в организме стационарной концентрации лекарственного вещества.

В отличие от АСК дифлунизал в любой дозе оказывает урикозурическое действие и усиливает выведение мочевой кислоты из организма.

Показания для применения и режимы дозирования:

• Ревматоидный артрит, остеоартриты и артрозы, другие ревматические заболевания с поражением опорно-двигательного аппарата. Применяют внутрь по 500-700 мг каждые 12 часов.

• Лечение болевого синдрома при невралгиях, невритах, зубной боли и альгодисменорее. Применяют вначале 1000 мг, а затем по 500 мг каждые 12 часов.

НЭ: Нежелательные эффекты дифлунизала аналогичны эффектам АСК, однако, НПВС-гастропатия при его приеме возникает значительно реже, а синдром Рейе для дифлунизала не был описан.

ФВ: таблетки по 500 мг.

Х олинсалицилат (Choline salicylate). Представляет собой соединение холина с салициловой кислотой. Поскольку он содержит салициловую кислоту в чистом виде, его системное применение ограничено, вследствие высокого риска развития салицилизма.

Механизм действия холина салицилата связан с его способностью обратимо угнетать активность ЦОГ.По фармакологическим эффектам анпоминает АСК, но при системном введении очень часто вызывает развитие НПВС-гастропатии (поскольку он содержит салициловую кислоту в свободном виде).

Применение и режим дозирования:

• В виде капель в уши применяют местно для лечения отитов – воспалительных заболеваний наружного слухового прохода и среднего уха по 5-7 капель 3-4 раза в день в больное ухо.

• Лечение миозитов, артритов, бурситов и других повреждений опорно-двигательного аппарата. Наносят тонким слоем в виде геля 3-4 раза в сутки, слегка втирая в кожу.

• Внутрь как антипиретическое средство применяют при лихорадке у детей, а аткже для лечения острой фазы ревматизма (ревматической атаки). Назначают в виде сиропа по 150-300 мг 3-4 раза в день.

ФВ: сироп 10% во флаконах по 150 мл, капли ушные (Otinum) 20% во флаконах по 10 мл.

Производные антраниловой кислоты

Мефенамовая кислота (Mefenamic acid) МД: по своему действию не отличается от других НПВС – обратимо блокирует ЦОГ и нарушает продукцию простагландинов в очаге воспаления.

Ф Э: В отличие от других НПВС мефенамовая кислота имеет хорошо выраженный антипиретический эффект, умеренный анальгетический (по его силе сопоставима с АСК), но практически лишена противовоспалительного действия.

Применяют мефенамовую кислоту, главным образом, как анальгетик при артралгиях, миалгиях, невралгиях, головной и зубной боли. Первая доза обычно составляет 500 мг, затем – по 250 мг 4 раза в день. Мефенамовую кислоту не рекомендуют применять более 1 недели, назначать беременным и детям до 7 лет.

НЭ: При использовании мефенамовой кислоты приблизительно у 25% пациентов развиваются нежелательные эффекты, как правило, со стороны ЖКТ. Наиболее характерными являются диарея (вследствие раздражения слизистой оболочки кишечника), гепатотоксическое действие, аллергические реакции и гемолитическая анемия.

ФВ: таблетки по 500 мг.

Этофенамат (Etofenamate, Reumon gel) НПВС для наружного применения. При нанесении на кожу, благодаря компонентам гелевой основы хорошо проникает в глубину тканей и блокирует ЦОГ в очаге воспаления.

П ри местном применении в системный кровоток поступает менее 20% этофенамата.

Показания для применения: бурситы, артриты, ушибы позвоночника и суставов, вывихи и растяжения, миозиты, люмбаго, ишиас. Столбик геля 5-10 см (1650-3300 мг) наносят на область поражения и медленно втирают 2-3 раза в день.

НЭ: раздражение кожи.

ФВ: гель 5% в тубах по 50,0 г.

Производные фенилуксусной кислоты

Диклофенак (Diclofenac, Voltaren, Ortofen) МД: Обратимо ингибирует активность ЦОГ и нарушает синтез простагландинов в очаге воспаления.

Ф Э: Обладает анальгетической, антипиретической и противовоспалительной активностью. По своему эффекту в ряде случаев превосходит индометацин и приближается к фенилбутазону. Подобно фенилбутазону он способен накапливаться в стканях суставов и длительно удерживаться ими. Обладает достаточно выраженным, но крайне кратковременным антиагрегационным эффектом.

Диклофенак сочетает высокую эффективность с хорошей переносимостью и поэтому является одним из наиболее часто назначаемых НПВС.

Показания к применению и режимы дозирования.

• Как противовоспалительное средство диклофенак назначают при ревматоидном артрите, остеоартритах, артрозах, анкилозирующем спондилите, миозитах и перикардитах. Обычные лекарственные формы назначают по 25-50 мг 2-3 раза в день, «ретардированные» в дозе 100 мг 1-2 раза в день.

• Диклофенак применяют для лечения острого и хронического глолмурелонефрита, особенно при малосимптомных формах, наличии протеинурии и нефротического синдрома, но без выраженной артериальной гипертензии и олигоурии. Обычная доза составляет 75-150 мг/сут в 2 приема на протяжении 1-2 месяцев при остром и 4-6 месяцев при хроническом гломерулонефрите.

• В расчете на анальгетический эффект диклофенак применяют при дисменорее, болях в послеоперационном периоде, почечной и печеночной коликах (при коликах анальгетический эффект диклофенака дополняется его слабым спазмолитическим действием на гладкие мышцы, которое особенно выражено при парентеральном введении лекарства). Вводят внутримышечно по 75 мг 1-2 раза в день. В том случае, если после введения первой дозы желаемая анальгезия не была достигнута, допускается введение повторной дозы лекарства через 30 мин.

НЭ. Как правило, диклофенак хорошо переносится, и только у 20% пациентов вызывает появление нежелательных эффектов (что, впрочем, значительно меньше, чем при приеме других НПВС). Только у 2% пациентов развиваются нежелательные эффекты, которые требуют отмены лекарства или медикаментозной коррекции.

Наиболее часто диклофенак вызывает нежелательные эффекты со стороны ЖКТ (НПВС-гастропатии) и печени (обратимое увеличение количества трансаминаз в крови). Возможно появление кожных аллергических реакций, головной боли или головокружения.

ФВ: таблетки по 0,025; таблетки ретард по 100 мг, суппозитории по 25 и 50 мг, раствор 2,5% в ампулах по 3 мл, гель 1% в тубах по 20,0.

Производные индолуксусной кислоты

И ндометацин (Indometacin, Metindol) МД: Индометацин нарушает синтез простагландинов, обратимо блокируя ЦОГ. Считают, что под его влиянием в бóльшей степени, чем при использовании других НПВС, нарушается синтез PgF_2. Индометацин сильнее ингибирует ЦОГ-1 по сравнению с ЦОГ-2 изоформой фермента. Полагают, что нарушение активности ЦОГ-1 обеспечивает лучшее купирование острого болевого синдрома, тогда как блокада ЦОГ-2 (синтез которой происходит в очаге воспаления) опосредует восприятие хронической боли. Считают, что для индометацина характерны не только классический, но и альтернативные механизмы действия.

ФЭ: Является одним из наиболее мощных противовоспалительных средств. По эффективности противовоспалительного и антипиретического действия в ряде тестов он превосходит салицилаты.

Анальгетический эффект индометацина проявляется независимо от его противовоспалительного действия и связан исключительно с болью, обусловленной повреждением ткани или воспалительным процессом. При дисгормональных болевых синдромах (альгодисменорея) или болях сосудистого происхождения (мигрень, ишиас) он практически не оказывает анальгетического эффекта.

Показания к применению и режимы дозирования: Ввиду достаточно высокой токсичности и плохой переносимости индометацин в настоящее время рассматривается как лекарственное средство, которое следует применять только по специальным показаниям:

1. Незаращение боталлового протока у недоношенных новорожденных. У плода легкие не выполняют дыхательной функции, поэтому вся кровь, которая поступает из правого желудочка в малый круг кровообращения, не достигает легких, а по особому сосуду - боталловому протоку сбрасывается из легочного ствола прямо в аорту. Функционирование протока поддерживается высоким уровнем PgE₂ в его клетках. Непосредственно перед родами у плода происходит инактивация части ЦОГ-1 эндотелия и уровень PgE₂ снижается. После родов, когда ребенок совершает первый вдох, расправление легких сопровождается спадением стенок боталлового протока и его облитерацией. Если ребенок рождается недоношенным, то в его организме сохраняется высокая активность ЦОГ-1 и функционирование протока продолжается даже после родов. При этом формируется врожденный порок сердца – кровь из правых отделов сердца сбрасывается в аорту по протоку, не проходя через легкие и не обогащаясь кислородом. Введение индометацина таким новорожденным детям позволяет блокировать активность ЦОГ-1 и резко снизить синтез простагландинов. В итоге, у 80% детей удается добиться закрытия протока без проведения оперативного вмешательства. Обычно индометацин вводят в таких случаях внутривенно 0,2-0,3 мг/кг каждые 12-24 часа всего 2-3 инъекции. Если закрытия протока не произошло – дальнейшее консервативное лечение бесполезно и требуется рассмотреть вопрос о хирургическом вмешательстве.

2. Купирование острого приступа подагры. Индометацин применяют как альтернативу колхицину и фенилбутазону. Обычно назначают внутрь по 50-75 мг/сут в 2-3 приема. В тяжелых случаях первую дозу в 60 мг можно ввести внутримышечно.

3. Анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева). Индометацин применяют обычно внутрь по 25 мг 3 раза в день. Максимально дозу можно увеличить до 150 мг/сут. При использовании препаратов продленного действия или суппозиториев индометацин назначают в 1-2 приема.

4. В расчете на противовоспалительное и анальгетическое действие индометацин применяют при сухих фибринозных перикардитах и плевритах, т.к. трение воспаленных листков перикарда или плевры причиняет таким пациентам мучительные боли при каждом сокращении сердца или вдохе. Режим дозирования такой же, как при спондилоартрите.

5. Хронические гломерулонефриты с нефротическим синдромом или протеинурией, но без артериальной гипертензии и олигоурии. Начинают прием по 25 мг 2 раза в сутки, каждые 4 дня повышая дозу на 25 мг доводят до 75 мг 2 раза в день. Лечение продолжают не менее 1-1½ месяца. Как только уровень протеинурии понизится в 10 раз по сравнению с исходным, дозу уменьшают на 25 мг/нед и постепенно доводят до 25-50 мг/сут продолжая прием на протяжении 4-5 месяцев.

6. Синдром Бартера. Это заболевание обусловлено сложным наследственным нарушением транспорта электролитов в почках. В результате происходит усиленное выведение с мочой ионов Na⁺, K⁺ и Cl^-, что сопровождается потерями жидкости и резким снижением объема циркулирующей крови. Компенсаторно у таких лиц активируется ренин-ангиотензиновая система: повышается концентрация ренина, ангиотензина II, альдостерона (но АД остается нормальным, поскольку объем циркулирующей крови резко понижен). Заболевание проявляется с раннего детства в виде задержки роста, общей слабости, нарушений сердечного ритма и умственной отсталости. Причина заболевания до конца не выяснена, но обнаружено, что у таких пациентов резко усилен синтез простагландинов в почках и нарушение их образования может оказать благоприятное действие на течение заболевания. Прием индометацина в дозе 1-2 мг/кг/сут обычно устраняет все симптомы заболвания (хотя гипокалиемия может сохраняться).

7. Дискоординация родовой деятельности и угроза преждевременного прерывания беременности. В данном случае прием индометацина позволяет подавить синтез простагландинов в миометрии и уменьшить тем самым их стимулирующее влияние на мышцы матки. Назначают внутрь по 25-50 мг/сут в 1-2 приема.

8. Симптоматическое лечение секреторной формы диареи при некоторых инфекционных заболеваниях (холера, сальмонеллез, ротавирусная инфекция) или карциноиде кишечника. Применение в этих случаях индометацина связано с тем, что PgE₂ и PgF_2 стимулируют секрецию воды в кишечнике. Индометацин подавляет продукцию этих простагландинов и оказывает тем самым антидиарейный эффект. Применяют внутрь по 25 мг не чаще 2 раз в день.

НЭ: Основным недостатком индометацина, несмотря на его высокую активность и эффективность является плохая переносимость – у 25-50% лиц он вызывает появление достаточно серьезных нежелательных эффектов:

• Нейротоксические реакции: фронтальная головная боль (обусловлена отеком менингеальной оболочки), головокружение, светобоязнь, нарушение мышления, памяти, депрессия, бред и галлюцинации. Описаны случаи суицидальных попыток, обусловленные применением индометацина.

• НПВС-гастропатия с наклонностью к развитию кровоточащих язв. При длительном применении препарата возможно развитие панкреатита, гепатита, язвенного колита.

• «Аспириновая триада», кожные аллергические реакции.

• Гематотоксическое действие: нейтропения, тромбоцитопения, апластическая анемия.

• Индометацин нарушает продукцию простагландинов в почках. Это может повлечь за собой нарушение почечного кровотока и развитие канальцевого сосочкового некроза, значительно ослабить диуретический и гипотензивный эффекты мочегонных средств и ингибиторов АПФ. Описаны случаи развития гиперкалиемии, спровоцированные приемом индометацина. Следует помнить, что совместное применение индометацина и триамтерена (калий-сберегающий диуретик) может вызвать развитие острой почечной недостаточности.

ФВ: драже 25 мг, капсулы 25 и 50 мг, таблетки ретард по 75 мг, суппозитории 50 и 100 мг, раствор 3% в ампулах по 2 мл, мазь 5% в тубах по 30,0 г.

С улиндак (Sulindac, Clinoril) МД: Сулиндак является пролекарством (сульфоксидом). После приема внутрь, попадая в печень, сулиндак превращается в активный сульфид, который выделяется в кишечник с желчью и подвергается повторному всасыванию. Затем, с током крови сулиндак-сульфид поступает в очаг воспаления, где связывается с ЦОГ и обратимо блокирует ее, приводя к нарушению синтеза простагландинов.

ФЭ: по противовоспалительному и анальгетическому эффекту он примерно в 2 раза уступает индометацину, но в то же время значительно лучше переносится. В отличие от других НПВС оказывает минимальное влияние на функции почек, практически не нарушает в них продукцию простагландинов и ренальные эффекты этих соединений. Не снижает эффекта мочегонных средств и ингибиторов АПФ. Полагают, что данная особенность сулиндака связана с тем, что в почках он способен превращаться из активного сульфида вновь в неактивное пролекарство – сульфоксид.

Действие сулиндака после однократного применения сохраняется до 16-17 ч, это связано с энтерогепатической циркуляцией препарата.

Показания к применению и режимы дозирования. Сулиндак применяют в качестве анальгетического и противовоспалительного средства при ревматоидном артрите, остеоартрите, подагрическом артрите и других воспалительных заболеваниях опорно-двигательного аппарата. Обычно его назначают внутрь по 400 мг/сут в 1-2 приема.

НЭ: Для сулиндака характерны те же нежелательные эффекты, что для индометацина. Он менее гастро- и нейротоксичен, по сравнению с индометацином, но несколько превосходит его по гепатотоксичности. В редких случаях сулиндак способен вызывать кристаллурию, агранулоцитоз и кожные аллергические реакции (синдром эпидермального некролиза Стивенса-Джонсона и экссудативную эритему Лайелла).

ФВ: таблетки по 200 мг.

Производные гетероарилуксусной кислоты

Кеторолак (Ketorolac, Toradol, Ketrodol) МД: Подобно прочим НПВС обратимо блокирует ЦОГ и нарушает синтез простагландинов.

Ф Э: Характеризуется мощным анальгетическим эффектом, который по своей выраженности сопоставим с эффектом опиоидных анальгетиков. При внутримышечном введении 30 мг кеторолака эквивалентны 12 мг морфина. Однако, в отличие от опиоидных анальгетиков, для него не характерны развитие лекарственной зависимости и другие эффекты, присущие морфину.

Антипиретический, противовоспалительный и антиагрегационный эффекты у кеторолака выражены весьма умеренно.

Показания для применения: Кеторолак используют для купирования болевого синдрома при почечной колике, травмах, невралгиях и послеоперационных болях, при выполнении болезненных медицинских вмешательств. Возможно применение кеторолака при боли у пациентов со злокачественными новообразованиями (особенно при костных метастазах). Применяют его внутрь по 10 мг через каждые 4-6 часов (максимальная доза 40 мг/сут), либо внутримышечно или внутривенно по 10-30 мг не более 3 раз в сутки.

Курсы лечения кеторолаком должны быть кратковременными – не более 7 дней, парентеральное введение более 2 суток не рекомендуется.

НЭ: Наиболее характерными нежелательными эффектами при его применении являются повышенная кровоточивость и нейротоксическое действие (сонливость, головокружение, головная боль). Может развиваться НПВС-гастропатия.

ФВ: таблетки по 10 мг, раствор 3% в ампулах по 1 мл

Производные пропионовой кислоты

Ибупрофен (Ibuprofen, Brufen, Nurofen, Solpaflex). МД: Подобно прочим НПВС обратимо блокирует активность ЦОГ и нарушает синтез простагландинов⁷.

Ф Э: В высоких дозах (более 2400 мг/сут) он эквивалентен салицилатам по силе противовоспалительного эффекта. Однако, в практической медицине значительно чаще применяются более низкие дозы этого лекарственного средства, в которых у него над противовоспалительным преобладают анальгетический и жаропонижающий эффекты. После введения действие ибупрофена сохраняется до 8 часов.

ФК: Коммерческие препараты ибупрофена представляют собой рацемические смеси неактивного R- и активного S-изомеров. После абсорбции в кровь около 60% R-изомера медленно подвергается трансформации в активную S-форму. Ибупрофен способен избирательно накапливаться и длительно удерживаться в тканях суставов. При совместном применении с АСК эффект ибупрофена резко ослабевает. Это связано с конкуренцией между этими лекарствами за связь с транспортным белком и быстрое разрушение свободной формы ибупрофена в крови.

Показания для применения и режимы дозирования:

• Как анальгетик и противовоспалительное средство при тяжелом течении ревматоидного артрита и остеоартрита внутрь по 400-600 мг 3-4 раза в день (препараты продленного действия по 600-1200 мг 2 раза в день);

• Для лечения хронического гломерулонефрита (по тем же критериям, что и индометацин). Начальная доза составляет 200 мг 2 раза в день. В последующем дозу повышают на 200 мг каждые 4 дня и доводят до 600 мг 2 раза в день. После снижения протеинурии дозу ибупрофена доводят до 200-400 мг/сут и продолжают лечение еще 4-5 месяцев.

• Для устранения болевого синдрома при альгодисменорее внутрь по 400-600 мг 3 раза в день;

• В последнее время появились данные, которые указывают на эффективность ибупрофена при лечении муковисцидоза. Муковисцидоз (кистозный фиброз) – тяжелое наследственное заболевания, которое характеризуется генетическим дефектом белка хлоридного транспортера в тканях легких и поджелудочной железы. При этом у больного муковисцидозом нарушается работа бронхиальных желез и секреция панкреатического сока. Все это приводит к деструкции тканей легких и хронической диарее. Считают, что прием ибупрофена позволяет замедлить процесс деструкции тканей и больных. При лечении муковисцидоза ибупрофен используют в высоких дозах по 20-30 мг/кг (до 1600 мг на прием) 2 раза в день. Курс лечения составляет 4 года и более.

НЭ: Ибупрофен – одно из наиболее хорошо переносимых лекарственных средств. Развитие нежелательных эффектов при его приеме происходит достаточно редко и характеризуется теми же проявлениями, что и при использовании АСК. Крайне редко, возможно развитие угнетение кроветворения, подобное таковому при использовании фенилбутазона.

ФВ: драже 200 мг, табл. 400 и 600 мг в оболочке, капсулы ретард 300 мг, таблетки ретард 800 мг, гель 10% в тубах по 30,0 г.

Напроксен (Naproxen, Naprosyn). МД: Подобно другим НПВС напроксен обратимо блокирует ЦОГ и нарушает синтез простагландинов в зоне воспаления.

Ф Э: Напроксен относится к одним из наиболее часто применяемых НПВС. Обладает достаточно сильным анальгетическим и антипиретическим действием, а по противовоспалительной активности даже превосходит АСК и ибупрофен. Противовоспалительное действие напроксена развивается медленно и достигает максимума только через 2-4 недели регулярного приема.

Напроксен оказывает мощный антиагрегационный эффект – он на 95% блокирует синтез тромбоксана в тромбоцитах и на 88% тормозит их агрегацию. По антиагрегационному действию напроксен сопоставим со многими современными специфическими антиагрегационными лекарственными средствами.

Показания для применения и режимы дозирования: Напроксен применяют внутрь или ректально по 500-1000 мг/сут в 1-2 приема при лечении следующих состояний:

• Ревматические заболевания (системные коллагенозы, остеоартриты и артрозы) в расчете на противовоспалительное действие.

• В качестве анальгетика при послеоперационном болевом синдроме, болях после родов при альгодисменорее.

• Острые и хронические гломерулонефриты.

НЭ: Напроксен имеет хорошую переносимость и нежелательные эффекты, которые возникают при его применении, в целом аналогичны таковым у ибупрофена, но развиваются значительно реже.

ФВ: таблетки и суппозитории по 250 и 500 мг, гель 10% в тубах по 20,0 г.

Производные эноликовой кислоты (пиразолидиндионы)

Фенилбутазон (Phenylbutazone, Butadione). МД: подобно АСК блокирует синтез простагландинов, обратимо нарушая активность ЦОГ. По некоторым данным обладает способностью усиливать синтез эндогенных интерферонов в очаге воспаления.

ФВ: По противовоспалительному действию значительно превосходит салицилаты и приближается по величине эффекта к глюкокортикостероидным средствам. Однако, фенилбутазон обладает слабым анальгетическим эффектом и, практически не выраженным, антипиретическим действием.

Ф енилбутазон усиливает экскрецию уратов из организма (урикозурическое действие) и приводит к значительному падению уровня мочевой кислоты в крови.

Фенилбутазон является системным ядом для вшей (употребление вшами в пищу крови людей, которые принимают фенилбутазон вызывает их гибель). Фенилбутазон оказывает прямое воздействие на канальцы нефрона и усиливает процессы реабсорбции ионов натрия и воды, приводя к появлению отеков.

Показания и режимы дозирования. В настоящее время фенилбутазон применяют исключительно как резервное НПВС, которое назначают только при неэффективности других средств этой группы, как правило коротким курсом (1-2 недели) в период обострения заболевания:

• Купирование боли при подагрическом артрите и остром приступе подагры. Фенилбутазон по эффективности приближается к эталонному средству для лечения этих состояний – колхицину, но в то же время по сравнению с колхицином фенилбутазон значительно лучше переносится. Как правило, при остром приступе подагры доза фенилбутазона не должна превышать 2,0 г (обычно в первые 2 дня фенилбутазон назначают по 600 мг/сут, а в последующие 3 дня по 300 мг/сут).

• Анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева, заболевание при котором происходит воспаление связочно-суставного аппарата позвоночника в результате чего он неподвижно фиксируется в изогнутом состоянии), ревматоидный артрит. Лечение начинают с дозы 450-600 мг/сут в 3-4 приема, в последующем, переходят на прием поддерживающих доз по 150-300 мг/сут в 1-2 приема.

НЭ: Широкое применение фенилбутазона ограничивают его серъезные и достаточно частые нежелательные реакции (могут развиваться у 45% лиц, употребляющих фенилбутазон):

• Фенилбутазон примерно на 50% увеличивает ОЦК в организме за счет задержки жидкости. Это приводит к появлению или увеличению отеков (иногда, ошибочно это принимают за обострение заболевания) и провоцированию хронической застойной сердечной недостаточности.

• Гематотоксические реакции: проявляются в форме апластической (необратимой) анемии, агранулоцитоза. В связи с такими нежелательными эффектами у пациентов, которые принимают фенилбутазон необходимо каждые 7 дней выполнять контрольное исследование крови. Пациент должен знать, что при появлении признаков агранулоцитоза (повышение температуры, озноб, боли в горле, стоматит) или анемии (боли в эпигастральной области, необычные кровоподтеки, кровотечения, дегтеобразный стул) он должен немедленно прекратить прием данного лекарственного средства и обратиться к врачу.

• НПВС-гастропатия, тошнота и рвота.

• Фенилбутазон нарушает процесс поглощения йода щитовидной железой и при длительном приеме может спровоцировать гипотиреоз.

• Аллергические реакции.

ФВ: таблетки по 150 мг, мазь 5% в тубах по 20,0 г.

Клофезон (Clofezone, Percluzone). Эквимолярное соединение фенилбутазона и клофексамида. Клофексамид обладает преимущественно анальгетическим и крайне слабо выраженным противовоспалительным эффектами. Т.о. клофексамид как бы дополняет действие фенилбутазона.

Считают, что клофезон несколько лучше переносится пациентами и нежелательные эффекты при его приеме развиваются значительно реже. Применяют его по тем же показаниям, что и фенилбутазон.

Режим дозирования: внутрь или ректально по 200-400 мг 2-3 раза в день, не более 10-14 дней.

ФВ: капсулы по 200 мг, суппозитории по 400 мг, мазь 8% в тубах по 20,0 г.

Производные эноликовой кислоты (оксикамы)

П ироксикам (Piroxicam, Feldene, Erason, Hotemin) МД: Лекарственные средства из группы оксикамов характеризуются относительной селективностью в отношении изоформ ЦОГ. Они в большей степени нарушают функцию ЦОГ-2, по сравнению с ЦОГ-1. Подобно другим НПВС блокада фермента является обратимой и синтез простагландинов нарушается временно. Поскольку пироксикам в большей степени нарушает функцию ЦОГ-2 он подавляет выработку простагландинов в очаге воспаления и, в меньшей степени, нарушает продукцию «физиологических» простагландинов.

Полагают, что у пироксикама имеют место уникальные компоненты противовоспалительного механизма действия:

• он снижает образование ревматоидного фактора – белка острой фазы воспаления, который относится к группе IgM;

• увеличивает соотношение T_h/T_s в пользу последних и, поэтому, способен подавить аутоиммунные реакции в области воспаленного органа или ткани.

ФЭ: По своему противовоспалительному эффекту пироксикам приближается к индометацину, а по анальгетическому – лишь незначительно уступает ему. Противовоспалительное действие лекарства развивается постепенно – в течение 1-2 недель постоянного приема (максимум эффекта достигается через 2-4 недели регулярного применения). После однократного применения действие пироксикама сохраняется в течение 24-40 часов (период полуэлиминации – 45-60 часов), такое длительное сохранение эффекта объясняют наличием у пироксикама механизма энтерогепатической циркуляции.

Переносимость пироксикама несколько лучше, чем при использовании АСК и индометацина.

Показания к применению и режимы дозирования. Как противовоспалительное средство пироксикам назначают длительными курсами при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, остеоартрите и приступах подагрического артрита по 20 мг/сут в 1 прием.

Как анальгетик, его применяют короткими курсами при болях в послеоперационном периоде, посттравматическом болевом синдроме, при дисменорее, остром приступе подагры. В первые сутки его принимают в дозе 40 мг однократно, затем в течение 4-6 дней по 40 мг/сут в 1-2 приема.

НЭ: Пироксикам является одним из наиболее гастротоксичных НПВС (по некоторым данным в этом отношении он превосходит даже АСК). Достаточно редко прием пироксикама приводит к возникновению гематотоксических реакций (апластической анемии, тромбоцитопении), нефротоксических реакций, кожных аллергических реакций.

ФВ: таблетки и капсулы по 10 и 20 мг; суппозитории по 20 мг; раствор 2% в ампулах по 1 и 2 мл; гель 0,5% в тубах по 58,0 г.

Теноксикам (Tenoxicam) По своим фармакологическим свойствам и механизму действия аналогичен пироксикаму. Отличается от последнего лишь по 2 показателям:

• Т еноксикам крайне медленно выводится из организма (t_½=60-75 ч), поэтому его действие после однократного применения сохраняется в течение 2 суток, а полный клинический эффект развивается только к концу 2-ой недели после применения.

• Теноксикам менее гастротоксичен, чем пироксикам.

ФВ: таблетки, капсулы и суппозитории по 20 мг.

Некислотные производные пара-аминофенола

Парацетамол (Paracetamol, Acetaminophen, Panadol, Tylenol, Efferalgan) Является метаболитом ранее широко применявшегося лекарственного средства фенацетина. Фенацетин достаточно часто приводил к развитию нефрита («фенацетиновая почка»), обладал канцерогенным эффектом в отношении эпителия мочевого пузыря, поэтому его применение было запрещено практически повсеместно. Парацетамол лишен этих токсических свойств фенацетина.

М Д: Парацетамол подобно другим НПВС обратимо блокирует ЦОГ и нарушает синтез простагландинов.

ФЭ: Парацетамол оказывает анальгетическое и антипиретическое действие, сопоставимое с действием АСК. Анальгетический эффект парацетамол связан, главным образом, с нарушением синтеза простагландинов в таламических ядрах ЦНС и нарушением простагландин-опосредованной передачи импульсов по волокнам ноцицептивной системы. В последнее время появились данные, что избирательность действия парацетамола на ЦНС связана с угнетением недавно открытой нейрональной изоформы ЦОГ-3, которая локализуется в ядрах ЦНС.

Парацетамол лишен противовоспалительного эффекта. Это обусловлено его инактивацией в очаге воспаления под влиянием перекиси кислорода и свободных радикалов, которые в изобилии образуются в очаге воспаления. Т.о. в зоне воспаления ЦОГ остается защищенной от действия парацетамола и противовоспалительный эффект не развивается.

Парацетамол не имеет антиагрегантного эффекта и может быть использован при лечении болевого синдрома у пациентов с нарушениями работы свертывающей системы крови (геморрагические диатезы, коагулопатии). Он не влияет на экскрецию уратов.

Показания к применению и режим дозирования: Широко используется как анальгетик и антипиретик, в первую очередь, у лиц с противопоказаниями к приему других НПВС: бронхиальной астмой, язвенной болезнью, дети с вирусными инфекциями. Как правило, его применяют при болевом синдроме малой и средней интенсивности (головная боль, миалгия, артралгия, послеоперационные боли), лихорадке инфекционного генеза. Обычные дозы составляют 500-1000 мг 4-6 раз в день (максимальная суточная доза не должна превышать 4,0 г/сут).

НЭ: Парацетамол является одним из самых безопасных НПВС. В отличие от салицилатов он не вызывает синдрома Рейе, не обладает гастротоксичностью и не влияет на агрегацию тромбоцитов. В отличие от производных эноликовых кислот (фенилбутазона) он не вызывает развития агранулоцитоза и апластической анемии. Крайне редко его прием сопровождается развитием аллергических реакций.

Наиболее серьезную проблему при лечении парацетамолом представляет его нефро- и гепатотоксическое действие:

• Нефротоксическое действие. Было показано, что длительный прием парацетамола в дозе более 500 мг/сут (всего 1.000 и более таблеток в течение жизни) в 2 раза повышает риск развития тяжелой нефропатии, которая может заканчиваться хронической почечной недостаточностью.

• Гепатотоксическое действие. Это действие связано с процессами метаболизма парацетамола в печени, который протекает по 3 независимым путям:

• Сульфатирование (конъюгация с остатком серной кислоты) до ацетаминофен-сульфата;

• Конъюгация с остатком глюкуроновой кислоты до ацетминофен-глюкуронида. В нормальных условиях, при использовании невысоких доз парацетамола эти 2 пути метаболизма обеспечивают элиминацию 95% лекарства.

• При использовании высоких суточных доз парацетамола или истощении запасов глюкуроновой кислоты и сульфатов он подвергается N-гидроксилированию цитохромом Р₄₅₀ до N-ацетил-бензоиминохинона (N-АБИ), который весьма токсичен. Этот путь метаболизма в нормальных условиях не превышает 5% и образующийся N-АБИ нейтрализуется путем конъюгации с SH-глутатионом до парацетамол-меркаптопурата.

Если принимаемая доза парацетамола превышает 10,0 г/сут (или более 140 мг/кг/сут у детей), то запасов SH-глутатиона недостаточно для нейтрализации токсичного интермедианта парацетамола N-АБИ и он начинает повреждать белки гепатоцитов. У лиц с дефицитом SH-глутатиона (алкоголизм, гепатиты, прием лекарственных средств, индуцирующих цитохром Р₄₅₀) токсический эффект способна оказать даже доза в 2,5-4,0 г/сут.

Поражение печени, вызванное парацетамолом, протекает в 4 стадии:

Стадия	Срок развития	Ведущие симптомы
I	12-24 часа	Диспепсические явления, симптомы раздражения ЖКТ
II	2-3 день	Тошнота, рвота, повышение АсТ и АлТ, билирубина, увеличение протромбинового индекса до 2,0-2,5.
III	3-5 дни	Тошнота, неукротимая рвота, желтуха, резкое повышение АсТ и АлТ, билирубина, увеличение протромбинового индекса более 2,5. Признаки печеночной недостаточности.
IV	более 5 дней	В 80% случаев восстановление функции печени, у 20% – летальный исход.

Меры помощи при развитии этого осложнения включают следующие мероприятия:

• Промывание желудка, применение активированного угля (20,0-30,0 г);

• Внутривенное введение глюкозы 5-10% раствор 200-400 мл;

• Применение N-ацетилцистеина (является антидотом: восстанавливает SH-группы глутатиона и устраняет его дефицит, при этом токсичный интермедиант парацетамола нейтрализуется). 20% раствор применяют внутривенно и внутрь: первая доза 140 мг/кг (0,7 мл/кг), затем по 70 мг/кг (0,35 мл/кг). Всего вводят 17 доз. Наиболее эффективным является лечение начатое в первые 10 часов после развития интоксикации. Если с момента интоксикации прошло более 36 часов лечение является неэффективным.

• Витамин К₁ (фитоменадион) 1-10 мг; при увеличении протромбинового индекса более 3,0 необходимо начать вливание нативной плазмы или концентрата факторов свертывания (1-2 единицы).

• При лечении интоксикации противопоказано проведение форсированного диуреза, гемодиализа. Недопустимо использовать антигистаминные средства и глюкокортикостероиды.

ФВ: таблетки по 0,2 и 0,5 г; таблетки шипучие по 0,33 и 0,5 г; сироп 2,4% (120 мг/5 мл) и 4% (200 мг/5 мл) флаконы по 50 и 100 мл; суппозитории по 0,125; 0,25; 0,5 и 1,0;

Некислотные производные пиразолона

Метамизол (Metamizole, Dipyron, Analgin) МД: подобно прочим НПВС обратимо блокирует ЦОГ и нарушает продукцию простагландинов.

Ф Э: Несмотря на значительное структурное сходство с фенилбутазоном анальгин практически лишен противовоспалительного и урикозурического эффекта, но обладает выраженным и сильным анальгетическим и антипиретическим эффектами. Анальгетический эффект связан не столько с периферическими механизмами (нарушение синтеза простагландинов в очаге повреждения ткани), сколько с его центральным компонентом:

• Метамизол очевидно нарушает синтез простагландинов в таламических ядрах ноцицептивной системы, где они обеспечивают передачу болевых импульсов. (По некоторым данным это обусловлено его высокой способностью блокировать нейрональную ЦОГ-3, подобно парацетамолу).

• Метамизол вызывает выделение кинурениновой кислоты, которая блокирует NMDA- и АМРА-рецепторы глютаматергической системы нейрональной передачи, также участвующей в восприятии боли.

• Метамизол способствует высвобождению эндорфина пресинаптическими волокнами антиноцицептивной системы.

Для метамизола характерно также слабое спазмолитическое действие.

Применение и режим дозирования. До 1970 г метамизол достаточно широко применялся как средство безрецептурного отпуска (ОТС-препарат). Однако, после публикации ряда сообщений о случаях летального агранулоцитоза у лиц, лечившихся метамизолом, его применение было запрещено более чем в 50 странах. В настоящее время его широко применяют только в странах т.н. «третьего мира».

Таблица 6. Относительный риск нежелательных реакций на разные НПВС.

Лекарство	Агранулоцитоз	Апластич. анемия	Анафилаксия	ЖКТ-кровотечения	Суммарный риск
Метамизол	16,0	1,0	3,6	1,6	22,2
Парацетамол	1,2	1,4	1,9	1,1	5,6
АСК	2,0	1,2	3,6	3,7	10,5
Диклофенак	1,0	4,2	6,5	4,2	15,9
Индометацин	6,6	8,2	-	7,2	22,0

В 1995 г в Швеции (одна из первых стран, которая выступила за запрещение использования метамизола) применение этого лекарства было вновь возобновлено, после публикации результатов исследования в котором было показано, что частота летального агранулоцитоза при использовании метамизола не превышает частоту летальных эпизодов, обусловленных гепатотоксическим эффектом парацетамола и значительно меньше, чем частота летальных кровотечений из ЖКТ при терапии салицилатами. Метамизол было решено использовать как средство строгого рецептурного отпуска у лиц с неэффективностью других НПВС при артралгиях, миалгиях, почечной и желчной колике, головной и зубной боли, болевом синдроме при панкреатите и ожогах. Возможно использование метамизола в качестве антипиретика при неэффективности других жаропонижающих средств.

Как правило, метамизол назначают внутрь по 0,5-1,0 г 3-4 раза в день, при остром болевом синдроме допускается введение 50% раствора по 2-5 мл каждые 6-12 часов. Широко распространено внутримышечное введение т.н. «литических смесей», представляющих собой смесь 50% раствора метамизола, 1% раствора дифенгидрамина (димедрола) и 2% раствора папаверина гидрохлорида в соотношении 2:1:2. Считают, что в данной комбинации происходит взаимное потенцирование компонентами анальгетического, спазмолитического и антипиретического эффектов.

НЭ: наиболее специфическими и частыми нежелательными эффектами метамизола являются гематологические осложнения (нарушение лейкопоэза, эритропоэза и тромбоцитопоэза), которые носят характер идиосинкразии и могут возникать как после длительного применения метамизола в больших дозах, так и после однократного введения его малой дозы. Иногда применение метамизола приводит к развитию интерстициального нефрита.

ФВ: таблетки по 500 мг, суппозитории по 100 мг, раствор 25 и 50% в ампулах по 1 и 2 мл, комбинированные лекарственные формы (баралгин, максиган, триган, пенталгин, темпалгин и др.)

Некислотные производные алканона

Набуметон (Nabumetone, Relafen) МД: Набуметон был одним из первых средств, которые обладали хотя и невысокой, но избирательной активностью в отношении ЦОГ-2. Он представляет собой пролекарство, которое в печени превращается в активный метаболит 6-метокси-2-нафтилацетат, выступающий в роли обратимого ингибитора ЦОГ.

М етаболит набуметона в 10 раз селективнее блокирует циклооксигеназу 2 типа, по сравнению с ЦОГ-1 изоформой. Поэтому набуметон нарушает выработку простагландинов в очаге воспаления без существенного воздействия на образование простагландинов необходимых для обеспечения физиологических функций организма.

ФЭ: Обладает достаточно хорошей противовоспалительной активностью, анальгетическим эффектом при хронических воспалительных процессах. При остром болевом синдроме эффект набуметона выражен значительно слабее. Такую особенность действия набуметона объясняют тем, что в восприятии острой боли принимают участие простагландины, синтезирующиеся не только при участии ЦОГ-2, но и ЦОГ-1 (на данную изоформу ЦОГ набуметон влияет в значительно меньшей степени).

Антипиретический эффект набуметона выражен крайне слабо, антиагрегационного эффекта он практически не оказывает.

Применение и режим дозирования: Набуметон применяют при равматоидном артрите и других ревматических заболеваниях, остеоартритах. Как правило его назначают по 1000 мг в один прием (при неэффективности возможно повышение дозы до 2000 мг/сут в 2 приема).

НЭ: Возникновение НПВС-гастропатии, гепато- и нефротоксического эффекта по сравнению с другими нестероидными средствами он провоцирует значительно реже. Считают, что это связано с сохранением физиологической продукции простагландинов под влиянием ЦОГ-1. При длительном приеме набуметона возможно появление кожной сыпи, диареи, связанной с раздражением кишечника, головокружения, головной боли и звона в ушах.

ФВ: таблетки по 500 и 750 мг.

Селективные ингибиторы цог-2 сульфонанилиды

Нимесулид (Nimesulide, Nimesil, Nise) Нимесулид является одним из первых высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2, который был создан в начале 90-х гг XX в.

МД: Полагают, что у нимесулида имеется несколько компонентов механизма действия:

• В терапевтических дозах нимесулид угнетает преимущественно активность ЦОГ-2 и практически не влияет на ЦОГ-1. Избирательность действия нимесулида связана с тем, что его молекула имеет 2 участка, соединенных жестко под углом – сульфонанилидную часть (на рисунке расположена по горизонтали) и арильный остаток (на рисунке занимает вертикальное положение). Гидрофильный сульфонанилидный участок молекулы отвечает за блокирование бокового кармана ЦОГ-2, тогда как липофильный арильный участок занимает основной гидрофобный канал фермента. В связи с тем, что ЦОГ-1 не имеет бокового кармана молекула нимесулида не способна занять узкий гидрофобный канал фермента – выступающая под углом сульфонанилидная часть молекулы мешает проникновению нимесулида в фермент.

• Нимесулид способен снижать активность 5-ЛОГ – фермента, который обеспечивает синтез лейкотриенов из арахидоновой кислоты. Таким образом, под влиянием нимесулида нарушается одновременно как циклооксигеназный, так и липоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты. Лейкотриены являются очень мощными хемоатрактантами – они привлекают нейтрофилы в очаг воспаления и обеспечивают процесс их активации. Поскольку уровень лейкотриенов в очаге воспаления понижается, поступление нейтрофилов в него замедляется, они остаются неактивными и не способны выделять вещества, отвечающие за повреждение воспаленных тканей.

• Нимесулид обладает способностью подавлять генерацию пероксидных радикалов нейтрофилами и нейтрализовать уже образованные радикалы. Как правило, в очаге воспаления, клетки иммунной системы под влиянием антигенов тканей и микроорганизмов подвергаются «кислородному взрыву» – они начинают интенсивно генерировать супероксидные и гидроксидные радикалы, которые выделяются в очаг воспаления и повреждают окружающие ткани. Благодаря подавлению «кислородного взрыва» нимесулид значительно ослабляет воспалительную деструкцию тканей.

• Подавляет синтез и выделение мощных провоспалительных цитокинов – фактора активации тромбоцитов (ФАТ) и ФНО.

ФК: После приема внутрь нимесулид хорошо всасывается. В крови циркулирует, в основном, в связанном с белком состоянии (до 99%), поэтому при совместном применении с другими лекарственными средствами он способен вытеснять их из связи с белком и повышать концентрацию в крови свободной фракции этих лекарств. Период полуэлиминации нимесулида составляет 2-3 часа, но при этом в процессе метаболизма в печени 25% нимесулида превращается в фармакологически активный метаболит гидроксинимесулид. Пища замедляет скорость, но не влияет на степень абсорбции нимесулида.

ФЭ: Для нимесулида характерно противовоспалительное, жаропонижающее и анальгетическое действие. В связи с тем, что нимесулид относительно селективен в отношении ЦОГ-2, которая играет важную роль в восприятии хронической боли, он хорошо устраняет длительно существующие болевые синдромы (например, боли при ревматических поражениях суставов), но значительно менее эффективен при острых болях, которые развиваются при участии ЦОГ-1 (например, головные боли, менструальные боли).

Нимесулид не оказывает существенного влияния на функции тромбоцитов и не способен оказывать антиагрегантное действие. Это связывают с тем, что в синтезе ТхА₂ (проагреганта) основную роль играет ЦОГ-1, а не ЦОГ-2.

Необходимость создания НПВС лишенного антиагрегантного действия была одной из причин, побудивших синтезировать селективные ингибиторы ЦОГ-2. Считалось, что эти средства будут весьма полезны при лечении воспалительных процессов у лиц с патологией свертывающей системы крови. К сожалению, на практике все оказалось не так однозначно: применение нимесулида не сопровождалось снижением свертывающей способности крови и развитием кровотечений, но приводило к незначительному увеличению числа тромботических осложнений (например, инфаркта миокарда). В настоящее время феномен усиления свертывающей активности крови под влиянием нимесулида объясняют тем, что при синтезе простациклина PgI₂ большую роль играет именно ЦОГ-2 (а не ЦОГ-1). Поэтому, угнетение активности ЦОГ-2 приводит к тому, что синтез в эндотелии антиагреганта простациклина падает и в то же время синтез тромбоксана ЦОГ-1 в тромбоцитах не страдает и его малейшее повышение способно спровоцировать тромбоз.

Показания для применения и режим дозирования:

• Хронические воспалительные процессы опорно-двигательного аппарата, ревматоидный артрит, остеоартриты, бурситы, тендиниты, остеоартрозы.

• Как анальгетическое средство при болях в послеоперационном периоде.

Применяют нимесулид внутрь по 100 мг 2 раза в день.

НЭ: В связи с тем, что нимесулид относительно селективен в отношении ЦОГ-2 он практически не изменяет синтез простагландинов ЦОГ-1 и не нарушает их физиологические функции: он крайне редко вызывает гастротоксические эффекты (образование язв и эрозий в слизистой оболочке желудка и 12-перстной кишки). Однако, надежды на то, что лекарство не будет оказывать влияние на ренальные (почечные) эффекты простагландинов не оправдались.

В настоящее время четко показано, что при синтезе простагландинов в почках функционирует как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2 (функции которой нимесулид способен нарушать). Прием нимесулида (особенно совместно с петлевыми диуретиками) приводит к развитию острого тубуло-интерстициального нефрита, канальцевого некроза почек и даже острой почечной недостаточности. Вследствие такого негативного влияния на функцию почек нимесулид был запрещен для клинического применения в США, а новый сульфонанилид – флосулид был отозван фирмой-производителем с III фазы клинических испытаний. В Европе прием нимесулида разрешен, так как несмотря на нефротоксическое действие этот серьезный нежелательный эффект проявляется достаточно редко.

ФВ: гранулы д/суспензии оральной 100 мг в пакетиках, таблетки 100 мг, таблетки диспергируемые 50 мг, суспензия 50 мг/5 мл (1%) флаконы по 60 мл, гель 1% в тубах по 20,0.

Таблица 7. Сравнительная характеристика НПВС

Лекарство	Антипиретический	Противовоспалительный	Анальгетический	Эффект.	ЦОГ-1^† ЦОГ-2
Аспирин (АСК)				1,00
Дифлунизал	▬			1,40
Парацетамол		▬		1,00
Фенилбутазон				3,00
Ибупрофен				3,25	5,0-10,0
Напроксен				2,60	10,0-18,5
Индометацин				1,30	22,3-33,0
Сулиндак					30,9
Диклофенак				1,0	2,2
Пироксикам					12,5-33,0
Теноксикам					15,0
Кеторолак				30,00*
Мефенам. к-та		/▬		0,75
Набуметон				2,00-3,00	0,14
Целекоксиб	▬				0,003-0,01

Примечание: ^† – чем меньше отношение ЦОГ-1/ЦОГ-2=-lg[IC₅₀ ЦОГ-1/IC₅₀ ЦОГ-2], тем селективнее средство в отношении ЦОГ-2.

Селективные ингибиторы цог-2 диарилсульфоны

Ц елекоксиб (Celecoxib, Celebrex) Целекоксиб был создан в 90-е годы XX века и дал начало целому классу высокоспецифических ингибиторов ЦОГ-2 – «коксибов».

МД: Целекоксиб в 375 раз избирательнее блокирует ЦОГ-2, по сравнению с ЦОГ-1 изоформой фермента. Полагают, что это связано с наличием в молекуле целекоксиба 2 участков, жестко фиксированных под углом: полярная сульфонанилидная группа молекулы блокирует гидрофильный боковой карман ЦОГ-2, а арилпиразольная часть молекулы при этом занимает основной гидрофобный канал фермента. В связи с тем, что молекула ЦОГ-1 не имеет гидрофильного бокового кармана целекоксиб не способен плотно войти в активный центр фермента и связь лекарства с ЦОГ-1 достаточно непрочная. Она реализуется только при приеме высоких доз целекоксиба (блокада ЦОГ-2 развивается уже при назначении целекоксиба в дозе 0,2 мг/кг или 150-200 мг/сут, тогда как для блокады ЦОГ-1 требуется доза 200 мг/кг или около 14000 мг/сут).

ФК: Целекоксиб обладает очень низкой растворимостью в воде, поэтому создать парентеральную форму лекарства чрезвычайно сложно. При пероральном приеме биодоступность целекоксиба составляет около 75%, прием пищи может снизить скорость абсорбции на 20-30%, но биодоступность при этом становится полнее и возрастает на 7-20%. В крови целекоксиб на 97% связан с белками крови. После однократного приема в дозе 200 мг величина максимальной концентрации в сыворотке крови составляет 1500 нг/мл и в 5 раз превосходит границу минимального терапевтического уровня (300 нг/мл). Поскольку период полуэлиминации лекарства составляет 10-12 ч, снижение концентрации до минимального терапевтического уровня происходит за время чуть более 2t_½, т.е. прием целекоксиба можно проводить 1 раз в день.

Метаболизм целекоксиба протекает в печени (>90%) в основном за счет изоформы цитохрома Р₄₅₀2С9. Данный цитохром не принимает участия в метаболизме подавляющего большинства лекарств (например, аминогликозидов, антиконвульсантов и пероральных сахаропонижающих средств), поэтому при лечении целекоксибом не требуется коррекции дозы лекарств, которые принимаются совместно с ним.

ФЭ: Для целекоксиба характерны выраженный противовоспалительный и анальгетический эффекты. По своей эффективности целекоксиб в дозе 100-400 мг/сут не уступает АСК, напроксену и диклофенаку. Интересно отметить, что противовоспалительный и анальгетический эффекты лекарства не носят дозозависимого характера. При использовании в дозе менее 100 мг/сут эффект лекарства отсутствует, в диапазоне доз от 100 до 400 мг/сут он возникает, но дальнейшее повышение дозы с 400 мг/сут до 1200 мг/сут практически не приводит к усилению эффекта.

Поскольку целекоксиб практически не влияет на ЦОГ-1, он не изменяет агрегацию тромбоцитов и не приводит к развитию дезагрегантного действия.

Показания к применению и режимы дозирования: Целекоксиб применяют для лечения хронических воспалительных поражений органов опорно-двигательного аппарата:

• остеоартроз – по 100-400 мг/сут в 1 прием;

• ревматоидный артрит – по 200-800 мг/сут в 1-2 приема.

Поскольку имеются теоретические предпосылки возможного участия ЦОГ-2 в процессах канцерогенеза в области колоректальной зоны, развитии болезни Альцгеймера, то некоторые авторы рассматривают целекоксиб как перспективное средство для профилактики этих заболеваний у лиц старшей возрастной группы.

НЭ: Вследствие высокой селективности в отношении ЦОГ-2 и сохранении нормального функционирования физиологической изоформы ЦОГ-1 целекоксиб считают более безопасным НПВС, по сравнению с неселективными ингибиторами ЦОГ.

Целекоксиб реже вызывает образование язвенных дефектов на слизистой оболочке ЖКТ, не приводит к развитию кровотечений вследствие снижения агрегации тромбоцитов и не оказывает токолитического действия (не снижает тонус миометрия). У лиц с артериальной гипертензией его прием не сопровождается дестабилизацией давления.

Однако, первоначальные надежды на полную безопасность селективных ингибиторов ЦОГ-2 и самого целекоксиба в целом не оправдались. В настоящее время установлено, что его прием сопровождается возникновением следующих нежелательных эффектов:

• Как уже упоминалось ранее, целекоксиб не вызывает развитие язвенного поражения слизистых ЖКТ, но он задерживает процесс заживления уже существующих язвенных дефектов. Полагают, что это связано с тем, что контроль над процессами репарации и митоза эпителия ЖКТ осуществляют простагландины, которые образуются под влиянием ЦОГ-2.

• Сульфонанилидная группа целекоксиба способна вызывать кожные аллергические реакции и перекрестную сенсибилизацию к сульфаниламидным средствам и пероральным сахаропонижающим лекарствам из группы производных сульфонилмочевины.

• У 1% людей, которые длительно принимали целекоксиб развивалась острая почечная недостаточность.

• Для целекоксиба, также как и для нимесулида в исследовании CLASS (2000 г.) была доказана способность индуцировать развитие тромбозов. Как полагают, это обусловлено тем, что синтез тромбоксана А₂ контролируется преимущественно ЦОГ-1, а синтез простациклина – ЦОГ-2. Поэтому, на фоне блокады ЦОГ-2 в организме может возникнуть преобладание уровня тромбоксана над простациклином и агрегация тромбоцитов будет возрастать, вплоть до развития нефатального инфаркта миокарда.

Следует отметить, впрочем, что более поздние исследования, выполнявшиеся в 2002 г, не подтвердили выводов исследования CLASS. Поэтому, вопрос о влиянии целекоксиба на гемостаз остается до настоящего времени открытым.

• Прием целекоксиба у женщин приводит к развитию обратимого бесплодия (частота которого была в 2 раза выше, чем в контрольной популяции женщин, не принимавших ингибиторы ЦОГ-2).

ФВ: капсулы по 100 и 200 мг.

Рофекоксиб (Rofecoxib, Vioxx) Также как и целекоксиб относится к мощным селективным ингибиторам ЦОГ-2. Механизм действия рофекоксиба аналогичен таковому у целекоксиба, но роль блокатора гидрофобного основного канала у него выполняет арилфуранозная часть молекулы.

Ф К: Рофекоксиб хорошо абсорбируется из ЖКТ, но при повышении дозы его абсорбция падает. Как полагают, это связано с особенностями растворения лекарства. В отличие от целекоксиба он хуже связывается с белком (87%), но тем не менее его период полуэлиминации больше, чем у целекоксиба и составляет около 17 часов (поэтому рофекоксиб можно назначать 1 раз в сутки). Метаболизм рофекоксиба протекает при участии изоформы цитохрома Р₄₅₀3А4, которая активно окисляет лекарство как в печени, так и в стенке кишечника.

ФЭ: Рофекоксиб обладает хорошо выраженным анальгетическим, противовоспалительным и антипиретическим эффектами. При этом, подобно другим селективным ингибиторам ЦОГ-2 он лишен антиагрегантной активности.

Применение и дозирование: Рофекоксиб используют для лечения остеоартроза и ревматоидного артрита в дозе 25 мг/сут однократно.

НЭ: В целом нежелательные эффекты рофекоксиба аналогичны эффектам целекоксиба.

ФВ: таблетки по 12,5 и 25 мг.

142.Классификация противоаллергических средств по применению. Средства, угнетающие высвобождение медиаторов аллергии. Средства для лечения анафилактического шока.

К ПАС относят лекарственные препараты, которые применяют при аллергии.

Аллергия – патологическое состояние, которое возникает при повторном введении антигена в сенсибилизированный организм.

1. Гиперчувствительность немедленного типа (гнт)

2. Гиперчувствительность замедленного типа (гзт)

ГНТ возникает при взаимодействии антигенов с антителами (JgE) на поверхности тучных клеток или базофилов. Это взаимодействие приводит к высвобождению из указанных клеток медиаторов аллергии и воспаления.

• Гистамин

• Серотонин

• Брадикинин

• Фактор, активирующий тромбоциты

• Лейкотриены

• Простаглиндины и др.

К ГНТ относят:

Бронхоспазм

• Ринит

• Конъюнктивит

• Крапивница

• Тромбоцитопеническая пурпура

• Сывороточная болезнь

• Анафилактический шок и др.

ГЗТ возникает при взаимодействии Т-лимфоцитов с антигенами, расположенными на поверхности макрофагов или других антиген-представляющих клеток.

Медиаторы ГЗТ

1. Интерлейкин-2

2. Лимфотокин

3. Фактор некроза опухоли

4. Фактор, угнетающий миграцию макрофагов

К ГЗТ относят:

• Реакцию на туберкулин

• Контактный дерматит

• Реакция отторжения трансплантата

• Аутоиммунные реакции и др.

При ГНТ:

1. Противогистаминные препараты

2. Стабилизаторы тучных клеток

3. Средства, для лечения анафилактического шока

4. Противовоспалительные средства

При ГЗТ:

1. Иммунодепрессанты

2. Противовоспалительные средства

143.Противогистаминные препараты. Классификация. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты. Противопоказания.

1. Противогистаминные препараты – это лекарственные средства блокирующие Н₁, Н₂, Н₃ и Н₄ рецепторы гистамина.

Гистидин

↓ ← Декарбоксилаза

Гистамин

↓

Депонируется

в гранулах

тучных клеток

и базофилах

Метаболизм гистамина

Гистамин

N-метилгиста- Имидазол-уксусная

мин кислота

+ Рибоза

N-метил-имидазол- Рибозид имидазол

уксусная кислота уксусной кислоты

Н₁- блокаторы гистаминовых рецепторов применяют при аллергических поражениях кожи и слизистых оболочек (крапивница, полинозы, ринит, конъюнктивит и др.).

Н₂-блокаторы гистаминовых рецепторов применяют для снижения секреции желудочного сока при язвенной болезни.

См. «Средства, влияющие на функции органов пищеварения».

Diphenhydramine

Синоним: Dimedrol

в/м, в/в

Ампулы 1%-1 мл

Таблетки 0,02 3 р/с

Chloropyramine

Синоним: Suprastin

в/м, в/в

Ампулы 2%-1 мл

Таблетки 0,025 3 р/с

Mebhydrolin

Синоним: Diazolinum

Таблетки 0,05 и 0,1

1-2 раза в сутки

Clemastin

Синоним: Tavegil

в/м, в/в

Ампулы 0,1%-1 мл

Таблетки 0,001 2 р/с до еды

Astemisole

Синоним: Hismanal

Таблетки 0,01 1 раз в сутки

Loratadine

Синоним: Claritine

Таблетки 0,01 1 раз в сутки

2. Средства, снижающие выделение медиаторов аллергии тучными клетками

а. Препараты глюкокортикоидных гормонов

Гидрокортизон

Преднизолон

Дексаметазон

Триамцинолон и др.

См. «Препараты гормонов коры надпочечников»

б. β-Адреномиметики

Сальбутамол

Сальметерол

Адреналин и др.

См. «Адренергические агонисты»

в. Кетотифен

Кромолин-натрий

См. «Средства, влияющие на функции органов дыхания»

3. Средства при анафилактическом шоке

а. Адреналина гидрохлорид

Повышает АД

Бронхолитическое действие

Снижает дегрануляцию тучных клеток

б. Эуфиллин

Бронхолитическое действие

4.Противовоспалительные средства (глюкокортикоиды) применяют для ограничения воспалительного повреждения тканей как при ГНТ, так и ГЗТ.

144.Иммунодепрессанты. Определение. Механизмы действия. Влияние на фазы иммуногенеза. Применение. Побочные эффекты. Иммуномодуляторы (иммуностимуляторы). Левамизол, Т-активин. Применение.

Иммунодепрессанты

Это лекарственные препараты, которые снижают функции системы иммунитета.

Их применяют для лечения аутоиммунных заболеваний и после трансплантации органов и тканей.

1. Глюкокортикоиды

Преднизолон

2. Ингибиторы кальцинейрина

Циклоспорин Такролимус

3. Антипролиферативные

Сиролимус

4. Антиметаболиты

Азатиоприн

5. Антитела

Миромонаб – СD3

Циклоспорин

Циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот.

Вводят внутрь.

Биодоступность 30-50%.

Гидроксилируется и деметилируется в печени.

Проникает внутрь предшественников

Т-лимфоцитов (хелперов)

↓

Образует комплекс с циклофилиномном, который блокирует циклонейрин

↓

Инактивируются гены синтеза цитокинов, интерлейкина-2

↓

Снижается пролиферация лимфоцитов и дифференцировка Т-киллеров

↓

Снижается клеточный иммунитет

Ciclosporin

Синоним: Sandimmun

Раствор 10%-50 мл

Капсулы по 0,025-0,05-0,1

1 Раз в сутки внутрь

Такролимус

Макролидный антибиотик.

Вводят внутрь в капсулах 1 раз в сутки по 0,5 - 1 - 5 мг и в инъекциях 5 мг-1 мл.

В ЖКТ всасывается не полностью.

Метаболизируется в печени системой цитохромов.

Т_1/2 около 12 часов.

Подобно циклоспорину, ингибирует активирование Т-клеток, образуя комплекс с белками FКВР-12, который сходен с циклофилином. В итоге блокируется кальцинейрин, пролиферация и дифференцировка Т-лимфоцитов. Снижается Т-клеточный иммунитет.

145.Противоподагрические средства. Механизм действия. Показания и противопоказания к применению. Средства, применяемые при острых приступах подагры (колхицин, индометацин, диклофенак натрия). Механизм действия. Побочные эффекты.

Классификация средств, применяемых для лечения подагры

1. Средства, для купирования приступов подагры: колхицин, пироксикам, индометацин, фенилбутазон, диклофенак.

2. Средства, для профилактики приступов подагры:

   1. Урикостатические средства: аллопуринол.

   2. Урикозурические средства: пробенецид, сульфинпиразон, бензбромарон.

   3. Комбинированные средства: уродан, алломарон.

К олхицин (Colchicine) Алкалоид, содержащийся в безвременнике великолепном (Colchicum speciosum Stev.) и крокусе осеннем (Colchicum automnale).

МД: Колхицин связывается с особыми рецепторами на поверхности димеров молекул тубулина макрофагов и нейтрофилов и нарушает их полимеризацию в микротрубочки.

Микротрубочки – особые клеточные органеллы. Они представляют собой цилиндр из полимеризованных -димеров тубулина. При этом на каждой микротрубочке непрерывно протекает 2 процесса – с одного конца идет полимеризация и пристройка все новых и новых молекул тубулина, с другого конца трубочка также непрерывно деполимеризуется. Если преобладает полимеризация – трубочка растет и выполняет в клетке следующие специфические функции:

• Микротрубочки формируют веретено деления и обеспечивает транспорт генетического материала при делении клетки.

• Микротрубочки обеспечивают транспорт везикул в цитоплазме клетки к ее мембране, для последующего выделения.

Поскольку колхицин блокирует полимеризацию тубулина, в микротрубочках макрофагов и лейкоцитов начинает преобладать процесс деполимеризации и они разрушаются. Это приводит к нескольким следствиям:

• Нарушается деление макрофагов и нейтрофилов в очаге воспаления, а значит уменьшается размер поражения.

• Разрушение микротрубочек вызывает прекращение экзоцитоза везикул и выделения их содержимого из клетки. Не выделяется LTB₄ из макрофагов и нейтрофилов, а значит, уменьшаются боль и отек. Не выделяется гликопротеин, а значит, уменьшается образование молочной кислоты и рН смещается в более щелочную сторону. Это повышает растворимость уратов и замедляет образование новых кристаллов. Наконец, не выделяются лизосомальные ферменты, которые повреждают сустав.

ФК: Колхицин после перорального применения хорошо всасывается и его концентрация в плазме крови достигает пика в течение 2 часов. Однако, следует помнить, что уровень колхицина в плазме не позволяет контролировать его эффективность – действие колхицина определяется исключительно его концентрацией в лейкоцитах. Метаболизм колхицина протекает в печени.

ФЭ: Колхицин облегчает боль и воспаление при приступе подагрического артрита. Действие колхицина уникально по своей точности и избирательности – он устраняет боль и воспаление, которые вызваны исключительно подагрой и не способен купировать суставные боли другого происхождения. Иногда эту избирательность действия колхицина используют с диагностическими целями для терапии ex juvantibus.

Эффект колхицина развивается у 75% лиц в течение 12-24 часов и выражен тем сильнее, чем раньше после начала приступа был введен колхицин.

Для колхицина характерны и некоторые другие эффекты:

• Он снижает температуру тела.

• Колхицин нарушает синтез амилоида и коллагена в соединительной ткани.

Показания к применению и режимы дозирования:

1. Купирование острого приступа подагры. Колхицин назначают внутрь. Первая доза 0,5 мг, затем по 0,25-0,5 мг каждые 2 часа, но не более 6 мг/сут. Следует помнить, что летальная доза колхицина составляет 8 мг/сут. Как правило, у 95% пациентов, достаточной оказывается доза 0,5-1,0 мг/сут.

2. Длительное лечение подагры (профилактика приступа подагры). Используют минимально возможные дозы, т.е. такие дозы, которые еще позволяют предотвратить возникновение приступов. Эти дозы могут составлять от 0,5 мг 2 раза в неделю, до 0,5-1,0 мг/сут. Больным подагрой следует помнить, что при любом плановом хирургическом вмешательстве для профилактики приступа подагры им следует принимать колхицин по 0,5 мг 3 раза в день за 3 суток до операции и в течение 3 суток после нее.

3. Колхицин применяется также для лечения периодической болезни (семейной средиземноморской лихорадки). Периодическая болезнь – наследственное заболевание, связанное с рецессивным геном в 16 хромосоме. Оно возникает преимущественно у представителей «древних наций» - армян, арабов, евреев и проявляется приступами болей в грудной клетке и животе, повышением температуры и артралгиями. Таких пациентов часто ошибочно оперируют по несколько раз по поводу аппендицита, холецистита, панкреатита и т.п. Однако, приступы заболевания спонтанно разрешаются. По мере течения периодической болезни в почках начинает откладываться особый белок – амилоид, который приводит к развитию тяжелой ХПН.

Причина заболевания до конца не установлена. Полагают, что у пациента имеется аномально высокая активность фермента дофамин--гидроксилазы, которая приводит к избыточному образованию у них норадреналина и октопамина, способствующих синтезу амилоида.

Прием колхицина в дозе 0,5 мг/сут позволяет резко снизить активность дофамин--гидроксилазы и остановить синтез амилоида.

4. В дозе 0,5 мг/сут колхицин применяют для лечения билиарного цирроза печени. Он позволяет замедлить развитие соединительной ткани в печени и прогрессирование цирроза.

НЭ: Колхицин останавливает деление всех быстро пролиферирующих клеток: кроветворных, эпителия ЖКТ, волосяных луковиц. Это может привести к развитию анемии, тяжелой диареи и язвенно-некротическому поражению ЖКТ. Диарея, вызванная повреждением эпителия, усиливается за счет влияния колхицина на моторные центры ЖКТ и стимуляции его перистальтики.

Колхицин проникает через ГЭБ и оказывает влияние на ЦНС:

• Угнетает дыхательный центр;

• Повышает активность вазоконстрикторного отдела сосудодвигательного центра и уровень АД;

• Усиливает действие веществ, угнетающих ЦНС.

Отравление колхицином развивается при его приеме в дозе более 8 мг/сут. Проявляется геморрагическим энтеритом (боли в животе, кровавая рвота и диарея), жжением кожи, тяжелой дегидратацией и развитием острой почечно-печеночной недостаточности. Весьма характерным признаком является появление восходящего паралича мышц. В тяжелых случаях смерть наступает от угнетения дыхания или острой сердечной недостаточности. Лечение отравления симптоматическое, антидотов нет, гемодиализ неэффективен.

ФВ: драже по 0,5 мг.

Для купирования приступов подагры также используют некоторые НПВС: индометацин, диклофенак, пироксикам, фенилбутазон или прибегают к парентеральному введению глюкокортикостероидов. Данные методы лечения приступа более безопасны, по сравнению с колхицином, хотя их эффективность и несколько ниже.

А ллопуринол (Allopurinol, Purinol) Является изомером гипоксантина. МД: Аллопуринол является конкурентным ингибитором ксантиноксидазы. Он связывается с активным центром фермента и не позволяет ему окислить гипоксантин и ксантин до мочевой кислоты. Сам аллопуринол окисляется чрезвычайно медленно, в процессе его окисления образуется аллоксантин (оксипуринол). Аллоксантин также, подобно аллопуринолу, инигибирует ксантиноксидазу, при этом он выступает в роли неконкурентного ингибитора – соединяется с аллостерическим центром фермента и снижает его сродство к гипоксантину и ксантину.

Т.о. аллопуринол выступает не просто в роли ингибитора фермента, а в роли субстрата «летального синтеза»: ксантиноксидаза сама синтезирует из аллопуринола вещество, которое угнетает ее активность.

После применения аллопуринола синтез мочевой кислоты прекращается и метаболизм пуринов заканчивается на стадии гипоксантина и ксантина. При физиологических значениях рН растворимость ксантина в 3 раза, а растворимость гипоксантина – в 30 раз выше, чем у мочевой кислоты. Т.о. у пациента прекращается образование кристаллов уратов в суставах и прогрессирование болезни останавливается.

ФК: Аллопуринол хорошо всасывается после приема внутрь (абсорбция 80-90%). Период полуэлиминации аллопуринола составляет 1-2 часа, при этом он трансформируется в аллоксантин, период полуэлиминации которого 18-30 часов. По своему урикостатическому эффекту аллоксантин несколько уступает аллопуринолу.

Аллопуринол равномерно распределяется по тканям организма за исключением ЦНС (в головном мозге его уровень составляет ⅓ от уровня других тканей). Интересно отметить, что уровень аллопуринола и аллоксантина в плазме абсолютно не коррелирует с его терапевтическим эффектом.

ФЭ:

1. Урикостатический эффект. Аллопуринол останавливает синтез мочевой кислоты в течение 24 часов после однократного приема. После прекращения курсового лечения эффект сохраняется 3-4 дня. Аллопуринол особенно показан тем пациентам, у которых экскреция уратов с мочой превышает 600 мг/сут (это указывает на избыточное их образование).

2. Антиоксидантный эффект. Аллопуринол блокирует ксантиноксидазу в ишемизированных тканях и не позволяет в них генерироваться активным формам кислорода (супероксидному и гидроксидному радикалам). Т.о. аллопуринол защищает ишемизированные ткани от повреждения.

Показания для применения. Аллопуринол применяют для планового лечения подагры (профилактика приступов), а также для профилактики развития подагры при цитостатической и лучевой терапии опухолевых заболеваний (т.к. при этом у пациента происходит интенсивный распад нуклеиновых кислот и пуринов с образованием большого количества мочевой кислоты).

Иногда аллопуринол назначают пациентам с мочекаменной болезнью при уратных камнях. Применение аллопуринола позволяет замедлить рост уратных камней, т.к. снижается синтез мочевой кислоты.

Режим дозирования. Прием аллопуринола начинают со 100 мг/сут и при хорошей переносимости каждую неделю дозу увеличивают на 100 мг. Оптимальные дозы составляют:

• При легком течении подагры – 100-300 мг/сут;

• При среднетяжелом течении – 300-600 мг/сут;

• При тяжелой подагре – 700-900 мг/сут.

На фоне лечения аллопуринолом рекомендуется обеспечить суточный диурез на уровне 2 литров, при этом рН мочи желательно удерживать нейтральной или слабощелочной, т.к. это будет способствовать переходу уратов в растворимую форму.

Для профилактики гиперурикемии при лечении опухолевых заболеваний аллопуринол назначают в дозе 600-800 мг за 2-3 дня до начала лечения и продолжают прием в течение всего курса терапии.

НЭ: В целом аллопуринол хорошо переносится и достаточно редко вызывает нежелательные эффекты (3% пациентов).

1. Аллергические реакции (экзантема, лихорадка) – наиболее часто развиваются в первые 2 месяца лечения.

2. Диспепсические явления – тошнота, рвота, боли в животе, диарея, повышение уровня ферментов печени.

3. Транзиторная тромбоцитопения, лейкопения или лейкоцитоз, апластическая анемия.

4. Провокация острого приступа подагры в начале лечения. Прием аллопуринола приводит к падению уровня уратов в крови, при этом начинается мобилизация мочевой кислоты из подагрических узелков в суставах и других депо. Это вызывает приступ подагры. В связи с такой особенностью лечение аллопуринолом рекомендуют начинать только после ликвидации острого приступа подагры и в первые 2-3 месяца лечения применять НПВС для профилактики острого приступа подагры.

5. Поскольку аллопуринол блокирует ксантиноксидазу, он будет замедлять метаболизм противоопухолевых средств из группы аналогов пуринов (меркаптопурин, тиогуанин и др.) и увеличивать их терапевтическое и токсическое действие. Поэтому если пациент принимает аллопуринол, то доза таких лекарств должна быть снижена на 25-30%.

6. Аллопуринол усиливает нежелательные эффекты непрямых антикоагулянтов, фенитоина, теофиллина, т.к. замедляет их метаболизм. Усиливает депонирование железа в печени.

ФВ: таблетки по 100 и 300 мг.

П робенецид (Probenecid) Является слабой органической кислотой. МД: Как уже было упомянуто выше, выведение мочевой кислоты в почках после ее фильтрации связано с 2 процессами – реабсорбцией и последующей секрецией.

Пробенецид после введения в организм поступает в кровь и доставляется в почки. Там, путем секреции он поступает в мочу, где переходит в ионизированную форму. Молекулы пробенецида связываются с белками-переносчиками анионов слабых кислот, которые обеспечивают процесс реабсорбции и секреции в мочу органических кислот. После связывания с пробенецидом эти переносчики теряют свою активность.

В малых дозах пробенецид блокирует те переносчики, которые осуществляют процесс секреции мочевой кислоты (они более чувствительны). При этом выделение кислоты в мочу снижается а ее абсорбция из мочи остается высокой. В итоге, уровень мочевой кислоты в организме может повыситься.

В больших дозах пробенецид блокирует переносчики которые осуществляют и реабсорбцию мочевой кислоты. В итоге, после того, как мочевая кислота путем фильтрации попадает в мочу, она уже не способна ее покинуть и экскреция мочевой кислоты возрастает.

ФЭ:

1. Урикозурическое действие. Пробенецид увеличивает выделение с мочой уратов, поэтому он особенно показан тем пациентам с подагрой, у которых экскреция уратов ниже нормы (менее 300 мг/сут). Поскольку выделение мочевой кислоты увеличивается, запасы уратов и их уровень в крови понижаются.

2. Пробенецид нарушает выведение лекарственных средств, которые, будучи слабыми кислотами, удаляются путем секреции в мочу или желчь. К таким лекарственным средствам относятся -лактамные антибиотики, рифампицин. Поэтому, если применять пробенецид вместе с этими антибиотиками их концентрация в организме и противомикробное действие усиливаются.

Показания к применению и режим дозирования:

• Профилактика приступов подагры у пациентов, со сниженной секрецией уратов (менее 300 мг/сут). Лечение начинают с приема в дозе 250 мг 2 раза в день. При хорошей переносимости дозу повышают до 500 мг 2 раза в день. В последующем дозу повышают на 500 мг каждый месяц (максимально допустимая доза 2000 мг/сут). Если в течение 6 месяцев приступов подагры не было, дозу пробенецида можно понижать на 500 мг каждые полгода до минимально эффективной.

• Для усиления антибактериального эффекта пенициллиновой или рифампициновой терапии, продления эффекта антибиотиков (удлинения интервала между введением антибиотика) пробенецид принимают по 500 мг 4 раза в сутки у взрослых и в дозе 25 мг/кг веса у детей массой менее 50 кг.

НЭ:

1. Диспепсические расстройства: тошнота, рвота, анорексия, болезненность десен. Возникают у 2% пациентов.

2. Аллергические реакции в виде лихорадки, зуда, крапивницы. Возникают у 2-4% пациентов.

3. У 10% пациентов развивается обострение подагры в начале терапии.

4. Пробенецид нарушает транспорт анионов через ГЭБ, в т.ч. и моноаминов, -лактамных антибиотиков. Поэтому применять его для продления действия антибиотиков у лиц с инфекционными поражениями ЦНС нерационально.

ФВ: таблетки по 500 мг.

С ульфинпиразон (Sulfinpyrazone, Anturan) Является производным НПВС фенилбутазона. Обладает урикозурическим действием (механизм которого идентичен действию пробенецида), а также антиагрегантным эффектом. Более подробно о данном лекарственном средстве будет рассказано в разделе, посвященном антиагрегантным средствам.

Сульфинпиразон применяется для лечения подагры в дозе 100-200 мг 2 раза в день. Каждую неделю дозу повышают на 100 мг. Эффективная доза составляет 200-800 мг/сут. Интересно отметить, что сульфинпиразон оказывает аддитивный эффект в отношении урикозурического действия пробенецида, но антагонистический в отношении урикозурического эффекта высоких доз салицилатов.

ФВ: драже по 200 мг; таблетки по 100 мг.

Бензбромарон (Benzbromarone) МД: По своему действию бензбромарон отличается от вышеописанных урикозурических средств:

• Бензбромарон высокоизбирательно блокирует уратный транспортер, который обеспечивает реабсорбцию уратов. Он не влияет на секрецию уратов и не нарушает ее в отличие от пробенецида и сульфинпиразона. Кроме того, бензбромарон не влияет на секрецию и абсорбцию других анионов.

• Б ензбромарон в высоких дозах блокирует активность фосфорибозил пирофосфат синтазы, что приводит к снижению синтеза пуринов de novo, а значит и уменьшает, в конечном итоге, образование мочевой кислоты.

Полагают, что в печени бензбромарон образует активные метаболиты – бензурон и бромбензарон, с которыми связан основной терапевтический эффект лекарства.

ФЭ: Бензбромарон сочетает в себе урикозурическое и урикостатическое действие. Эффект лекарства развивается только через 24 ч, что связано с необходимостью синтеза в печени фармакологически активных метаболитов лекарства.

Применение и режимы дозирования. Для профилактики приступов подагры у лиц со сниженной секрецией уратов бензбромарон применяют по 50-200 мг/сут. По эффективности урикозурического действия бензбромарон превосходит эффект пробенецида и сульфинпиразона.

НЭ: Возможно развитие кожных аллергических реакций, обострение течения подагры в начале лечения.

При лечении урикозурическими средствами следует помнить о том, что повышение секреции уратов с мочой приводит к тому, что они могут выпадать в ней в виде кристаллов и провоцировать рост уратных камней. Поэтому в течении всего периода лечения пациент должен поддерживать суточный диурез не менее 2 литров, а реакцию мочи в пределах 6,4-6,8 (это будет способствовать лучшей растворимости уратов).

ФВ: таблетки по 100 мг.

Комбинированные препараты

Алломарон (Allomarone) – комбинорованный препарат, представляет собой сочетание урикостатического средства аллопуринола и урикозурического средства бензбромарона.

Уродан (Urodanum) Соль, представляющая собой смесь пиперазина фосфата, гексаметилентетрамина, натрия и лития бензоата, натрия гидрофосфата, натрия гидрокарбоната, кислоты виннокаменной и сахара. Полагают, что пиперазин и литий образуют с мочевой кислотой легкорастворимые мицеллы и способствуют ее выделению. Применяют внутрь по 1 чайной ложке порошка, растворенного в ½ стакана возы 3-4 раза в день перед едой.

146.Антисептические и дезинфицирующие средства. Определение. Классификация. Основные механизмы противомикробного действия. Факторы, определяющие противомикробную активность. Применение. Отравление солями металлов. Меры помощи.

• Противомикробные средства – средства, используемые для профилактики и лечения инфекционных заболеваний

- антисептики – противомикробные средства, неизбирательного действия, применяемые в основном для обеззараживания кожи и слизистых оболочек.

- химиотерапевтические средства – противомикробные средства избирательного действия, применяемые чаще всего в расчете на резорбтивное действие

Требования к антисептическим и дезинфицирующим средствам

• Дезинфицирующие средства – средства неизбирательного действия, применяемые для обеззараживания предметов внешней среды (помещения, предметы ухода за больными, выделения больного, медицинский инструментарий и др.)

• Обладать широким спектром действия в отношении микроорганизмов, простейших грибов;

• Характеризоваться малым латентным периодом действия;

• Высокой активностью, в том числе, в присутствии биологических субстратов;

• Препараты должны быть химически стабильными;

• Доступны для производства и адекватны по стоимости

Антисептики: требования

• Отсутствие местного отрицательного действия на ткани;

• Минимальная всасываемость (резорбтивное действие) с места нанесения;

• Отсутствие аллергизирующего влияния;

• Низкая токсичность

Дезинфектанты: требования

• Не должны повреждать обрабатываемые предметы (изменять окраску, вызывать коррозию и др.);

• Желательно отсутствие запаха.

Проблемы

• Ни одно средство не является идеальным;

• Постоянно возрастают запросы здравоохранения;

• Меняются условия производства и сырьевые возможности;

• Повышается внимание к экологической безопасности

Оценивается активность в отношении

(цидный эффект)

• Бактерий : споры, микобактерии

вегетативные формы

• Грибы

• Вирусы

безоболочечные (РНК содержащие, гидрофильные – энтеровирусы, полиомиелит и др.)

оболочечные (липофильные – грипп, парагрипп.

Дезинфекция – это физический или химический процесс в результате которого уничтожаются все микроорганизмы, кроме спор бактерий

Высокий уровень активности

активны в отношении

• Спор (при длительной экспозиции и высокой концентрации дезинфектанта и незначительном количестве спор)

• Микобактерий

• Вегетативных форм

• Грибов

• Вирусов (безоболочечных и оболочечных)

• Средний уровень активности

• Микобактерии (+); Вегетативные формы (+); Грибы (+);

• Вирусы: Оболочечные (+); Безоболочечные (+/-)

• Отсутствие активности : Споры (Некоторые дезинфектанты со средней активностью, например гипохлориты, могут обладать некоторой спороцидной активностью, однако, большинство - спирты и фенолы - в отношении спор не активны.

Низкий уровень активности

• Вегетативные формы (+)

• Грибы (+/-)

• Вирусы: оболочечные (+)

безоболочечные (+/-)

Не активны

Споры, микобактерии.

МД:

• Денатурация белка

• Нарушение проницаемости плазматической мембраны

• Торможение важных для жизнедеятельности микроорганизмов ферментов.

Классификация

• Галогенсодержащие соединения

( раствор йода спиртовой, йодофоры, хлорамин В, хлоргексидина биглюконат, натрия гипохлорит)

• Альдегиды (формальдегиды, глютаральдегид)

• Кислоты (борная, ацетилсалициловая кислота)

• Окислители (препараты перекиси водорода, калия перманганат)

• Соли тяжелых металлов (соли ртути, серебра)

• Детергенты (цетилпиридиния хлорид, бензалкония хлорид)

• Фенолы (фенол чистый)

• Красители (брилиантовый зеленый, этакридина лактат)

• Нитрофураны и 8-оксихинолины

• Спирты (этиловый спирт)

Галогенсодержащие соединения – препараты – содержащие хлор и йод.

Активность препаратов пропорциональна способности отщеплять элементарные галогены.

Раствор

йода спиртовой 5%

Механизм действия

Йод реагирует с аминокислотами

( йодамины) и жирными кислотами, разрушая клеточные структуры и ферменты. Бактерицидное, дубящее, прижигающее действия.

Спектр активности

Антибактериальный, антивирусный, антигрибковый.

Не активны в отношении спор бактерий.

Показания

• Воспалительные заболевания кожи и слизистых оболочек, ссадины, микротравмы, миозиты, невралгии, воспалительные инфильтраты.

• Дезинфекция кожи операционного поля, краев ран, пальцев хирурга.

• Нежелательные реакции

• йодизм – насморк, кожные высыпания по типу крапивницы, слюнотечение, слезотечение и др.

• Йодофоры ( С-280, веладин, иозан, супердин и др.) – комплекс йода и носителя , представляющего собой высокомолекулярные соединения и ПАВ

• Спектр активности

• Обладают выраженным бактерицидным, туберкулоцидным, фунгицидным, вирулоцидным, спороцидным.

• Антисептики ; ограниченно – дезинфектанты.

• Р-р Люголя – 1 ч. Йода +2 ч. КI + 17ч. Н₂ О

• Йодинол – водный раствор, содержащий 0,01% йода, 0,03% калия йодида, 0,09% поливинилового спирта

• Йодопирон – йод с калия йодидом и поливинилпирролидоном

• Йодовидон (повидон-йод) – комплекс йода с поливинилпирролидономсод. 0,075-0,1-1% активного йода.

Хлорактивные вещества органической (хлорамин, хлорпроизводные циануровой кислоты и гидантоина) и неорганической (гипохлориты) природы

Недостатки

• Недостаточная растворимость

• Низкая стабильность

• Резкий запах

• Способность раздражать слизистые оболочки глаз и верхних дыхательных путей

• Способность вызывать коррозию металлических поверхностей

• Способность разрушать и обесцвечивать ткани

Гипохлорит натрия

Механизм действия

• Способен выделять атомарный хлор, являющийся сильным окислителем. Разрушает молекулы любых органических субстратов.

Спектр активности

• Грам (+) и грам(- ), кандиды, простейшие, вирусы. Эффективность снижается в присутствии белка, сыворотки, цельной крови.

Показания

• 0,06% Раствор для внутриполостного и наружного применения для профилактики инфекции

• 0,06% Раствор для инъекций

• Не используется для дезинфекции хирургических материалов и инструментов (вызывает коррозию)

Хлорамин Б

Содержит активный хлор. Обладает антисептическим и дезодорирующими свойствами (устраняет неприятные запахи0

Показания

• 1-2% раствор для лечения инфицированных ран

• 0,25-0,5% для обеззараживания кожи рук

• 1-3% для обеззараживания предметов ухода за больными

Хлоргексидина биглюконат

• Соединение является катионным бигуанидом

• МД. Цидные концентрации приводят к разрушению клеточной мембраны и в конечном счете – к коагуляции содержимого микробной клетки

• СА. Вегетативные формы бактерий, грибы, оболочечные вирусы (не происходит размножение в течение 6ч)

• Не активны – споры, безоболочесные вирусы, микобактерии – бактериостатически.

• Не снижает активность в присутствии крови и др. органических субстратов.

• Хлоргексидина биглюконат Применение

• обработка операционного поля 0,5% водно-спиртовой раствор;

• обработка рук хирурга - 0,5% спиртовой или 1% водный;

• раневая инфекция-0,5% водный ;

• Слизистая полости рта – 0,05% или 0,2% гель; для полоскания – 0,02% раствор.

• 0,1% Водный раствор – дезинфекция помещений.

• Стерилизация хирургического инструментария

• Нежелательные реакции

• Сухость и зуд кожи. Липкость рук в течение 3-5 мин.

Механизм действия

• Обладают выраженными антимикробными свойствами: вызывают алкилирование амино- и сульфгидрильных групп протеинов и подавляют их синтез

Недостатки

• Токсичны

• Выраженное раздражающее действие

• Резкий запах

• Комбинированние формальдегида с 70% этиловым или изопропиловым спиртом – дезинфектант высокого уровня

• Водный раствор формальдегида – дезинфектант среднего уровня

• Глютаровый альдегид имеет более высокую антимикробную активность, чем формальдегид.

Борная кислота

Механизм действия

• Коагулирует белки (в том числе ферментные) микробной клетки, нарушает проницаемость клеточной оболочки.

• СА. Антимикробный, противогрибковый, противопротозойный.

• Показания мокнущая экзема, пиодермия, опрелости, острый и хронический отит. кольпит

Нежелательные реакции

• Острые и хронические интоксикации (тошнота. Рвота. Диарея. Кожные высыпания. Десквамация эпителия. Головная боль. Спутанность сознания. Олигурия.

Применение

• Наружно 2% водный раствор – в офтальмологии;

• 3% - дерматологии

• Спиртовые р-ры 0,5%, 1%, 2%, 3%

• 5% Борная мазь

Салициловая кислота

• ФД. Антисептическое, кератолитическое, отвлекающее

• Показания. Раны, ожоги, жирная себорея, хроническая экзема, псориаз, изтиоз, бородавки.

• НР. повышение температуры, боль в области раны.

146.Антисептические и дезинфицирующие средства. Определение. Классификация. Основные механизмы противомикробного действия. Факторы, определяющие противомикробную активность. Применение. Отравление солями металлов. Меры помощи.

Противомикробные средства – средства, используемые для профилактики и лечения инфекционных заболеваний

- антисептики – противомикробные средства, неизбирательного действия, применяемые в основном для обеззараживания кожи и слизистых оболочек.

- химиотерапевтические средства – противомикробные средства избирательного действия, применяемые чаще всего в расчете на резорбтивное действие

Классификация

Галогенсодержащие соединения

( раствор йода спиртовой, йодофоры, хлорамин В, хлоргексидина биглюконат, натрия гипохлорит)

Альдегиды (формальдегиды, глютаральдегид)

Кислоты (борная, ацетилсалициловая кислота)

Окислители (препараты перекиси водорода, калия перманганат)

Соли тяжелых металлов (соли ртути, серебра)

Детергенты (цетилпиридиния хлорид, бензалкония хлорид)

Фенолы (фенол чистый)

Красители (брилиантовый зеленый, этакридина лактат)

Нитрофураны и 8-оксихинолины

Спирты (этиловый спирт)

Галогенсодержащие соединения – препараты – содержащие хлор и йод.

Активность препаратов пропорциональна способности отщеплять элементарные галогены.

Раствор

йода спиртовой 5%

Механизм действия

Йод реагирует с аминокислотами

( йодамины) и жирными кислотами, разрушая клеточные структуры и ферменты. Бактерицидное, дубящее, прижигающее действия.

Спектр активности

Антибактериальный, антивирусный, антигрибковый.

Не активны в отношении спор бактерий.

Показания

Воспалительные заболевания кожи и слизистых оболочек, ссадины, микротравмы, миозиты, невралгии, воспалительные инфильтраты.

Дезинфекция кожи операционного поля, краев ран, пальцев хирурга.

Нежелательные реакции

йодизм – насморк, кожные высыпания по типу крапивницы, слюнотечение, слезотечение и др.

Йодофоры ( С-280, веладин, иозан, супердин и др.) – комплекс йода и носителя , представляющего собой высокомолекулярные соединения и ПАВ

Спектр активности

Обладают выраженным бактерицидным, туберкулоцидным, фунгицидным, вирулоцидным, спороцидным.

Антисептики ; ограниченно – дезинфектанты.

Р-р Люголя – 1 ч. Йода +2 ч. КI + 17ч. Н₂ О

Йодинол – водный раствор, содержащий 0,01% йода, 0,03% калия йодида, 0,09% поливинилового спирта

Йодопирон – йод с калия йодидом и поливинилпирролидоном

Йодовидон (повидон-йод) – комплекс йода с поливинилпирролидономсод. 0,075-0,1-1% активного йода.

Хлорактивные вещества органической (хлорамин, хлорпроизводные циануровой кислоты и гидантоина) и неорганической (гипохлориты) природы

Недостатки

Недостаточная растворимость

Низкая стабильность

Резкий запах

Способность раздражать слизистые оболочки глаз и верхних дыхательных путей

Способность вызывать коррозию металлических поверхностей

Способность разрушать и обесцвечивать ткани

Гипохлорит натрия

Механизм действия

Способен выделять атомарный хлор, являющийся сильным окислителем. Разрушает молекулы любых органических субстратов.

Спектр активности

Грам (+) и грам(- ), кандиды, простейшие, вирусы. Эффективность снижается в присутствии белка, сыворотки, цельной крови.

Показания

0,06% раствор для внутриполостного и наружного применения для профилактики инфекции

0,06% раствор для инъекций

Не используется для дезинфекции хирургических материалов и инструментов (вызывает коррозию)

Хлорамин Б

Содержит активный хлор. Обладает антисептическим и дезодорирующими свойствами (устраняет неприятные запахи0

Показания

1-2% раствор для лечения инфицированных ран

0,25-0,5% для обеззараживания кожи рук

1-3% для обеззараживания предметов ухода за больными

Хлоргексидина биглюконат

Соединение является катионным бигуанидом

МД. Цидные концентрации приводят к разрушению клеточной мембраны и в конечном счете – к коагуляции содержимого микробной клетки

СА. Вегетативные формы бактерий, грибы, оболочечные вирусы (не происходит размножение в течение 6ч)

Не активны – споры, безоболочесные вирусы, микобактерии – бактериостатически.

Не снижает активность в присутствии крови и др. органических субстратов.

Хлоргексидина биглюконат Применение

обработка операционного поля 0,5% водно-спиртовой раствор;

обработка рук хирурга - 0,5% спиртовой или 1% водный;

раневая инфекция-0,5% водный ;

Слизистая полости рта – 0,05% или 0,2% гель; для полоскания – 0,02% раствор.

0,1% водный раствор – дезинфекция помещений.

Стерилизация хирургического инструментария

Нежелательные реакции

Сухость и зуд кожи. Липкость рук в течение 3-5 мин.

Механизм действия

Обладают выраженными антимикробными свойствами: вызывают алкилирование амино- и сульфгидрильных групп протеинов и подавляют их синтез

Недостатки

Токсичны

Выраженное раздражающее действие

Резкий запах

Комбинированние формальдегида с 70% этиловым или изопропиловым спиртом – дезинфектант высокого уровня

Водный раствор формальдегида – дезинфектант среднего уровня

Глютаровый альдегид имеет более высокую антимикробную активность, чем формальдегид.

Борная кислота

Механизм действия

Коагулирует белки (в том числе ферментные) микробной клетки, нарушает проницаемость клеточной оболочки.

СА. Антимикробный, противогрибковый, противопротозойный.

Показания мокнущая экзема, пиодермия, опрелости, острый и хронический отит. кольпит

Нежелательные реакции

Острые и хронические интоксикации (тошнота. Рвота. Диарея. Кожные высыпания. Десквамация эпителия. Головная боль. Спутанность сознания. Олигурия.

Применение

Наружно 2% водный раствор – в офтальмологии;

3% - дерматологии

Спиртовые р-ры 0,5%, 1%, 2%, 3%

5% борная мазь

Салициловая кислота

ФД. Антисептическое, кератолитическое, отвлекающее

Показания. Раны, ожоги, жирная себорея, хроническая экзема, псориаз, изтиоз, бородавки.

НР. повышение температуры, боль в области раны.

Окислители

Перекись водорода

Достоинства

Не пахнет

Быстро разлагается во внешней среде на нетоксические продукты

Не вызывает аллергизации

Недостатки

Малостабильна

Оказывает выраженное местно-раздражающее действие

Высокая тканевая токсичность

Коррозия некоторых металлов

Обесцвечивает ткани

Имеет низкую ( в сравнении с другими дез.средствами) бактерицидную активность

Композиционные препараты

на основе перекиси водорода способствуют снижению токсичности и повышению антимикробной активности

Наиболее удобны твердые формы перекисных соединений:

Пероксикарбонат натрия – персоль

Пероксид карбамида – гиброперит

Пероксоборат натрия

Механизм действия

Сильный окислитель. Происходит образование свободных радикалов, повреждающих липиды клеточной мембраны, ДНК и др. важные элементы микробной клетки. При контакте с поврежденной поверхностью водорода пероксид под влиянием каталазы и пероксидазы распадается с выделением кислорода, что создает неблагоприятные условия для развития микроорганизмов, особенно анаэробной и гнилостной инфекции. Эффект мало продолжителен и слабо выражен.

Способствует очищению раны, остановке кровотечения из мелких сосудов.

Нежелательные реакции

Аллергические реакции. Жжение в области раны

Показания

Промывания и полоскания при стоматитае, ангине, гинекологических заболеваниях (0,2-0,3%)

Первичная обработка поверхности загрязненных ран; очищение ран от гноя, сгустков крови; остановка капиллярного кровотечения.(1,5-3%)

Дезинфекция. Стерилизация и предстерилизационная очистка объектов

Окислители Калия перманганат

Механизм действия

При соприкосновении с органическими веществами выделяет атомарный кислород, образует окись марганца, денатурирует белки. Обладает сильными дубящими свойствами. При попадании внутрь оказывает гематотоксическое действие, связанное с метгемоглобинемией.

Показания

Антисептическкое средство – промывание ран (0,1-0,5%), смазывание язв и ожоговой поверхности (2-5%), полоскание рта и горла (0,01-0,1%).

Отравления – промывание желудка- алкалоидами, морфином, никотином, синильной кислотой (0,02-0,1%);

При поражении глаз ядовитыми насекомыми

Соли тяжелых металлов (соли ртути, серебра)

Механизм действия

В низких концентрациях блокируют сульфгидрильные группы ферментов микроорганизмов (антисептический эффект), а в более высоких – денатурируют белки с образованием альбуминатов, в результате чего на поверхности ткани образуется пленка, ткань уплотняется, воспаление уменьшается – вяжущий и прижигающий эффекты.

Ртути дихлорид (сулема)

В растворах 1:1000 или 1:500 применяют для дезинфекции белья, предметов ухода за больными.

Высоко токсичен. Легко всасывается через кожу, может вызвать тяжелые отравления

Соли тяжелых металлов Соли серебра

Нитрат серебра –ляпис

Серебра протеинат – протаргол

Серебро коллоидное – колларгол

Обладают противомикробным, вяжущим и пртивовоспалительным эффектами

Нитрат серебра

0,5-1% р-р - инфекционные заболевания глаз,

2-10% р-р и 1-2% мазь– лечение кожных язв, эрозий, трещин, удаление избыточных грануляций, бородавок.

Серебро коллоидное

2% глазные капли – при гнойном конъюнктивите;

1% - промывание мочевого пузыря при хроническом цистите, обработка гнойных ран.

Серебра протеинат

1-5% - смазывание слизистых оболочек верхних дыхательных путей;

1-3% - промывание мочеиспускательного канала и мочевого пузыря;

1-3% в виде глазных канель.

Детергенты (цетилпиридиния хлорид, бензалкония хлорид)

Детергенты – вещества с высокой поверхностной активностью. В связи с этим могут оказывать антисептическое и моющее действие.

Анионные детергенты – обычные мыла – (натриевые и калиевые соли жирных кислот)

Катионные ПАВ – это прежде всего четвертичные аммониевые соединения (ЧАС).

Механизм действие

Разрушают клеточные мембраны, денатурируют белки и инактивируют ферменты.

Достоинства:

отсутствие запаха,

коррозионного действия

наличие моющих свойств,

Недостатки:

активны лишь в отношении вегетативных форм бактерий, грибов и оболочечных вирусов.

Часто вызывают дерматиты

Действие детергентов уменьшается в присутствии органических веществ

Цетилпиридиний хлорид

Применяется для обработки рук перед операцией

Церигель – сод. моно-четвертичную аммониевую соль цетилпиридиний- хлорид , поливинилбутираль и спирт этиловый

Показания : обработка рук медицинского персонала при подготовке к хирургическим операциям и др. манипуляциям.

Бензалкония хлорид

ФД. Антисептическое, сперматоцидное, контрацептивное

Как катионный детергент встраивается в клеточную оболочку, взаимодействует мембранными липопротеидами сперматозоидов, микроорганизмов, повреждает мембраны, блокирует их барьерные функции и вызывает гибель клеток.

ФК. Не подвергается абсорбции, не оказывает резорбтивного действия.

Эффект развивает через 8-10 мин – табл.

5 мин – вагинальные свечи

3 мин – крем или немедленно при использовании тампонов

Показания

Дезинфекция

Местная контрацепция (ФАРМАТЕКС капс. ваг., крем ваг., супп. ваг., табл. ваг., тамп. ваг.,)

Нежелательные реакции

Дерматит, кандидоз, аллергия

Фенолы (фенол чистый)

Фенол (карболовая кислота)

Механизм действия

Взаимодействует с белками микробной клетки и вызывает их денатурацию, нарушает коллоидное состояние клетки, растворяется в липидах клеточной мембраны и повышает ее проницаемость, воздействует на окислительно-восстановительные процессы

Спектр активности

Высокая активность: Вегетативные формы бактерий и грибов, микобактерии и оболочечные вирусы.

Умеренная активность - некоторые безоболочечные вирусы.

Резистентны - Споры бактерий

Недостатки

неприятный едкий запах,

раздражающее и сенсибилизирующее действие

канцерогенное действие (отдаленные последствия)

ФК обладает выраженным раздражающим и прижигающим действием на кожу и слизистые оболочки, легко всасывается с их поверхности – при системной абсорбции оказывает токсическое действие (головокружение, угнетение дыхания, судороги, сосудистый коллапс).Выводится с мочой.

Показания

Дезинфекция предметов домашнего и больничного обихода, инструментов, белья, выделений и т.п. (3% и 5% р-р)

Дезинфекция помещений – мыльно-карболовый раствор – 2%зеленого мыла+3-5% карболовой кислоты + 93-95% воды.

Дезинсекция – фенольно-керосиновая или фенольно-скипидарная смеси

Красители (брилиантовый зеленый, этакридина лактат)

Этакридин (риванол)

ФД. Антисептическое действие.

в больших концентрациях коагулирует белки, в низких проявляет определенную селективность, ингибируя некоторые ферменты микроорганизмв.

Высоко активен в отношении кокков, особенно стрептококков

Показания

Наружное антисептическое соедство в хирургии, гинекологии, урологии, офтальмологии, дерматологии.

Нежелательные реакции

Местные аллергические реакции

Применение

0,05% (1:2000), 0,1% (1:1000), 0,2% (1:500) растворы

2,5% присыпка

3% мазь, 5-10% пасты

Брилиантовый зеленый

Высокоактивный и быстро действующий антисептик. В присутствии белков эффективность снижается. Применяется наружно в основном при гнойных поражениях кожи (пиодермиях)

Вып. 1% и 2% спиртового и водного раствора

Спирты

Из группы спиртов для дезинфекции наиболее широко применяют этиловый и изопропиловый спирты.

Этиловый спирт.

Механизм действия

Денатурируют микробные белки

Спектр активности В концентрации 60–90% активны в отношении вегетативных форм бактерий и грибов, микобактерий и оболочечных вирусов.

Недостатки. Не обладают моющими свойствами, фиксируют органические загрязнения и могут повреждать изделия из пластмасс и резины.

Применение

95% обработка хирургического инструмента, катеторов

70% - обработка рук хирурга. операционного поля

147. Химиотерапевтические средства. Определение. Классификация. Принципы химиотерапии. Общие принципы антимикробной терапии

Химиотерапевтические средства – это средства, которые применяются в медицинской практике с целью уничтожения клеток или тканей. Химиотерапевтические средства разделяют на антимикробные, противопаразитарные, противовирусные и противобластомные средства.

Антимикробными называют лекарственные средства, которые способны воздействовать на клетки микроорганизмов, вызывая их гибель. В зависимости от характера токсических свойств этих средств их подразделяют на:

• Неизбирательно токсичные (губительно действуют на клетки микроорганизмов и млекопитающих):

• Дезинфицирующие средства – средства, которые применяют для уничтожения микроорганизмов, находящихся в окружающей среде, как правило они высокотоксичны для тканей человека и поэтому не применяются для лечения самого инфекционного процесса.

• Антисептические средства – средства, которые применяют для уничтожения микробов и в окружающей среде, и в организме млекопитающих, они менее токсичны для тканей человека, но губительно действуют на микробные и на животные клетки.

• Избирательно токсичные (влияют преимущественно на клетки микроорганизмов, которые паразитируют у человека и животных)

• Антибиотики – вещества биологического происхождения, синтезируемые микроорганизмами, извлекаемые из растительных или животных тканей и подавляющие рост бактерий и других микроорганизмов. Антибиотики можно разделить на следующие группы (см. ниже)

• Синтетические противомикробные средства – искусственно синтезированные соединения, которые подавляют рост бактерий и других микроорганизмов.

Антибиотики	Синтетические противомикробные средства
-лактамные антибиотики: пенициллины цефалоспорины монобактамы карбапенемы тетрациклины макролиды линкозамиды аминогликозидные антибиотики хлорамфеникол полипептидные антибиотики: гликопептиды полимиксины лантибиотики анзамицины полиеновые антибиотики антибиотики различного химического строения	сульфаниламидные препараты производные нитрофуранов производные нитроимидазола и триазола производные 8-оксихинолина производные нафтиридина фторхинолоны хиноксалины

Основные свойства антибактериальных химиотерапевтических свойств:

1. Избирательная токсичность

2. Бактерицидное или бактериостатическое действие

3. Спектр действия

4. Возможность развития резистентности микроорганизмов к препарату

Избирательная токсичность антимикробных химиотрепевтических средств связана с 3 возможными механизмами: 1) способностью антимикробного средства накапливаться в микробных клетках в концентрациях во много раз больших, чем в клетках млекопитающих; 2) действием антимикробных средств на структуры, которые имеются только в микробной клетке (клеточная стенка, ДНК-гираза II типа и др.) и отсутствуют в клетке млекопитающих; 3) действием антимикробных средств на биохимические процессы, которые протекают исключительно в микробных клетках и отсутствуют в клетках млекопитающих (биосинтез фолиевой кислоты).

Виды действия антимикробных средств: 1) бактериостатическое действие – способность лекарственного средства временно тормозить рост микроорганизмов (такое действие характерно для тетрациклинов, хлорамфеникола, эритромицина, линкозамидов и др.); 2) бактерицидное действие – способность вызывать гибель микроорганизмов (этот вид действия характерен для -лактамных антибиотиков, аминогликозидов, полимиксинов, макролидов II и III поколения, фторхинолонов и др.). Вообще, подразделение лекарственных средств на бактерицидные и бактериостатические условно, поскольку, практически любое бактерицидное средство в малых дозах является бактериостатическим, а ряд бактериостатических средств в больших дозах оказывают бактерицидное действие.

Спектр действия – это активность антибактериальных средств в отношении различных групп микроорганизмов. Как правило, активность антибактериального средства всегда характеризуют в отношении следующих групп микроорганизмов:

1. грам-положительные кокки (стафилококки, стрептококки, пневмококки, энтерококки);

2. грам-отрицательные кокки (менингококки и гонококки);

3. грам-отрицательные палочки

   1. кишечноформная группа (E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia spp.);

   2. Haemophilis influenzae – возбудитель пневмонии, отитов и синуситов

   3. Klebsiella spp. – возбудитель пневмонии

   4. Proteus spp. – возбудитель абдоминальной и мочевой инфекции

   5. Pseudomonas spp. – возбудитель нозокомиальной инфекции

   6. Enterobacter spp., Serratia spp. – возбудитель нозокомиальной инфекции

4. Анаэробные микроорганизмы:

   1. Clostridium spp. – возбудители газовой гангрены, столбняка, ботулизма, псевдомембранозного колита.

   2. Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. – возбудители гнилостной инфекции

5. Атипичные внутриклеточные возбудители – Mycoplasma spp., Chlamidia spp., Ureaplasma spp.

6. Прочие возбудители (Legionella spp., Helicobacter spp., Riccetsia spp. и др)

Чем больше групп микроорганизмов чувствительны к данному препарату тем шире его спектр действия. Все антимикробные средства можно разделить на препараты широкого спектра действия, которые активны в отношении более чем 2 групп микроорганизмов (хлорамфеникол, карбапенемы, макролиды, фторхинолоны и др.) и препараты узкого спектра действия, которые активны в отношении 1-2 групп микроорганизмов (природные пенициллины, гликопептиды, полимиксины).

Возможность развития резистентности – о данном аспекте проблемы будет рассказано ниже.

Принципы использования антибактериальных средств. В настоящее время существует 5 принципов использования антибактериальных средств:

1. Принцип «золотой пули». Данный принцип введен в практику химиотерапии П. Эрлихом. В соответствии с этим принципом назначение лекарственного средства должно проводиться строго с учетом вида и чувствительности возбудителя. Для этого проводят микробиологическое исследование биологических жидкостей (мокроты, экссудата и др.) или пользуются эпидемиологическими данными по данному региону.

2. Назначение антибактериального средства должно проводиться в такой дозе и с такой частотой, чтобы поддерживать в тканях среднюю терапевтическую концентрацию данного антибиотика в течение всего периода лечения.

3. Принцип «золотой мишени». Это тоже введенный П. Эрлихом принцип химиотерапии. Выбранный лекарственный препарат должен быть в максимальной степени токсичен для микроорганизма и в минимальной степени токсичен для тканей и клеток человека.

4. При необходимости следует проводить комбинированное применение антибактериальных лекарственных средств, чтобы усилить их положительные и ослабить нежелательные эффекты.

5. Длительность лечения 1 препаратом не должна превышать 5-7 (максимум 10-14) дней, при необходимость более длительного курса лечения требуется сменить препарат.

Применительно к антибактериальным средствам используют иногда 2 понятия: 1) препараты выбора (препараты первого ряда) – это лекарственные средства, которые наиболее показаны для лечения данной патологии, они позволяют с минимальными затратами и нежелательными последствиями провести курс терапии; 2) препараты резерва (препараты второго ряда) – эти препараты обычно не используют для лечения данного вида патологии вследствие их нежелательного действия, дороговизны, применение средств этой группы должно проводиться только как ultima ratio (крайняя мера), поскольку после курса лечения этими средствами другой альтернативы уже может и не быть.

Способы применения и пути введения. Антибактериальные химиотерапевтические средства могут применяться:

• Орально – в виде гранул, порошка для приготовления растворов и суспензий, таблеток (простых, растворимых для жевания), суспензий, гелей с регулируемым высвобождением

• Ректально – в виде растворов и суспензий

• Инъекционно – в виде порошков для приготовления растворов или суспензий и готовых растворов, которые вводят внутримышечно, внутривенно, интратекально

• Ингаляционно – в виде инхалеров (ингаляторов газового аэрозоля)

• Местно – на кожу и слизистые в виде растворов, мазей, кремов, гелей, капель в нос, капель в глаза, капель в уши и др.

Механизмы действия антибактериальных средств. Различают 4 основных механизма антибактериального действия лекарственных средств:

1. Угнетение синтеза клеточной стенки:

   • Нарушение синтеза пентапептида-мономера (фосфономицин, циклосерин);

   • Нарушение синтеза пептидогликана из мономеров (гликопептиды ванкомицин и бацитрацин)

   • Нарушение синтеза поперечных связей пептидогликана (угнетение транспептидазной реакции - -лактамные антибиотики)

2. Нарушение функции клеточной мембраны:

   • Повышение проницаемости мембраны (полимиксины, полиеновые антибиотики, аминогликозиды)

   • Нарушение синтеза стеролов, входящих в состав мембраны клетки (азолы)

3. Нарушение процессов синтеза белка:

   • Нарушение функции 30S-субъединицы рибосомы (аминогликозиды, тетрациклины)

   • Нарушение функции 50S-субъединицы рибосомы (хлорамфеникол, макролиды, линкозамиды)

4. Нарушение процессов синтеза нуклеиновых кислот:

   • Нарушение структуры ДНК (фторхинолоны)

   • Нарушение синтеза РНК (анзамицины)

Антибиотики часто делят в клиническом плане на 2 большие группы:

• Concentration-depending killing drug – это антибиотики, которые оказывают действие лишь в том случае, если пик их концентрации значительно превысит порог чувствительности микроорганизмов, а поддержание постоянства концентрации такого антибиотика в организме не обязательно. К данной группе относят аминогликозиды, фторхинолоны и нитроимидазолы. Всю суточную дозу этих антибиотиков можно вводить 1 раз в сутки, создавая в крови высокие концентрации антибиотика (в 10-12 раз превышающие величины МИК для этих антибиотиков);

• Time-depending killing drug – это антибиотики, которые оказывают свое действие лишь в том случае, если весь период лечения поддерживается постоянная концентрация антибиотика в организме, которая может лишь незначительно превышать порог чувствительности микроорганизма к этому антибиотику (МИК). Их вводят учитывая период полуэлиминации, как правило, не более чем через 4t_½ для данного средства. К таким антибиотикам относят все -лактамы, гликопептиды, линкозамины, макролиды.

Вторичная резистентность к антибактериальным химиотерапевтическим средствам. Под вторичной резистентностью понимают резистентность микроорганизмов, которая формируется у них в процессе лечения химиотерапевтическими средствами (в отличие от первичной резистентности, которая является изначальной, генетически данной резистентностью микроорганизма к химиотерапевтическому средству). Различают 4 механизма резистентности к антибактериальным химиотерапевтическим средствам:

1. Синтез ферментов, разрушающих или необратимо инактивирующих антибактериальное средство (-лактамазы, разрушающие -лактамные антибиотики; ферменты ацетилирования, аденилирования аминогликозидов и др.)

2. Изменение проницаемости мембраны микробной клетки к антибактериальному препарату, при этом либо прекращается поступление антибиотика в клетку, либо усиливаются процессы его выведения из микробной клетки (этот вид резистентности наблюдается при применении тетрациклинов, аминогликозидов)

3. Изменение структуры мишени к антибиотику или модификация фермента, на который влияет этот антибиотик (этот вид резистентности наблюдается при применении аминогликозидов, макролидов)

4. Переход клетки на новый путь метаболизма, на который не влияет данный препарат (наиболее часто это наблюдается при применении сульфаниламидов)

Происхождение резистентности к антибиотикам. Развитие резистентности к антибиотикам обусловлено генетическими и негенетическими механизмами:

1. Негенетические механизмы:

   • Переход микроорганизма в статис-состояние (своеобразный «анабиоз» микробной клетки при котором все процессы ее жизнедеятельности минимальны)

   • Утрата клеткой специфических структур-мишеней на которые действовал антибиотик (например утрата клеточной стенки и переход в L-форму)

2. Генетические механизмы:

   • Хромосомные (спонтанная мутация микроорганизма во время лечения данным препаратом, данный процесс происходит относительно редко с частотой 1: 1.000.000.000)

   • Внехромосомные, которые обусловлены наличием у бактерий плазмид (т.н. R-фактор, это кольцевые участки ДНК, которые несут гены множественной резистентности к антибиотикам и передаются от клетки к клетке во время полового размножения), транспозонов (это множественно дублированные малые участки бактериальной ДНК, которые могут легко отрываться от ДНК материнской клетки и встраиваться в геном другой). К внехромосомной относят также перекрестную резистентность, которая возникает у бактерий к нескольким химически сходным группам антибактериальных средств, при лечении 1 из них (например перекрестная резистентность ко всем -лактамным антибиотикам при лечении ампициллином)

   • Селективное ингибирование, на котором следует остановиться подробнее.

Если рассмотреть всю совокупность микроорганизмов, которые вызвали заболевание у конкретного индивидуума, то она может быть разбита на 2 популяции: S – высокочувствительная к антибиотику популяция микроорганизмов, которая составляет 95% от всех микробных тел (как правило при достижении минимальной подавляющей концентрации антибиотика эти микроорганизмы погибают, см. верхнюю часть рисунка); R – относительно резистентная популяция (составляет 5% от всех микробных тел), она погибает лишь при концентрациях значительно превышающих МПК₉₅. Если антибиотик применяют в максимальных подавляющих концентрациях (МПК₁₀₀), то происходит неселективное ингибирование – гибель как S так и R популяции. Однако, если антибиотик применяют в концентрациях, которые не превосходят МПК₉₅, то будут селективно гибнуть лишь высокочувствительные популяции микроорганизмов. Безусловно, поскольку они составляют 95% всех патогенных тел, заболевание благополучно разрешится. При этом, в организме переболевшего человека останется 5% резистентных форм, которые в последующем размножатся и при повторном эпизоде заболевания клиническая картина будет определятся именно этими, резистентными к обычным концентрациям антибиотика, штаммами.

Теперь обратимся к нижней части рисунка. На ней показан профиль концентрации в организме 2 лекарственных форм одного и того же антибиотика: обычной (rapid) и продленной (retard). Серым цветом выделены периоды во время которых концентрация антибиотика ниже, чем значение МПК₉₅. Эти периоды называют селекционным давлением, т.к. именно в это время и происходит селективное ингибирование, тогда как неселективное ингибирование прекращается. Как видно из рисунка, у данной пролонгированной формы период селекционного давления почти в 2 раза больше, чем у обычной. Т.е. селективное ингибирование, как причина вторичной резистентности играет роль у антибиотиков с пролонгированным действием (бициллины, азитромицин и др.)

Возможные нежелательные эффекты, которые возникают при применении антибактериальных средств (по И.Б. Михайлову, 1998):

1. Нефизиологические отклонения от нормы (идиосинкразия)

2. Аллергические реакции по типу крапивницы, отека Квинке, анафилактического шока, синдрома Лайелла, Стивенса-Джонса (80% всех аллергических реакций на антибактериальные средства возникают при применении пенициллинов, 12% - при использовании цефалоспоринов, остальные 8% приходятся на все остальные группы антибактериальных средств).

3. Прямые токсические реакции. Эти реакции обусловлены прямым токсическим действием на ткани-мишени, как правило эти реакции дозо- и времязависимые, а ткань-мишень уже имеет какие-либо изменения изначально.

   • нейротоксические реакции (полинейриты, миастения, судорожный синдром)

   • гастроэнтеротоксические реакции (стоматиты, гастриты, эрозии, язвы, энтериты, колиты)

   • нефротоксические реакции (нефриты, мочекаменная болезнь)

   • гепатотоксические реакции (гепатит, гепатоз, желтуха)

   • гематотоксические реакции (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, коагулопатия, панцитопения)

   • остеотоксические реакции (нарушение костеобразования)

4. Биологические реакции, обусловленные нарушением естественной флоры организма (дисбактериоз, микозы, супер-инфекции)

5. Комплексные реакции в патогенезе которых играет роль микробный, аллергический фактор и повреждение ткани мишени (псевдомембранозный колит, холероподобный синдром)

147. Пенициллины. Препараты природных и полусинтетических пенициллинов. Механизм и спектр противомикробного действия. Применение. Побочные эффекты. Пенициллины

Пенициллины были открыты в 1929 году А. Flemming в культуре плесневого гриба Pennicillium notatum. Открытие было сделано случайно: Flemming обратил внимание, что на одной из чашек, которая была забыта в термостате, появившаяся плесень разрушила колонии стафилококков. В 1939 г профессор патологии Florey и биохимик Chain выделили читый пенициллин из колонии плесневого гриба, чуть позже были идентифицированы пенициллины F, G, K, X, V. Первое клиническое испытание пенициллина состоялось 17 января 1941 г: 5.000 ЕД пенициллина было введено в/в женщине, страдающей диссеминированным раком. Из-за недостаточной очистки препарата у нее возникла сильная пирогенная реакция. После дополнительной очистки 12 февраля 1941 г пенициллин начали вводить в/в по 15 000 ЕД каждые 3 часа полицейскому, который страдал сепсисом. Общие запасы пенициллина составляли к тому времени чуть более 200 000 ЕД, поэтому мочу больного собирали, каждое утро отправляли в лабораторию, где из нее экстрагировали пенициллин и вновь вводили пациенту. Запаса хватило лишь на 5 дней. За это время пациенту стало намного лучше, однако, из-за прекращения лечения он вскоре умер. Промышленное производство пенициллина было начато в 1949 году из мутагенного штамма P. chrysogenium, который выделяет в несколько раз больше пенициллина. С 1957 года была установлена структура основной группы действующего начала – 6-аминопенициллиновой кислоты.

Механизм действия. Пенициллины нарушают синтез клеточной стенки бактерий. В отличие от клеток млекопитающих бактериальная клетка имеет не только цитоплазматическую мембрану, но еще и прочную клеточную стенку. В состав клеточной стенки входит особый пептидогликан – муреин. Волокна пептидогликана очень длинные и скреплены между собой множеством поперечных сшивок. Мономерами из которых построен пептидогликан служат молекулы, образованные аминосахарами и пентапептидом L-Ala-D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala. Процесс синтеза клеточной стенки протекает в 6 этапов:

1. активация остатков диаминосахара (N-ацетилглюкозы-N-ацетилмурамовой кислоты) путем взаимодействия с УТФ и синтез гликозидной головки муреина

2. перенос образовавшегося мономера пентапептида из цитоплазмы в периплазматическое пространство при помощи липидного фермента-переносчика ундекапептилфосфата (бактопренола)

3. синтез и присоединение остатка пентаглицина (будущая поперечная сшивка)

4. встраивание полученного готового мономера в растущую цепь пептидогликана (эта реакция катализируется трансгликозидазой)

5. образование поперечной сшивки между остатком аланина одного пептидогликана с пентаглициновым остатком другого (эта реакция катализируется ферментами транспептидазой, эндопептидазой и карбоксипептидазой).

Пептидогликановый слой очень хорошо выражен в клетках грам-положительных бактерий (до 100-150 молекулярных слоев). Пенициллины, проникая через пептидогликановый слой к цитоплазматической мембране бактерий, связываются с особыми молекулами – «пенициллинсвязывающими белками» (ПСБ).

«Пенициллинсвязывающие белки» - это ферменты-пептидазы, которые катализируют 6 стадию синтеза пептидогликана. Всего известно 8 типов ПСБ, которые выделяют по мере снижения молекулярной массы. ПСБ I-III типов - высокомолекулярные ПСБ с Mr>50 кДа. Эти белкт высокоаффинны к -лактамам (исключение ПСБ-II). Они являются жизненноважными для бактерий, как правило, их содержание в клетке строго ограничено. ПСБ IV-VII типов – низкомолекулярные белки с Mr<50 кДа. Эти белки малоизучены, как правило они имеют низкую аффинность к -лактамам, однако, при действии -лактамов на бактериальную клетку синтез этих белков резко возрастает, они начинают конкурировать за антибиотик с жизненноважными ПСБ, и, таким образом, «защищают» эти ПСБ от -лактамных антибиотиков.

Взаимодействие -лактамных антибиотиков с ПСБ приводит к образованию ингибиторного комплекса, который:

• ингибирует транспептидазную реакцию – нарушается образование поперечных сшивок между молекулами пептидогликанов

• активирует аутолитические ферменты в клеточной стенке – происходит частичное разрушение пептидогликанов

• нарушает синтез адгезинов – прекращается процесс фиксации бактериальной клетки в тканях (необходимое условие ее размножения)

В конечном итоге нарушается целостность клеточной стенки и под влиянием высокого осмотического давления внутри бактериальной клетки она лизируется (следует заметить, что в гипертонической среде из-за выравнивания давлений лизиса может не произойти, в таком случае образуются L-формы бактерий, лишенные клеточной стенки).

К сожалению, природные пенициллины не влияют на большинство грам-отрицательных бактерий. Отчасти, это связано с тем, что пептидогликановый слой у них выражен недостаточно мощно (имеет вид редкой сети в 1-2 молекулярных слоя) и функцию внешнего «корсета» бактерии берет на себя дополнительный наружный липидный бислой. Через этот слой проникают только липофильные вещества. Гидрофильные молекулы, к которым относятся и большинство антибиотиков могут проникать через него только по особым порам, которые формирует белок порин (F-каналы). Большинство пенициллинов не проникают через эти поры.

Практически все природные пенициллины кислотонеустойчивые и применяются, поэтому, парентерально (исключение пенициллин V). Напротив, большинство полусинтетических пенициллинов кислотоустойчиво и может применяться как парентерально, так и внутрь (исключение – метициллин, карбокси- и уреидопенициллины)

Резистентность к пенициллинам. Формируется за счет: 1) перехода в статис-состояние или утраты клеточной стенки (L-формы); 2) синтеза пенициллин-связывающих белков с измененной структурой; 3) синтеза особых ферментов -лактамаз. -лактамазы связываясь с молекулами пенициллинов расщепляют их -лактамное кольцо, при этом утрачивается их способность связываться с пенициллинсвязывающими белками.

В настоящее время, в соответствии с классификацией Richmond, Sykes and Mattew выделяют 5 групп -лактамаз грам-отрицательных бактерий и одну -лактамазу грам-положительных бактерий.

-лактамазы грам-положительных микроорганизмов являются экзоферментами, т.е. они выделяются в окружающую среду. Такая излишняя «потеря» фермента требует постоянно высокого уровня его синтеза для защиты от антибиотика. У грам-отрицательных бактерий -лактамазы, напротив, являются эндоферментами, которые не покидают периплазматическое пространство, а концентрируются в нем и поэтому, для защиты клетки от антибиотика не требуется чрезмерно интенсивного синтеза -лактамаз.

Достигаемый терапевтический эффект – бактерицидный в отношении чувствительных микроорганизмов.

Классификация пенициллинов:

1. Природные пенициллины (пенициллин G, V, бензатинпенициллин G, бициллин-5)

2. Полусинтетические пенициллины:

   1. Узкого спектра действия

      • изоксазолпенициллины (оксациллин, диклоксациллин) - антистафилококковые

      • амидинопенициллины (амдиноциллин, бакамдиноциллин) – против грам-отрицательной флоры

   2. Широкого спектра действия

      • аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин)

      • карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) - антисинегнойные

      • уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин) - антисинегнойные

Природные пенициллины

Пенициллин G (бензилпенициллин). Кислотонеустойчив, быстро разрушается в кислом желудочном содержимом. Препарат вводят только парентерально в виде натриевой, калиевой или новокаиновой соли (причем калиевая и новокаиновая соль вводятся только внутримышечно, при внутривенном их введении возможно возникновение тяжелых аритмий, судорожного синдрома). Эффективная концентрация пенициллина в крови достигается уже через 15 мин и сохраняется от 3 до 4 часов, поэтому препарат необходимо вводить не менее 6-8 раз в сутки. В плазме крови пенициллин на 40-60% связан с белками плазмы. Экскреция препарата осуществляется через почки (90% канальцевой секрецией и 10% клубочковой фильтрацией), кроме того, 3-15% введенной дозы экскретируется со слюной и молоком, в том числе молоком коров, которых обычно лечат пенициллином при маститах. В связи с этим сенсибилизация к пенициллину возможна у лиц которые никогда не принимали этот препарат как лекарственное средство. Пенициллин хорошо проникает во все ткани организма, исключая ткани глаза, предстательную железу и ЦНС (однако, при менингите проницаемость ГЭБ для пенициллина увеличивается).

Показания и спектр действия. Пенициллин – препарат узкого спектра действия, в связи с появлением более мощных антибиотиков его применение ограничено наиболее чувствительными к нему микроорганизмами, которые, как полагают, не способны вообще вырабатывать -лактамазы:

• инфекции, вызванные грам-положительными кокками (стрептококками и пневмококками): неглубокие инфекции кожи и мягких тканей, ангины, «домашние» пневмонии;

• инфекции, вызванные нейссериями: гонорея, менингит. Однако, следует заметить, что в последнее время появились штаммы гонококков вырабатывающие -лактамазы и поэтому пенициллин в настоящее время не рассматривается как препарата выбора при лечении гонореи. Пенициллин G – препарат выбора при лечении менингита, особенно у пожилых (т.к. у них выше вероятность менингококковой этиологии этого заболевания). Лечение пенициллином тяжелого менингита может привести у больного к развитию эндотоксинового шока, обусловленного массивным лизисом менингококков.

• инфекции, вызванные спирохетами: сифилис ранний и поздний, по специальной схеме, утвержденной МЗ РБ:

• первичный сифилис – натриевая соль пенициллина G 1.000.000 ЕД в/м 6 раз в день 10 дней или новокаиновая соль 600.000 ЕД в/м 2 раза в сутки в течение 10 дней;

• вторичный и ранний скрытый сифилис - натриевая соль пенициллина G 1.000.000 ЕД в/м 6 раз в день 20 дней или новокаиновая соль 600.000 ЕД в/м 2 раза в сутки в течение 20 дней;

• третичный и поздний скрытый сифилис - натриевая соль пенициллина G 1.000.000 ЕД в/м 4 раза в день 28 дней, затем после 2 недельного перерыва курс лечения повторяют;

• нейросифилис - натриевая соль пенициллина G 3-4 млн. ЕД в/м 6 раз в день 14 дней;

• врожденный сифилис - натриевая соль пенициллина G 50.000 ЕД/кг массы тела в/в 2 раза в день в течение первых 7 дней жизни, затем 3 раза в день до 10 полных суток лечения.

• лечение бактериального септического эндокардита (БСЭ), вызванного зеленящим стрептококом;

• лечение инфекций, вызванных спорообразующими анаэробами: газовой гангрены, сибирской язвы;

• лечение актиномикозов;

• антидот при отравлении ядом бледной поганки.

Дозирование: обычная доза составляет 50.000-100.000 ЕД/кг и более в 6-8 инъекций (при использовании новокаиновой соли 4-6 инъекций) внутримышечно или внутривенно. При лечении ангин возможно 2 кратное введение пенициллина по 1.000.000 ЕД утром и вечером в течение 10 дней. При лечении анаэробных инфекций, БСЭ, отравлении бледной поганкой суточная доза может составлять 20.000.000 ЕД и более в/в.

Нежелательные эффекты: 1) аллергические реакции – наблюдается перекрестная аллергия ко всем -лактамам (исключая карбапенемы и монобактамы), которая протекает по типу реагиновой реакции (IgE-обусловленная) в виде анафилактического шока; или по типу иммунокомплексной реакции (крапивница, ангионевротический отек); 2) нейротоксическое действие – возникает при интратекальном введении, проявляется в виде судорог и обусловлено антагонизмом пенициллина с ГАМК.

ФВ: флаконы по 0,25; 0,5; 1; 1,5; 5 и 10 млн. ЕД в виде натриевой и калиевой соли; флаконы по 0,3; 0,6; 1; 1,2; 3 и 4 млн. ЕД прокаиновой соли. За рубежом препарат доступен также и в пероральных лекарственных формах (сироп 400 мг/мл и 750.000 МЕ/5 мл; капли 150.000 МЕ/мл).

Пенициллин V (феноксиметилпенициллин). Отличается от пенициллина G кислотоустойчивостью, поэтому может применяться перорально. Однако, биодоступность препарата непостоянная (колебания 30-60%), и желаемые концентрации поддерживать сложно. Поэтому препарат назначают для лечения нетяжелых инфекций мягких тканей, ангин. Дозировка: 1,0-4,0 г/сут в 4 приема за 1 час до или 2-3 часа после приема пищи. Нежелательные эффекты: такие же как у пенициллина G.

ФВ: таблетки 0,1; 0,25; 0,5; 1,0 и 1,5; порошок для приготовления раствора 125 и 250 мг/5 мл (флаконы по 20, 40, 80 г); таблетки растворимые 600.000 и 1.000.000 МЕ; драже 100.000 ЕД; порошок для приготовления оральной суспензии 0,3; 0,6 и 1,2; гранулы для приготовления оральной суспензии 125 мг/5 мл и другие.

Дюрантные пенициллины (бензатинпенициллин G, бициллин-5). Бензатинпенициллин G доступен у нас под названиями «Ретарпен», «Экстенциллин». При растворении образует быстро густеющую плотную суспензию. Однократная инъекция препарата создает в крови концентрацию значительно меньшую, чем концентрация пенициллина G, введенного в той же дозе. Но все же, эта концентрация достаточна для лечения инфекций, вызванных -гемолитическим стрептококком, при введении препарата 1 раз в 7-10 дней. Для профилактики стрептококковых инфекций необходимы еще более низкие концентрации, поэтому достаточно вводить препарат 1 раз в 21 день. Применение и дозирование: 1) лечение рожистого воспаления, ангин, целлюлита 1 инъекция 1,2 млн. ЕД однократно двухмоментно в/м (т.е. содержимое шприца вводят по ½ в каждую из ягодиц); 2) лечение сифилиса: ранний сифилис – 2,4 млн. ЕД однократно двухмоментно в/м, поздний сифилис – 2,4 млн ЕД двухмоментно каждую неделю 3 раза.

Бициллин-5 – отечественный аналог, представляет собой комбинацию прокаинпенициллина G и бензатинпенициллина G в отношении 1:4. Отличается от бензатинпенициллина G более ранним началом действия и несколько большей пиковой концентрацией. Показания к применению те же. Нежелательные эффекты дюрантных пенициллинов ничем не отличаются от пенициллина G.

ФВ: ретарпен, экстенциллин – флаконы по 300.000 и 600.000 ЕД, а также по 1,2 и 2,4 млн. ЕД; бициллин-5 – флаконы по 1,5 млн. ЕД.

Изоксазолпенициллины

Представителей этого класса пенициллинов (оксациллин, клоксациллин, флуклоксациллин) называют «антистафилококковыми пенициллинами». Поскольку стафилоккоки изначально были способны синтезировать -лактамазы, лечение стафилококковых инфекций привело к селекции т.н. -лактамазопродуцирующих стафилококков, резистентных к действию большинства пенициллинов. В молекулу изоксазолпенициллинов введены большие пространственные заместители, которые нарушают взаимодействие -лактамаз с молекулой антибиотика, сохраняя активность лекарственного средства. К сожалению, бесконтрольное применение этих пенициллинов привело к дальнейшей селекции стафилококков и возникновению штаммов, которые разрушают даже изоксазолпенициллины. По наименованию лекарства-прототипа этой группы такие кокки были названы «метициллин-резистентные стафилококки». Эти штаммы стафилококков обладают полирезистентностью ко всем -лактамным антибиотикам и большинству других антибиотиков.

Спектр действия изоксазолпенициллинов таков же, как у природных пенициллинов, однако, они более активны в отношении пенициллиназопродуцирующих стафилококков (PRSA), а их действие на стрептококки, напротив, менее выражено, чем у природных пенициллинов.

Изоксазолпенициллины элиминируются из организма печенью, поэтому они могут применяться у лиц с хронической почечной недостаточностью. Все эти препараты в значительной мере связаны с белками (>90%), поэтому их не следует применять в расчете на быстрое (ургентное действие).

Нежелательные эффекты: у изоксазолпенициллинов отмечаются те же нежелательные эффекты, что и у природных пенициллинов, кроме того, возможно возникновение 1) нефротоксического действия – интерстициальный нефрит; 2) гепатотоксического действия – холелитиаз, повышение активности трансаминаз; 3) гематотоксического действия – нейтропения.

Оксациллин (простафиллин, резистопен). Препарат относительно кислотоустойчив, однако биодоступность при оральном приеме колеблется от 30 до 50% и снижается в присутствии пищи, поэтому его лучше принимать за 1 час до или через 1,5-2 часа после еды.

Показания: препарат следует применять только (!) при подтверждении чувствительности флоры к оксациллину при 1) инфекциях кожи, мягких тканей, костно-суставного аппарата; 2) пневмония и другие заболевания нижних дыхательных путей; 3) БСЭ, менингит, сепсис.

Дозирование: внутрь и в/м по 0,25-0,5 4 раза в сутки.

Нежелательные эффекты: таковы же, как у всех изоксазолпенициллинов.

ФВ: капсулы по 0,25; таблетки по 0,25 и 0,5; флаконы 0,25 и 0,5 порошка для инъекций.

Диклоксациллин (динапен, дицилл). Изоксазолпенициллин с улучшенной фармакокинетикой (его абсорбция увеличена до 60%, экскреция протекает более медленно, чем у оксациллина). Создает в крови в 2 раза большую концентрацию, чем оксациллин, при приеме в равных дозах. По противомикробной активности также в 2 раза превосходит оксациллин.

Показания: такие же как у оксациллина. Дозирование: по 0,25-1,0 4 раза в сутки перорально, возможно в/м и в/в введение.

Нежелательные эффекты в целом встречаются реже, чем у оксациллина; в основном это аллергические реакции.

ФВ: капсулы по 0,125; 0,25 и 0,5; порошок для приготовления оральной суспензии 62,5 мг/5 мл.

Амидинопенициллины

Амидинопенициллины – это антибиотики узкого спектра действия, активные главным образом в отношении грам-отрицательных бактерий кишечной группы (эшерихии, шигеллы, сальмонеллы и клебсиеллы). Биодоступность препаратов при энтеральном введении низкая (40%). Энтеральные лекарственные формы этих препаратов являются сложными эфирами и в просвете кишечника они неактивны, отщепление эфирной группы происходит только в стенке кишечника при помощи эстераз, поэтому данные препараты реже вызывают дисбактериоз, чем другие пенициллины, влияющие на грам-отрицательную флору. Амидинопенициллины имеют высокую аффинность к ПСБ II, которые преобладают именно у грам-отрицательных бактерий. Как правило, все амидинопенициллины хорошо проникают внутрь клеток и через ГЭБ. Вторичная резистентность микроорганизмов развивается редко. В настоящее время широкого распространения не получили, что связано с получением новых более активных соединений из других групп.

Амдиноциллин (коактин). Вводится по 40-60 мг/кг 4-6 раз в стуки в/м или в/в при аспирационной пневмонии, сепсисе и менингите, которые вызваны грам-отрицательной флорой.

Аминопенициллины

Ампициллин. Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия. Недостатком этого и других антибиотиков данной группы является их неустойчивость к действию -лактамаз. Спектр активности:

• грам-положительные кокки, нейссерии, трепонемы (=пенициллин G);

• грам-отрицательная кишечная группа: эшерихии, шигеллы, сальмонеллы;

• спорообразующие бактерии (клостридии, возбудители сибирской язвы);

• геликобактерная инфекция, гемофильная палочка, листерии, бордетеллы

Ампициллин можно принимать внутрь, биодоступность составляет 50%. В крови только 20% ампициллина связано с белком (т.е. доля активной фракции препарата очень высока). Хорошо проникает в ЦНС.

Показания: 1) менингиты; 2) заболевания гепатобилиарной и мочевыделительной системы (холециститы, пиелонефриты); 3) пневмонии, хронические бронхиты; 4) лечение геликобактерной инфекции (по специальной схеме); 5) эндокардит (в сочетании с гентамицином).

Дозирование: по 2,0-4,0-8,0 г/сут в 4 приема.

Нежелательные эффекты: те же, что и при применении пенициллина G (следует помнить, что ампициллин чаще, чем все другие пенициллины вызывает кожные аллергические реакции; полагают, что это его действие обусловлено конкурентным антагонизмом с 5-НТ₂-рецепторами, который приводит к высвобождению медиаторов аллергии из тучных клеток), при длительном оральном применении возможно развитие суперинфекции, дисбактериоза, кандидоза за счет подавления активности нормальной микрофлоры кишечника. Характерной особенностью является развитие «ампициллиновой сыпи» (особенно при сопутствующем приеме урикостатических средств – аллопуринола, бензбромарона). Сыпь характеризуется появлением на ягодицах и туловище папулезных незудящих элементов.

ФВ: натриевая соль для парентерального введения – флаконы по 0,25; 1,0; 2,0 и 0,5; тригидрат для приема внутрь – таблетки по 0,125 и 0,5; капсулы по 0,25 и 0,5; порошок для приготовления оральной суспензии 5,0; готовая суспензия для орального приема 0,125 и 0,25/5 мл; сироп 0,25/5 мл, а также другие лекарственные формы.

Амоксициллин (флемоксин). Аналог ампициллина. Отличается от него улучшенной фармакокинетикой (биодоступность препарата при приеме per os составляет 70%). Это приводит:

• к меньшему риску подавления нормальной микрофлоры, возникновения дисбактериоза, кандидоза;

• возможен прием не 4, а только 3 раза в сутки.

В настоящее время фирма Yamanouchi Europe создала еще более активную форму препарата – растворимые таблетки «Флемоксин Солутаб» их биодоступность составляет 97% при приеме внутрь (т.е. прием таблетки равносилен внутривенному введению препарата) и не зависит от приема пищи.

Показания: те же, что и у ампициллина.

Дозирование: по 0,5-1,0 3 раза в день независимо от приема пищи.

ФВ: капсулы 0,25 и 0,5; таблетки 0,125; 0,25; 0,375; 0,5; 0,75 и 1,0; таблетки растворимые 0,75 и 1,0; раствор для орального применения 0,1 г/1 мл; суспензия 0,125 г/5 мл; капли для приема внутрь 100 мг/мл; гранулы для приема внутрь 0,125 и 0,25/5 мл.

Карбоксипенициллины

Эти пенициллины иногда образно называют «антисинегнойные пенициллины», т.к. они отличаются высокой активностью в отношении Pseudomonas spp. Спектр действия карбоксипенициллинов включает:

• грам-положительные кокки, нейссерии (=пенициллин G), однако, препараты неактивны в отношении стафилококков и трепонем;

• грам-отрицательная кишечная группа: эшерихии, шигеллы, сальмонеллы;

• гемофильная палочка, листерии, бордетеллы;

• неферментирующие организмы: Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosae (в настоящее время многие из этих штаммов уже устойчивы к карбоксипенициллинам)

Эти пенициллины практически не проникают через ГЭБ, к ним быстро развивается вторичная резистентность и поэтому их клиническое значение быстро сокращается. В настоящее время полагают, что для лечения нозокомиальных инфекций (внутрибольничных инфекций, которые вызываются Pseudomonas aeruginosae) они должны применяться исключительно в комбинации с аминогликозидами II-III поколения или фторхинолонами.

Карбенициллин (пиопен). Препарат малоактивен в отношении Klebsiella spp. Применяется для лечения нозокомиальных инфекций, вызванных синегнойной палочкой (инфекции нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, интраабдоминальные инфекции, инфекции мягких тканей). Препарат вводят только парентерально по 1,0-2,0 4 раза в день внутримышечно или по 400-600 мг/кг/сут в 6-8 введений внутривенно в течение 30-60 мин. Следует помнить, что 1,0 г карбенициллина содержит 4,7 мэкв Na⁺, поэтому лицам, которым требуется ограничение жидкости следует корректировать дозу хлорида натрия поступающего другими путями.

Нежелательные эффекты: те же, что и у других пенициллинов, возможно также возникновение гипокалиемии, удлинение времени кровотечения.

ФВ: флаконы по 1,0

Тикарциллин (тикар). Препарат аналогичен карбенициллину, но в 4 раза более активен в отношении синегнойной палочки. Показания для применения такие же как у карбенициллина. Дозирование: внутримышечно по 50-100 мг/кг 3-4 раза в сутки или в/в по 200-300 мг/кг 4-6 раз в сутки. Следует помнить, что 1,0 г тикарциллина содержит 5,2 мэкв Na⁺. Нежелательные эффекты такие же как у карбенициллина.

ФВ: флаконы по 1,0

Уреидопенициллины

Спектр действия уреидопенициллинов и карбоксипенициллинов совпадает, однако, уреидопенициллины активны в отношении Klebsiella spp. и в 8 раз более активны в отношении синегнойной палочки, чем карбоксипенициллины. Все препараты этой группы можно вводить только внутримышечно и внутривенно. Экскреция уреидопенициллинов происходит в равной степени печенью и почками, поэтому у лиц с хронической почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Ко всем препаратам этой группы быстро развивается вторичная резистентность микроорганизмов.

Азлоциллин (азлин, секурапен). Применяется по тем же показаниям, что и карбоксипенициллины. Дозирование: вводится по 200-350 мг/кг/сут внутривенно струйно или капельно медленно в виде 10% раствора на 10% глюкозе в 4-6 введений. Нежелательные эффекты такие же как у карбенициллина.

ФВ: флаконы по 0,5; 1,0; 2,0 и 4,0

Комбинированные препараты пенициллинов.

Для повышения активности пенициллинов широкого спектра действия в отношении резистентных микроорганизмов, продуцирующих -лактамазы, применяют 2 принципиальных подхода:

• комбинация пенициллинов с изоксазолпенициллинами: ампициллин+оксациллин = ампиокс;

• комбинация пенициллинов с ингибиторами -лактамаз (ингибиторзащищенные пенициллины). Ингибиторы -лактамаз – биологически малоактивные вещества, однако, при введении в организм они конкурируют с пенициллинами за связывание с активным центром -лактамаз бактерий и прочно фиксируются на них. После этого бактериальные -лактамазы теряют способность связывать пенициллины и они оказывают свое терапевтическое действие. К ингибиторам -лактамаз относят клавулановую кислоту, сульбактам, тазобактам. Все они структурно очень схожи с пенициллинами. Спектр действия таких -лактамных антибиотиков расширяется, за счет пенициллинрезистентных стафилококков, продуцирующих -лактамазы, штаммов H. influenzae, Enterobacteriaceae (кишечной группы бактерий) и B. fragilis.

КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ:

ампициллин+сульбактам = уназин, сулациллин. Применяется по тем же показаниям, что и незащищенные аминопенициллины, кроме того, используется для лечения 1) инфекций кожи и мягких тканей (абсцессы, фурункулы, гидрадениты и флегмоны); 2) интраабдоминальные инфекции и приоперационная профилактика инфекций; 3) острая гонорея. Дозирование: внутрь по 0,75-1,5 г/сут в 2 примема; парентерально 1,5-12 г/сут в 3-4 приема.

ФВ: таблетки 0,375; порошок для приготовления оральной суспензии 0,25/5 мл; флаконы по 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 1,5 и 3,0 для парентрального применения.

амоксициллин+клавулановая кислота = аугментин. Показания таковы же как и для применения уназина. Дозирование: внутрь по 0,375-0,625 2-3 раза в день, внутривенно по 1,2 3-4 раза в сутки.

ФВ: порошок для приготовления оральной суспензии 0,156 и 0,3125/5 мл; таблетки по 0,375; 0,625 и 1,0; порошок для приготовления капель 0,0625/5 мл; флаконы по 0,6 и 1,2 для парентерального применения.

тикарциллин+клавулановая кислота = тиментин. Показан для лечения нозокомиальных инфекций, вызванных грам-отрицательной микрофлорой (пневмонии, интраабдоминальные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, сепсис и бактериальные септические эндокардиты). Дозирование: внутривенно по 3,1 3-6 раз в день путем медленной инфузии в течение 30 мин.

ФВ: раствор в пластиковых контейнерах 3,1 (3,0 тикарциллин + 0,1 клавулановой кислоты).

147. Цефалоспорины. Механизм и спектр противомикробного действия. Сравнительная характеристика препаратов разных поколений. Применение. Побочные эффекты. Цефалоспорины.

Цефалоспорины были выделены из культуры грибов Cefalosporinum, обнаруженных в морской воде Сардинии, вблизи места слива сточных вод. Собственная активность природных цефалоспоринов невелика, но введение заместителей во 2 и 6 положение их ядра (7-аминоцефалоспоровой кислоты) резко усиливает их противомикробную активность.

Механизм действия цефалоспоринов связан с нарушением синтеза клеточной стенки бактерий и принципиально ничем не отличается от механизма действия пенициллинов. Однако, все цефалоспорины более устойчивы к -лактамазам, по сравнению с пенициллинами. При их применении достигается бактерицидный эффект в отношении чувствительных микроорганизмов. Все цефалоспорины являются антибиотиками широкого спектра действия.

Классификация цефалоспоринов: в настоящее время выделяют 4 поколения цефалоспоринов, считают что активность цефалоспоринов каждого последующего поколения в отношении грам-отрицательной флоры усиливается, а в отношении грам-положительной – снижается. Устойчивость цефалоспоринов к действию -лактамаз в каждом последующем поколении выше, чем в предыдущем.

• цефалоспорины I поколения: цефалоридин (цепорин)

цефадроксил

цефазолин (кефзол)

цефалексин (кефлекс)

цефалотин (кефлин)

цефрадин (анспор, велоцеф)

• цефалоспорины II поколения: цефаклор (цеклор)

цефамандол

цефуроксим (зиннат)

цефотетан

лоракарбеф*

• цефалоспорины III поколения: цефотаксим (клафоран)

цефтазидим (фортум)

моксалактам*

цефтриаксон (лонгацеф)

цефподоксим

• цефалоспорины IV поколения: цефепим (максипим)

I поколение цефалоспоринов

Цефалоспорины I поколения по спектру своей активности весьма напоминают аминопенициллины (грам-положительные бактерии и кокки, грам-отрицательные бактерии кишечной группы, отдельные анаэробные кокки), однако, активны также и в отношении некоторых -лактамазопродуцирущих грам-положительных кокков. Все эти препараты не проникают в ЦНС. Терапевтическая концентрация в крови сохраняется 3-4 часа, поэтому обычно их вводят 4-6 раз в сутки. Цефалоспорины I поколения выводятся почками, поэтому при ХПН необходимо проводить коррекцию дозы (уменьшение разовой дозы или частоты введения препарата).

Нежелательные эффекты, характерные для этой генерации цефалоспоринов: аллергические реакции, тромбофлебиты и болезненность в месте инъекций.

Цефалоридин (цепорин). Препарат явился прототипом всей группы цефалоспоринов. Однако, его крупным недостатком служит нефротоксическое действие (применение цепорина вызывает интерстициальный нефрит, канальцевый некроз почек). В настоящее время применяется крайне редко, в связи с появлением более совершенных препаратов.

Показания: 1) инфекции мочевыводящих органов (цистит, уретрит, пиелонефрит); 2) ограниченные инфекции мягких тканей и кожи (целлюлиты, абсцессы).

Дозирование: по 0,5-1,0 г 4-6 раз в сутки в/м или в/в.

ФВ: флаконы 0,25; 0,5 и 1,0

Цефазолин (кефзол). Обладает всеми свойствами цефалоспоринов I поколения. Вводят парентерально по 50-100 мг/кг в сутки в 3-4 приема. Показания: 1) инфекции мягких тканей; 2) периоперационная профилактика при хирургических вмешательствах. Все другие показания к применению этого лекарства в настоящее время следует расценивать как недостаточно обоснованные.

ФВ: флаконы 0,125; 0,25; 0,5; 1,0; 2,0; 4,0; 10,0

Цефалексин (кефлекс). Применяется орально. Препарат не создает в крови высоких концентраций. Показания: 1) стрептококковые ангины; 2) инфекции кожи и мягких тканей.

Дозирование: по 0,5-1,0 4 раза в день (при ангинах возможно применение по 0,5 2 раза в день в течение 10 дней).

ФВ: таблетки 0,25; 0,5 и 1,0; капсулы 0,25 и 0,5; гранулы для приготовления оральной суспензии 0,125 и 0,25/5 мл во флаконах по 60 мл; порошок для приготовления раствора для орального применения 0,125; 0,25 и 0,5/5 мл.

II поколение цефалоспоринов

Спектр активности цефалоспоринов II поколения охватывает:

• микроорганизмы чувствительные к цефалоспоринам I поколения: грам-положительные бактерии и кокки, грам-отрицательные бактерии кишечной группы, отдельные анаэробные кокки (однако, активность в отношении грам-отрицательной флоры значительно выше)

• нейссерии (менинго- и гонококки)

Все эти препараты не проникают в ЦНС (единственным исключением из всей группы является цефуроксим, который применяют для лечения менингита). Терапевтическая концентрация в крови сохраняется 6-8 часов, поэтому обычно их вводят 3 раза в сутки. Цефалоспорины II поколения выводятся почками, поэтому при ХПН необходимо проводить коррекцию дозы (уменьшение разовой дозы или частоты введения препарата).

Нежелательные эффекты в основном такие же, как и при применении цефалоспоринов I поколения. Наблюдаются гематотоксические реакции связанные со способностью этих лекарств угнетать активность эпоксид-редуктазы (фермента, участвующего в синтезе факторов свертывания крови). Это приводит к развитию гипокоагуляционного синдрома и риску кровотечений при использовании этих антибиотиков (для устранения этого эффекта пациентам назначают дополнительно витамин К). Применение отдельных цефалоспоринов может приводить к возникновению сенсибилизации к алкоголю и появлению антабусоподобной реакции (гиперемия лица, шеи, чувство жара, боли в сердце, аритмии, чувство страха смерти) при употреблении спиртных напитков. Гематотоксическое действие и антабусоподобная реакция характерны для цефалоспоринов, которые содержат в боковой цепи метилтиотетразоловую группировку: цефамандола, цефотетана.

Цефаклор (верцеф, альфацет). Отличительной чертой этого препарата является активность в отношении H. influencae и Moraxella cataralis, возбудителей синуситов и отитов. Препарат хорошо проникает в ткани ЛОР-органов. Характерным нежелательным эффектом данного препарата являются нефротоксическое действие и гемолитическая анемия, которые иногда возникают у лиц, длительно принимающих этот антибиотик.

Показания: 1) инфекции нижних отделов дыхательных путей (в том числе пневмония, вызванная Klebsiella pneumoniae); 2) инфекции мочевыводящих органов; 3) инфекции мягких тканей; 4) БСЭ, сепсис; 5) лечение синуситов и отитов.

Дозирование: 0,5-1,0 г 2-4 раза в сутки.

ФВ: капсулы 0,25 и 0,5.

Цефамандол (мандол). Активен в отношении H. influenzae. Применяется в настоящее время в основном для лечения пневмонии (в том числе вызванных Klebsiella pneumoniae). Дозирование: по 0,5-1,0 4 раза в день в/м или в/в. Характерными побочными эффектами являются антабусоподобное действие при приеме на фоне употребления алкоголя и гематотоксическое действие, обусловленные наличием метилтиотетразоловой группировки в боковой цепи молекулы.

ФВ: флаконы 0,25; 0,5 и 1,0

Цефуроксим (кетоцеф, зиннат). По сравнению с другими представителями этого поколения он более устойчив к действию -лактамаз грам-отрицательных микроорганизмов. Хорошо проникает в ЦНС. Применяется парентерально (в виде натриевой соли) и орально (в виде аксетилового эфира). Цефуроксима аксетил – пролекарство, которое подвергаясь ферментативному гидролизу в стенке кишечника выделяет активное основание цефуроксима.

Применение: 1) внебольничные пневмонии и инфекции нижних дыхательных путей; 2) инфекции урогенитального тракта и почек; 3) инфекции кожи и мягких тканей.

Дозирование: по 0,25-0,5 2 раза во время еды или 2,25-4,5 г/сут в 3 введения в/м или в/в.

ФВ: гранулы для приготовления оральной суспензии 0,125 и 0,25/5 мл во флаконах и саше; таблетки 0,125; 0,25 и 0,5; флаконы 0,25; 0,75 и 1,5 для инъекций.

III поколение цефалоспоринов

Цефалоспорины этого поколения еще более активны в отношении грам-отрицательной флоры, спектр их активности охватывает:

• грам-отрицательные и грам-положительные микроорганизмы чувствительные к предыдущим поколениям цифалоспоринов;

• возбудителей анаэробных клостридиальных и неклостридиальных (бактероиды, пептострептококки) инфекций;

• отдельные штаммы протея и синегнойной палочки;

• гемофильная палочка и -лактамазопродуцирующие нейссерии.

Все цефалоспорины III поколения (за исключением цефоперазона) хорошо проникают в ЦНС, элиминируются в равной мере печенью и почками, поэтому при ХПН не требуется коррекции дозы этих препаратов. Из-за их способности проникать в ЦНС они считаются препаратами выбора при лечении менингитов у детей. Терапевтическая концентрация в крови сохраняется около 12-24 часов, поэтому достаточно 1-2 введений препаратов в сутки.

Нежелательные эффекты: для цефалоспоринов этого поколения характерны все нежелательные эффекты, которые возникают при применении II поколения этих антибиотиков. Гематотоксическое и антабусоподобное действие, обусловленное метилтиотетразоловой группой отмечается у моксалактама, цефметазона и цефоперазона. Кроме того для препаратов III генерации возможно: 1) развитие нейротоксического эффекта – судорог, обусловленных антагонизмом -лактамных соединений с тормозным медиатором ЦНС ГАМК; 2) возникновение дисбактериоза, микозов и суперинфекций вследствие подавления нормальной микрофлоры (особенно выражено при пероральном назначении препаратов).

Цефотаксим (клафоран). Является препаратом первого ряда при лечении анаэробных инфекций, вызванных бактероидами, хорошо проникает во все ткани организма. Показания к применению: 1) инфекции мягких тканей, остеомиелиты (особенно нозокомиальные); 2) бактериальный менингит; 3) инфекции нижних отделов дыхательных путей (аспирационные пневмонии, абсцессы легких); 4) инфекции мочевыделительной системы. Дозирование: 1,0-2,0 г 2-4 раза в сутки в/м или в/в.

ФВ: флаконы 0,5; 1,0 и 2,0

Цефтазидим (кефадим, фортум). Препарат высокоактивен в отношении инфекций, вызываемых синегнойной палочкой (антисинегнойный цефалоспорин). Выделяется преимущественно почками, поэтому при ХПН требуется коррекция дозы. Флаконы этого антибиотика содержат в качестве буфера гидрокарбонат натрия и при разведении антибиотика он как бы «вскипает». Показания к применению: те же, что и у цефотаксима, кроме того может применяться при нозокомиальном сепсисе. Дозирование: 1,0 г 3 раза в сутки или 2,0 г 2 раза в сутки в/м или в/в.

ФВ: ампулы 0,25; 0,5; 1,0 и 2,0

Цефтриаксон (лонгацеф, роцефин). Этот препарат высокоактивен в отношении анаэробных бактероидов, но большинство штаммов синегнойной палочки устойчивы к нему. Препарат длительно (более 24 часов) сохраняет терапевтическую концентрацию в организме после однократного введения, поэтому обычно он применяется только раз в день. Показания: таковы же как у цефотаксима. Дозирование: 1,0-2,0-4,0 г 1 раз в день в/м или в/в.

ФВ: флаконы 0,25 и 1,0 с приложением растворителя – лидокаина.

Цефподоксим проксетил. Один из 2 цефалоспоринов этого поколения, предназначенный для орального применения. При приеме во время еды его биодоступность возрастает. Стабилен в присутствии многих плазмидных -лактамаз. Спектр активности совпадает с другими представителями этого поколения. Отличительной чертой цефподоксима является некоторая активность в отношении S. aureus, S. saprophyticus. Большинство видов энтеробактерий, энтерококки, синегнойная палочка, моракселлы и серрации устойчивы к цефподоксиму.

Показания и дозирование: 1) инфекции костей и суставов по 400 мг 2 раза в течение 7 дней; 2) заболевания нижних дыхательных путей по 200 мг 2 раза в день 10-14 дней; 3) инфекции урогенитального тракта (неосложненный уретрит и цервицит), гонорея по 200 мг однократно; 4) тонзиллиты, отиты по 100 мг 2 раза в течение 10 дней.

ФВ: таблетки 0,1 и 0,2; порошок для приготовления оральной суспензии 50 мг и 100/5 мл.

IV поколение цефалоспоринов

Все препараты этого поколения имеют примерно одинаковую фармакологическую характеристику. Для них характерен широкий спектр действия: к данному поколению чувствиетльны грам-положительные и грам-отрицательные кокки и бактерии, анаэробные бактероиды, синегнойная палочка и протей. Устойчивость к препаратам данной генерации сохраняют лишь энтерококки (исключение – цефпиром – единственный из цефалоспориновых антибиотиков, активный в отношении энтерококков). Все препараты этого поколения вводит только парентерально.

Цефепим (максипим). Типичный представитель цефалоспоринов IV генерации. По ряду признаков приближается к карбапенемам. Молекула этого цефалоспорина имеет очень компактную пространственную конфигурацию и положительный заряд (является цвиттер-ионом, напоминает ионную форму аминокислот, которые необходимы бактериальной клетке), поэтому она способна проникать внутрь грам-отрицательной бактериальной клетки не только через пориновые F-каналы, но и через каналы, которые образованы т.н. D₂-белками. При этом в периплазматическом пространстве бактериальной клетки быстро создается высокая концентрация антибиотика. Цефепим имеет очень низкое сродство к большинству -лактамаз, т.к. его боковые заместители приближены к цефалоспориновому ядру и препятствуют взаимодействию активного центра -лактамаз с антибиотиком. Характерной чертой цефепима и других цефалоспоринов этой генерации является очень высокое сродство к пенициилин-связывающему белку 2 типа. Этот тип белка имеется у полирезистентных микроорганизмов, и, обычно, он имеет низкую аффинность к -лактамным соединениям.

Показания: 1) инфекции нижних отделов дыхательных путей, мочеполовой системы, кожи и мягких тканей; 2) абдоминальные инфекции; 3) нозокомиальные инфекции – препарат выбора; 5) фибрильная нейтропения (повышение температуры у лиц с иммунодефицитами).

Дозирование: 1,0-2,0 г 2-3 раза в сутки в/м или в/в.

Нежелательные эффекты: 1) аллергические реакции; 2) флебиты и болезненность в месте инъекции; 3) дисбактериоз, микозы и суперинфекции, обусловленные подавлением нормальной микрофлоры организма; 4) нейротоксическое действие – судороги; 5) гепатотоксическое действие – повышение активности трансаминаз сыворотки крови, лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы, появление на УЗИ «теней» в желчном пузыре, обострение ЖКБ (после отмены препарата все эти симптомы бесследно исчезают).

Карбацефемы

Лоракарбеф. По химическому строению идентичен цефаклору, за исключением того, что атом серы в дигидротиазиновом кольце замещен метиловой группой. Карбацефемы химически более стабильны, чем цефалоспорины.

Лоракарбеф активен в отношении большинства микроорганизмов, вызывающих заболевания дыхательных путей, в том числе S. pneumoniae, H. influenzae, Moraxella spp., S. aureus. Из грам-отрицательных палочек к препарату чувствительны некоторые виды семейства Eschirichiaceae (сальмонеллы, клебсиеллы, протей, цитробактер).

Фармакокинетика: лоракарбеф хорошо всасывается из ЖКТ, при приеме с пищей его биодоступность понижается на 50%. Элиминируется через почки (87-97%), главным образом в неизмененном виде.

Показания и дозирование: 1) бронхит, пневмония 200-400 мг 2 раза в день в течение 14 дней; 2) синуситы и отиты по 400 мг 2 раза в день в течение 10 дней; 3) стрептококковый фарингит, ангина по 200 мг 2 раза в день в течение 10 дней; 4) инфекции кожи и мягких тканей, урогенитального тракта по 200-400 мг 2 раза в день в течение 10-14 дней.

ФВ: капсулы 200 и 400 мг; суспензия для приема внутрь 100 и 200 мг/5 мл.

147. Карбапенемы (имипенем) и монобактамы (азтреонам). Механизм и спектр действия. Применение. Побочные эффекты. Карбапенемы.

Карбапенемы – это -лактамные антибиотики, имеют тот же принципиальный механизм действия, что и пенициллин. Однако для карбапенемов характерен ряд уникальных черт:

• они очень быстро проникают в периплазматическое пространство микробной клетки, т.к. имеют крайне малые размеры молекул, являются цвиттер-ионами и используют для транспорта не только пориновые каналы, но и каналы D₂-белков.

• обладают высоким сродством к пенициллин-связывающему белку 2 типа (этот белок имеется только у полирезистентных кокков, энтерококков и обладает низким сродством к другим -лактамным антибиотикам).

• препараты устойчивы к действию -лактамаз, возможно это связано с тем, что они имеют иное пространственное размещение заместителей в 5 положении -лактамного кольца (оно «обратное» по сравнению с другими -лактамами)

Для карбапенемов характерно «постантибиотическое действие» (т.е. сохранение бактерицидного эффекта даже после элиминации антибиотика из крови) как в отношении грам-положительных, так и в отношении грам-отрицательных микроорганзимов. Кроме того, эти препараты блокируют синтез эндотоксинов у грам-отрицательных бактерий, поэтому при лечении карбапенемами никогда не развивается эндотоксиновый шок.

Спектр действия. Это препараты ультраширокого спектра действия, который охватывает практически все типичные группы микроорганизмов (для создания такого спектра действия ранее приходилось комбинировать цефалоспорин III поколения с аминогликозидом и метронидазолом):

• грам-положительные кокки и бактерии (кроме метициллин-резистентных)

• грам-отрицательные кокки и бактерии, в том числе: все нейссерии, бактерии кишечной группы (эшерихии, иерсинии, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы)

• гемофильная палочка

• синегнойная палочка и протей (индол-положительные и отрицательные штаммы)

• анаэробная клостридиальная и неклостридиальная (гнилостная) инфекция

Карбапенемы – самые активные препараты в отношении грам-положительной и грам-отрицательной флоры, по силе действия они уступают лишь фторхинолонам. К карбапенемам устойчивы атипичные микроорганизмы (микоплазмы, хламидии, уреаплазмы), кислотоустойчивые бактерии (возбудители туберкулеза, лепры), коринебактерии, фекальные энтерококки.

Характер действия: бактерицидный.

Вторичная резистентность к препаратам развивается крайне медленно и редко. Исключение составляют P. aeruginosa, S. aureus. Однако, карабапенемы индуцируют выработку -лактамаз к другим антибиотикам -лактамного строения. Поэтому, применение после карбапенемов или одновременно с ними других -лактамов не имеет смысла (и использовать карбапенемы следует лишь как крайнюю меру, понимая, что при неудаче дальнейшая терапия будет весьма проблематична!).

Нежелательные эффекты: 1) боли и флебиты в месте введения; 2) аллергические реакции – сыпи, эозинофилия (однако, карбапенем редко вызывают аллергические реакции у лиц сенсибилизированных к другим -лактамам); 3) суперинфекция, дисбактериоз, кандидоз; 4) иногда карбапенемы вызывают окрашивание мочи в красный цвет; 5) тошнота; 6) имеются сообщения о единичных случаях гипотонии, повышении уровня печеночных ферментов, агранулоцитоза.

Имипенем. Является прототипом данной группы лекарственных средств. Имипенем быстро разрушается почечной дигидропептидазой I типа, при этом образуются токсичные продукты, которые способны вызвать нефротоксические реакции. В связи с данной особенностью имипенем применяют только в комплексе с циластатином – ингибитором почечной дигидропептидазы I типа (препарат «Тиенам»). Для инъекций порошок разводят на буферном растворе гидрокарбоната и хлорида натрия.

Вводят внутримышечно и внутривенно, он хорошо проникает во все ткани и органы. Выводится через почки (50%) неизмененным.

При использовании в высоких дозах и у лиц с нарушенной функцией почек он может вызвать судороги, энцефалопатию, гипертонические и гипотонические мышечные реакции, тремор мышц. Как полагают это связано с его конкурентным антагонизмом в отношении ГАМК-рецепторов в ЦНС.

Показания: 1) тяжелые интраабдоминальные инфекции, инфекции органов малого таза, в том числе и внутрибольничные (нозокомиальные) инфекции; 2) тяжелые инфекции мягких тканей, костей; 3) сепсис, менингит; 4) инфекции нижних дыхательных путей, мочеполовой системы; 5) инфекционные процессы у лиц с нейтропенией.

Дозирование: 0,25-0,5 3-4 раза в сутки (до 4,0 г/сут) только внутривенно, в виде медленной инфузии.

ФВ: флаконы 0,25 и 0,5 для в/в введения 60 мл; флаконы 0,5 и 0,75 для в/м введения.

Монобактамы.

Это новый класс антибиотиков, полученный из культур Ps. acidophilia и Chromobacterium violaceum. В отличие от всех прочих -лактамов эти антибиотики имеют простое, несопряженное -лактамное кольцо. Механизм их действия точно такой же как и у всех других -лактамов. Действуют бактерицидно. Это препараты узкого спектра, активные главным образом в отношении грам-отрицательной флоры.

Азтреонам. Препарат хорошо проникает во все ткани и органы, в малом количестве поступает в ЦНС, дыхательные пути и молочные железы. Элиминируется почками, поэтому у лиц с ХПН необходимо корректировать дозу.

Спектр действия. Влияет преимущественно на грам-отрицательные бактерии: кишечную группу бактерий, гемофильные палочки, нейссерии, моракселлы, синегнойную палочку и протея, энтеробактера. По силе действия напоминает аминогликозиды.

Показания. Как альтернатива аминогликозидам из-за меньшей токсичности при следующих формах патологии: 1) сепсис, перитонит, вызванные грам-отрицательной флорой; 2) инфекции мочевыводящих путей и мягких тканей.

Дозирование: 1,0-2,0 г 3 раза в сутки внутримышечно и внутривенно. При синегнойной инфекции возможно введение до 12,0 г/сут.

Нежелательные эффекты: 1) диспепсические явления – тошнота, диарея; 2) флебиты в месте введения; 3) крайне редко аллергические явления (но препарат может применяться у лиц с сенсибилизацией к другим -лактамам); 4) гематотоксическое действие (гипопротромбинемия); 5) повышение активности трансаминаз печени; 6) единичные случаи псевдомембранозного колита.

ФВ: флаконы 0,5 и 1,0

147. Эритромицин и азитромицин. Механизм, характер и спектр противомикробного действия. Применение. Побочные эффекты.

МАКРОЛИДЫ

АМЛС, основу химической структуры составляет макроциклическое лактонное кольцо.

Первый макролид – эритромицин выделен в 1952 году из почвенного гриба Streptomyces erythrem/

Дальнейшая разработка макролидов шла путем изменения размеров лактонного кольца и боковых цепей для получения новых ЛС с

более высокой бислотоустойчивостью и биодоступностью и минимальным мотилиноподобным действием

Классификация

В зависимости от способа получения и количества атомов углерода в макроцикличексом кольце

14-членные

Природные – эритромицин, олеандомицин;

Полусинтетические – рокситромицин, кларитромицин

15-членные (азалиды)

Полусинтетические – азитромицин

16-членные

Природные – спирамицин, мидекамицин, джозамицин

Полусинтетические - мидекамицин

Эритромицин (основание)

Основа структуры – 14-членное кольцо с гетероатомами кислорода

Азитромицин - 15-членный макролид. В лактонном кольце имеется дополнительный атом азота, что структурно относит данный препарат к 15-членным макролидам, которые выделяют в отдельный подкласс – азалиды (англ. Azane – международное название азотистого остатка – NH3, входящего в состав лактонного кольца азитромицина, и erythromycin)

Общие свойства

• Преимущественно бактериостатическое действие, обусловленное ингибированием биосинтеза белка на рибосомах микробной клетки

• Активность в отношении грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей

• Высокие концентрации в тканях (в десятки раз выше, чем в крови)

• Низкая токсичность

• Отсутствие перекрестной аллергии с β-лактамными антибиотиками

• Наличие противовоспалительных и иммуномодулирующих свойств (активация фагоцитоза)

Механизм действия

Структурно различные

макролиды, линкосамиды, стрептограммины объединены в группу MLS – антибиотиков, имеющих одинаковый механизм действия

Обратимо связываются с различными доменами каталитического пептидил-трансферазного центра 50S субъединицы рибосом.

Нарушаются процессы транслокации/транспептидации и преждевременно отщепляется растущая т-РНК – полипептидная цепочка, что приводит к прекращению сборки белковой молекулы.

Характер действия : бактериостатический

Но зависит от: вида микроорганизма,

концентрации АМЛС, размера микробной нагрузки ( при низкой – бактерицидны)

Концентрационно-зависимы – азитромицин, кларитромицин (H.influenzae, S.pneumoniae)

За исключением рокситромицина, концентрация в моноцитах, фибробластах, полиморфноядерных нейтрофилах в 10, а для азитромицина в 100 раз превышает сывороточную.

Способность накапливаться в фагоцитах с последующим выделением в очаге инфекции под воздействием бактериальных стимулов и обратный захват «неутилизированного» микроорганизмами препарата

Иммуностимулирующий эффект (кровь)

• ↑ дегрануляция нейтрофилов

• ↑ продукция свободных радикалов

• ↑ ИЛ – 1бета

• ↑ ИЛ - 4

• ↑ ИЛ - 2

Противовоспалительное действие

• ↓ продукции свободных радикалов

• ↑ апоптоз (смерть клетки)

↓ ИЛ – 6

Спектр активности

• Грамположительные кокки (S.pyogenes, S.pneumoniae, S.aureus (кроме MRSA). В последние годы отмечено нарастание резистентности, но при этом 16-членные макролиды в некоторых случаях могут сохранять активность в отношении пневмококков и пиогенных стрептококков, устойчивых к 14- и 15-членным препаратам.

• Возбудители коклюша и дифтерии, моракселлы, легионеллы, кампилобактеры, листерии, спирохеты, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, анаэробы (исключая B.fragilis).

• Азитромицин превосходит другие макролиды по активности в отношении H.influenzae, а кларитромицин - против H.pylori и атипичных микобактерий (M.avium и др.). Спирамицин, азитромицин и рокситромицин активны в отношении некоторых простейших (T.gondii, Cryptosporidium spp.).

• Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. обладают природной устойчивостью ко всем макролидам.

Нежелательные реакции

Безопасная группа АМП. НПР встречаются редко.

• ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея (чаще других их вызывает эритромицин, оказывающий прокинетическое действие, реже всего - спирамицин и джозамицин).

• Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, холестатический гепатит, (чаще эритромицин и кларитромицин, очень редко - спирамицина и джозамицина).

• ЦНС: головная боль, головокружение, нарушения слуха

• Сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме (редко).

• Местные реакции: флебит и тромбофлебит при в/в введении, Аллергические реакции (сыпь, крапивница и др.) - очень редко

Показания.

• Инфекции ВДП: Инфекции НДП: Коклюш .Дифтерия Инфекции кожи и мягких тканей.

• ИППП: хламидиоз, сифилис (кроме нейросифилиса), мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема.

• Кампилобактерный гастроэнтерит (эритромицин).Эрадикация H.pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (кларитромицин в сочетании с амоксициллином, метронидазолом и антисекреторными препаратами).

• Токсоплазмоз (чаще спирамицин).Криптоспоридиоз (спирамицин, рокситромицин).

• Профилактика и лечение микобактериоза, вызванного M.avium у больных СПИДом (кларитромицин, азитромицин).

Профилактическое применение

• профилактика коклюша у людей, контактировавших с больными (эритромицин);

• санация носителей менингококка (спирамицин);

• круглогодичная профилактика ревматизма при аллергии на пенициллин (эритромицин);

• профилактика эндокардита в стоматологии (азитромицин, кларитромицин);

• деконтаминация кишечника перед операцией на толстой кишке (эритромицин в сочетании с канамицином).

147. Тетрациклин и доксициклин. Механизм, характер и спектр противомикробного действия. Применение. Побочные эффекты.

Тетрациклины

• Ранние АМЛС

• Природного и полусинтетического происхождения.

• Структурная основа – 4-конденсированных 6-членных цикла

Классификация

Природные

Диметилхлортетрациклин Окситетрациклин

Тетрациклин

Ф.в. Т. 0,05г, 0,1г, 0,25г. К. 0,25г.

Мазь 3% Глазн. Мазь 1%

Полусинтетические

Доксициклин

Капс. 0,05г; 0,1г. Табл. 0,1; 0,2 г.

Р-Р д/ин. 0,1г/5мл. Пор. д/ин. 0,1г; 0,2г.

Метациклин

Тетрациклины третьего тпоколения

Тайгециклин (Tygacil)

Общие свойства

• Бактериостатическое действие

• Широкий спектр активности, но высокий уровень приобретенной резистентности

• Перекрестная устойчивость микроорганизмов ко всем препаратам

• Высокая частота развития нежелательных реакций 9 не обладают избирательностью действия и нарушают деление микробных клеток и организма человека

Механизм действия

Обладают бактериостатическим действием, подавляют синтез белка в бактериальной клетке на уровне 30S рибосомы (обратимо связывается с рибосомами), препятствует элонгации.

Спектр активности

Staphylococcus spp.(многие штаммы устойчивы), S.pneumoniae (многие штаммы устойчивы), S.pyogenes (многие штаммы устойчивы), N.meningitidis, Yersinia spp., Campylobacter spp, H.pylory, Brucella spp., bartonella spp., Vibrio spp., Leptospira spp., Borrelia spp., Rickettsia spp., Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Propionibacterium acnes, некоторые простейшие

Не действуют на синегнойную палочку, бактероиды.

Стабильное, контролируемое высвобождение действующего вещества при любом способе приема препарата

Биодоступность не уступаеющая инъекционным формам

Снижение вероятности развития резистентности

Нагрузка на нормальную флору кишечника

Возможность выбора удобного способа приема

Показания

• Хламидийная инфекция

• Микоплазменная инфекция

• Риккетсиозы

• Бактериальные зоонозы (бруцеллез, чума, туляремия, сибирская язва)

• Инфекции НДП

• Кишечные инфекции

• Угревая сыпь

• ИППП

• Эрадикация H.pylori

• Профилактика тропической малярии

Нежелательные реакции

• Угнетение белкового обмена

• Диспептические и диспепсические расстройства, эрозии пищевода

• Нарушение образования костной и зубной ткани: дисколорация зубов, дефекты эмали, замедление линейного роста костей (связывают металлы Мg и Са. образуя хелатные соединения

• Фотодерматит (чаще доксициклин)

• Гепатотоксичность – некроз печени (при нарушении функции печени и в/в введении

• Синдром псевдоопухоли мозга: повышение в/черепного давления при длительном приеме.

147. Линкомицин и клиндамицин. Хлорамфеникол. Механизм, характер и спектр противомикробного действия. Применение. Побочные эффекты.

Линкосамины

Линкомицин (1963г. Streptomyces lincolnensis)

Капс. 0,25г, 0,5г.

Пор д/ин. 0,5г. ;Р-р д/ин. 30% в амп. по 1 мл.

Мазь д/нар 2% . Пленка д/мест применения

Клиндамицин

Капс. 0,075г, 0,15г, 0,3г Гран. д/сир. 0,075 г/5мл

Р-р д/ин. 0,15г/мл в амп. По 2 мл, 4мл, 6 мл.

Крем вагин. 2% Гель д/нар 1%

• Узкий спектр антимикробной активности

• Активность в отношении анаэробов

• Преимущественно препараты второго ряда

• У микроорганизмов быстро развивается резистентность перекрестная к обоим препаратам

• Возможна перекрестная резистентность к макролидам

Механизм действия

Обратимо связываются с пептидил трансферазным центром 50S (23S) субъединицы рибосом и ингибирует сборку белковой молекулы

Обладают клинически значимым постантибиотическим эффектом

При взаимодействиии с фагоцитами активируют фагоцитоз, хемотаксис, киллинг.

Спектр активности

Линкомицин .Staphylococcus spp. MRS, Streptococcus spp., неспорообразующие анаэробы.

Клиндамицин

+ токсоплазмы, пневмоцисты,

Pl. Falciparum. В 2-4 раза активнее линкомицина

Резистентность определяется 3 механизмами, характерными для макролидов

Преобладает – активное выведение, индуцированное MLSb – фенотипом резистентности.

Показания

Альтернативный препарат при инфекциях, вызванных стафилококками, стрептококками и анаэробами

• Стрептококковый тонзиллофарингит

• Инфекции НДП

• Инфекции кожи и мягких тканей

• Инфекции костей и суставов

• Интраабдоминальные инфекции

• Инфекции органов малого таза

• Хлорохинорезистентная тропическая малярия (Клиндамицин)

• Токсоплазмоз (клиндамицин)

• Бактериальный вагиноз, тяжелая угревая сыпь (местно)

Нежелательные реакции

• ЖКТ: боль в животе, диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит (10-30%)

• Аллергические реакции (до 10%)

• Гематологические реакции : нейтропения, тромбоцитопения

ФЕНИКОЛЫ

соединения, содержащие в молекуле структуру фенила

3 класса АМЛС

1. Хлорамфеникол – природный АБ , выделенный в 1947г.

2. Синтомицин - рацемическая смесь (1:1) хлорамфеникола и его правовращающего изомера

3. Триамфеникол – синтетический аналог хлорамфеникола ( ниже биотрансформация, в организме более стабилен, лучше переносится)

4. Хлорамфеникол

5. Кап. 0,1; 0,25; 0,5;

6. Табл. 0,25; 0,5;

7. Пор. д/ин. 0,5; 1,0г. во фл.

8. Глаз. кап. 0,25% во фл. по 10 мл.

9. Глазн. линим. 1% в тубах по 25г и 30г или банках по 25г и 60г

Механизм действия

Угнетает синтез белка бактерий на уровне рибосомы 70S ( состоит из 50S и 30S субъединиц) связываясь с белком субъединицы 50S – нарушает процесс синтеза белка на стадии переноса аминокислот на аминоацил т-РНК на рибосомы, подавляет энзиматическую реакцию (ингибирует фермент пептидилтрансферазу, который катализирует процесс формирования пептидных связей в процессе синтеза белка).

Оказывает на пневмококк, менингококк, гемофильную палочку – бактерицидное действие

На др. микроорганизмы - бактериастатическое

Спектр активности

Гр+ и Гр- микроорганизмы., спирохеты, риккетсии, актиномицеты, спорообразующие и неспорообразующие анаэробы

Резистентность

Стафилококки – 40%

Пиогенный стрептококк гр А - 35%

Бета гемолитический стрептококк гр В – 60-75%

E.coli , Klebsiella spp. Enterobacter spp. 60%

Протей, серратея – 90-97%

Шигеллы - 25-60%

Нежелательные реакции

• Гематологические реакции: обратимые (дозозависимы ) – ретикулоцитопения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения; необратимые ( не зависят от дозы, отмечаются у людей с генетической предрасположенностью) – апластическая анемия.

• «Серый синдром» новорожденных – рвота, вздутие живота, дыхательные расстройства, цианоз ( прямое токсическое действие препарата на миокард)

• Нервная система – спутанность сознания, головная боль, периферические полинейропатии, нарушение психики

• ЖКТ глоссит, стоматит, тошнота, рвота, диарея

Показания

Препарат резерва.!!!

Системно: бактериальный менингит,

абсцесс мозга, генерализованные формы сальмонеллеза, брюшной тиф, риккетсиозы, интраабдоминальные инфекции, инфекции органов малого таза, чума

Местно: бактериальные инфекции глаз

147. Аминогликозиды. Ванкомицин. Полимиксин. Механизм, характер и спектр противомикробного действия. Применение. Побочные эффекты. Полипептидные антибиотики Гликопептиды

Ванкомицин. Это основной представитель данной группы антибиотиков, выделен из культуры Streptomyces orientalis.

Механизм действия:

• влияет на 5 этап синтеза пептидогликана муреина в клеточной стенке (см. -лактамные антибиотики). Ванкомицин прочно связывается с остатком D-Ala-D-Ala пентапептидной цепи строящегося мономера муреина. При этом нарушается процесс присоединения этого мономера к полимерной цепи пептидогликана (т.н. трансгликозидазная реакция). Это приводит к нарушению и последующей – 6 стадии синтеза муреина. В итоге синтез клеточной стенки прекращается и происходит лизис бактерий;

• показано, что ванкомицин нарушает также проницаемость мембраны бактерий, процессы синтеза нуклеиновых кислот. Однако механизмы этого действия препарата еще не выяснены.

Характер действия бактерицидный. Вторичная резистентность развивается крайне медленно (в течение 30 и более дней), никогда не возникает перекрестной резистентности к другим антибиотикам. Механизм возникновения резистентности связан с заменой концевого D-Ala на остаток D-галактозы.

Препарат не всасывается из ЖКТ, применяется только в виде медленных внутривенных капельных инфузий (в течение 1 часа). Хорошо проникает во все ткани и органы (в том числе и через плаценту, вызывая пороки развития у плода), за исключением ЦНС. Главный путь экскреции – почки.

Спектр действия узкий.

• активен в отношении грам-положительных кокков (стрепто- и стафилококков, энтерококков, пневмококков);

• активен в отношении Cl. difficile, возбудителя псевдомембранозного колита; листерий, коринебактерий;

• влияет на актиномицеты;

• единственный (!) из всех антибиотиков активен в отношении метициллин-резистентных стафилококков (МРС).

Показания: 1) сепсис и БСЭ, обусловленный метициллин-резистентным стафилококком, а также другие заболевания, обусловленные этими возбудителями; 2) нозокомиальные инфекции у лиц с центральными венозными катетерами, эндопротезами, сосудистыми шунтами; 3) псевдомембранозный колит (в этом случае применяют оральное введение препарата).

Дозирование. Ванкомицин – относительно высокотоксичный антибиотик, его назначение требует строгого контроля. Обычно вводят по 0,5-1,0 каждые 8 часов в/в, очень медленно. При лечении псевдомембранозного колита назначают по 0,125-0,5 г 4 раза в день орально.

Нежелательные эффекты: 1)синдром «красного человека» – при быстром внутривенном введении ванкомицин вызывает выделение гистамина из тучных клеток, это сопровождается приливом крови к лицу, шее, зудом, гипотензией. Для профилактики этого эффекта, ванкомицин вводят крайне медленно, иногда предварительно назначают Н₁-гистаминоблокаторы; 2) нефротоксическое действие (интерстициальный нефрит); 3) ототоксичность (вызывает глухоту на высокочастотные тоны); 4) гематотоксичность – тромбоцитопения и агранулоцитоз; 5) флебиты в местах введения; 6) крайне редко вызывает аллергические реакции.

Противопоказания: I триместр беременности (поскольку отсутствуют достоверные данные о влиянии на эмбрион), грудное вскармливание (поступление ванкомицина с грудным молоком может вызвать тяжелые изменения микрофлоры кишечника у новорожденного).

ФВ: порошок во флаконах 0,5; 1,0; 5,0 и 10,0 для приготовления раствора; оральные порошки 0,125 и 0,25

Полимиксины

Эта группа антибиотиков включает 3 основных представителя: полимиксины М, В, Е, которые синтезируются Bac. polymyxa. Используются в виде сульфатов.

Механизм действия: полимиксины являются катионными соединениями и легко встраиваются в богатую фосфатидилхолином цитоплазматическую мембрану бактериальной клетки, выполняя роль детергентов (катионного мыла, которое как бы «растворяет» мембрану бактериальной клетки). Это вызывает лизис как активно растущих, так и покоящихся клеток. Кроме того, полимиксины прочно фиксируют эндотоксины бактерий, поэтому при их применении никогда не развивается эндотоксический шок.

Спектр действия: полимиксины являются антибиотиками узкого спектра действия, они оказывают влияние на грам-отрицательные бактерии кишечной группы, гемофильную палочку, синегнойную палочку (полимиксины весьма активны в отношении практически всех штаммов P. aeruginosae), энтеробактер, бактероиды (кроме B. fragilis).

При оральном назначении полимиксины не всасываются из ЖКТ.

Все полимиксины высокотоксичные препараты и их назначение требует строго врачебного контроля.

Нежелательные эффекты: 1) нейротоксичность – нарушение нейро-мышечной передачи (слабость, нарушение дыхания) и нейропатии (зуд в области языка, глаз, нарушения зрения и речи); 2) нефротоксическое действие (нефриты); 3) при приме внутрь – диспепсический синдром (боли в эпигастрии, тошнота, анорексия); при внутривенном введении – флебиты.

Полимиксина М сульфат. Назначается внутрь. Применяют при кишечных инфекциях по 500.000 ЕД 4-6 раз в сутки. Местно назначается для лечения гнойных процессов кожи, воспалений глаз, уха в виде раствора 10.000-20.000 Ед/мл на физрастворе или новокаине; линимента, а также в составе различных мазей.

ФВ: таблетки 500.000 ЕД; флаконы 500.000 и 1.000.000 ЕД для приготовления раствора для наружного применения; линимент 10.000 ЕД/1,0 г по 30,0 и другие.

Полимиксина В сульфат (аэроспорин) и полимиксин Е сульфат (колистин). Это лекарственные средства исключительно для парентерального введения, а также для ингаляционного введения в виде аэрозоля. Объем их распределения очень мал, препараты плохо проникают в ткани и органы. Выводятся главным образом через почки (90%). Полимиксин Е сульфат несколько менее активен в отношении P. aeruginosae, чем полимиксин В сульфат; однако, полимиксин Е способен в большей концентрации накапливаться в тканях мочеполовой системы.

Показания: 1) пневмония, сепсис и эндокардит, вызванные грам-отрицательными палочками; 2) осложненная инфекция мочевыделительной системы (следует иметь ввиду, что полимиксины активны исключительно в кислой среде, поэтому для подкисления мочи одновременно назначают аскорбиновую или лимонную кислоты); 3) местно, по тем же показаниям, что и полимиксин М сульфат.

Дозирование: 0,5-0,7 мг/кг 3-4 раза в сутки в виде внутримышечных или внутривенных инъекций (суточная доза не более 200 мг!).

ФВ: полимиксин В сульфат во флаконах по 25 и 50 мг; полимиксин Е сульфат суспензия 12,5мг/5 мл и таблетки 25, 50 и 150 мг.

Аминогликозиды

Старейшая группа АМЛС

( стрептомицин был получен в 1944) – природного или полусинтетического происхождения, содержащие в своей молекуле аминосахара, соединенные гликозидной связью с агликоновым фрагментом.

Классификация

I поколение

Стрептомицин Ф.в. пор д/ин 0,25г, 0,5г, 1г, 2 г.

Неомицин Ф.в. Т. 0,1г, 0,25г мазь 0,5% и 2% в тубах и банк. 15 и 30 г

Канамицин Ф.в. т. 0,125г, 0,25г. Пор . д/ин. 0,5г, 1,0г Пленки глазные, Губка для местного применения

II поколение

Гентамицин Ф.в. Р-р д/ин. 0,01 г/мл, 0,02 г/мл 0,04 г/мл в амп.

Пор. д/ин. 0,08г во флак. Глаз. кап. 0,3% во фл. по 10 мл.

Мазь 1% в тубах по 15г . Губка 62,5 мг и 0,125г.

Аэрозоль 0,1% во фл. по 60г.

Тобрамицин Ф.в. Р-р д/ин. 0,01 г/мл, 0,04 г/мл в амп. по 2 мл

Пор. д/ин. 0,08г во флак. Глаз. кап. 0,3% во фл. по 5 мл.

Мазь глаз. 0,3% в тубах по 3,5г .

Нетилмицин Ф.в. Р-р д/ин. 0,1г/мл 0,025г/мл во фл. По 2,0 мл.

III поколение

Амикацин

Ф.в. Р-р д/ин. 0,1 г, 0,25 г, 0,5г в амп. По 2 мл.

Пор. д/ин. 0,1г, 0,25г, 0,5 г.

Изепамицин, дибекацин

• Оказывают более быстрое, чем бета-лактамные антибиотики, бактерицидное действие, обусловленное нарушением синтеза белка на рибосомах

• Сила антимикробного действия зависит от концентрации препаратов в крови

• Значительно более токсичны, чем бета-лактамы

• Редко вызывают аллергические реакции

• Клиническое значение – активность в отношении аэробных грамотрицательных бактерий

Механизм действия

Ингибируют синтез белка на стадии связывания с 30 S- субъединицей бактериальной рибосомы.

В процессе связывания нарушается порядок чередования аминокислот при считывании генетического кода на уровне «информационная РНК – белок»

«Ошибочные» аминокислоты инкорпорируются в растущие пептидные цепи с образованием неполноценных белковых молекул, не выполняющих функций бактериальных протеинов (нарушение проницаемости клеточных мембран, неполная бактерицидность) и др. функции клетки, поддерживающие ее жизнедеятельность. Бактерицидные АМЛС

Спектр активности

• Аминогликозиды II и III поколения проявляют дозозависимую бактерицидную активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.), а также неферментирующих грамотрицательных палочек (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.).Активны в отношении стафилококков, кроме MRSA.

• Стрептомицин и канамицин действуют на M.tuberculosis,. Стрептомицин активен против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза.

• Аминогликозиды неактивны в отношении S.pneumoniae, S.maltophilia, B.cepacia, анаэробов (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.).

Нежелательные реакции

Нефротоксичность : нетилмицин – 8,7% амикацин – 9,4% тобрамицин – 12,9% гентамицин – 14,0%

Ототоксичность: нетилмицин – 2,4% амикацин – 13,9% тобрамицин – 6,1% гентамицин – 8,3%

Вестибулотоксичность: нетилмицин – 1,4% амикацин – 2,8% тобрамицин –3,5% гентамицин –3,2%

Нервно-мышечная блокада: угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц..

Нервная система: головная боль, общая слабость, сонливость, подергивание мышц, парестезии, судороги; при использовании стрептомицина возможно появление ощущения жжения, онемения или парестезий в области лица и полости рта.

Аллергические реакции

Показания

Эмпирическая терапия (в сочетании с b-лактамами, гликопептидами или антианаэробными препаратами: Сепсис неясной этиологии. Инфекционный эндокардит.

Инфекции органов малого таза Диабетическая стопа. Послеоперационные или посттравматические остеомиелиты. Септический артрит.

Местная терапия: Инфекции глаз - бактериальный конъюнктивит и кератит.

Специфическая терапия: Чума (стрептомицин). Туляремия (стрептомицин, гентамицин).Бруцеллез (стрептомицин).Туберкулез (стрептомицин, канамицин).

Антибиотикопрофилактика: Деконтаминация кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (неомицин или канамицин в сочетании с эритромицином).

. Правила дозирования

У взрослых пациентов режим дозирования:

традиционный - 2-3 раза в сутки ( стрептомицин, канамицин и амикацин - 2 раза; гентамицин, тобрамицин и нетилмицин - 2-3 раза),

однократное введение всей суточной дозы (не показан при инфекционного эндокардита.

Выбор дозы определяют : масса тела пациента, локализация и тяжесть инфекции, функция почек.

• При парентеральном введении дозы рассчитываются на килограмм массы тела. АГ плохо распределяются в жировой ткани, При превышении идеальной массы более чем на 25% -дозу эмпирически снизить на 25%. Истощенным пациентам доза увеличивается на 25%.

• При тяжелых инфекциях назначают максимальные дозы. Максимальные дозы не следует назначать людям пожилого возраста.

• У пациентов с почечной недостаточностью дозы обязательно должны понижаться (уменьшается разовая доза, либо увеличивается интервал между введениями).

147. Сульфаниламиды. Механизм, характер и спектр противомикробного действия. Сравнительная характеристика. Комбинированные препараты. Применение. Побочные эффекты и их профилактика.

Сульфаниламиды

Являются производными

сульфаниловой кислоты

Классификация СА

1. СА для системного действия

• Сульфадимедин

• Сульфаэтидол

• Сульфакарбамид

• Сульфадиметоксин

• Сульфаметоксазол

2. СА для действия в просвете кишечника

• Фталилсульфатиазол

3. СА для местного действия

• Сульфацил-натрий

• Сульфадиазин серебра

4. Комбинированные препараты для системного действия

• Котримоксазол

Механизм противомикробного действия СА

СА ингибирует в микробной клетке дигидроптероатсинтазу – фермент, синтезирующий дигидрофолиевую кислоту (ДГФК)

В итоге прекращается образование ДГФК, необходимой для синтеза ДНК и подготовки микробов к делению.

Действие бактериостатическое.

Природа избирательного действия СА

Фолиевая кислота клетками организма человека не синтезируется, а усваивается как витамин из пищи.

Спектр действия СА

К СА чувствительны:

1. Грамм + и грамм- бактерии:

Кокки, эшерихии, шигеллы, холерный вибрион, клостридии, возбудители сибирской язвы и др.

2. Хламидии, возбудители токсоплазмоза, орнитоза, паховый лимфогранулемы.

3. Простейшие (возбудители токсоплазмоза и малярии)

4. Актиномицеты

СА не действуют на вирусы и туберкулезную палочку

Общие свойства СА для системного действия

Всасываются в ЖКТ.

В плазме крови частично связываются с белками.

Проникают в различные ткани и через ГЭБ (при менингите).

В печени частично инактивируются путем ацетилирования.

Выводятся с мочой. Для профилактики кристаллурии. Необходимо принимать натрия гидрокарбонат и выпивать не менее 2 литров воды.

Новокаин и анестезин снижают противомикробную активность СА, т.к. при их биотрансформации образуется ПАБК.

Понижают возбудимость ЦНС.

Стимулируют секрецию инсулина, снижают содержание глюкозы в крови.

Оказывают мочегонное действие, подавляя реабсорбцию NaCL и H₂O в почечных канальцах.

Сравнительная характеристика СА

Сульфадимедин

Быстро всасывается в ЖКТ и быстро выделяется с мочой. Для создания и поддержания бактериостатической концентрации вводят внутрь по 1,0 6 раз в сутки.

Применение сульфадимедина

Инфекционные заболевания, различной локализации, вызванные чувствительной к препарату микрофлорой

Побочные эффекты сульфадимедина

• Диспепсия

• Кристаллурия

• Угнетение кроветворения

• Аллергическая реакция и др.

Противопоказания для сульфадимедина

• Беременность

• Нарушение функции почек

• Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы

• Гиперчувствительность

Форма выпуска

Sulfadimedine

Таблетки 0,5

Внутрь через 4 часа

Сульфаэтидол

Отличие

• Меньше ацетилируется

• Меньше реабсорбируется

• Накапливается в моче в активном виде

• Активен при инфекциях мочевыводящих путей.

Форма выпуска

Sulfaethidole

Таблетки 0,5

Внутрь через 6 часов

Сульфокарбамид

Отличие

• Выделяется с мочой в активном виде

• Не реабсорбируется

• Активен при инфекциях мочевыводящих путей.

Форма выпуска

Sulfacarbamid

Таблетки 0,5

Внутрь через 6 часов

Сульфадиметоксин

Отличие

• Быстро всасывается в ЖКТ

• Больше связывается с белками плазмы крови

• Больше реабсорбируется

• Почти не проходит через ГЭБ

• Медленно выделяется из организма

• Вводят 1 раз в сутки

Форма выпуска

Sulfadimethoxine

Таблетки 0,5

Внутрь 1 раз в день по 1,0

Котримоксазол

Комбинированный препарат, который содержит сульфаметоксазол (сульфаниламид) и триметоприм (производные пиридина) – ингибитор ДГФК – редуктазы, которая превращает ДГФК в ее активную форму ТГФК.

Действие бактерицидное.

Спектр действия широкий.

Форма выпуска

Co-trimoxazole

Синоним: Biseptol

Таблетки 480 и 120 мг

Внутрь 2 раза в сутки.

Сульфаниламиды для действия в просвете кишечника Фталилсульфатиазол

• В ЖКТ не всасывается.

• Является пролекарством.

• Активируется после отщепления фталата и превращается в норсульфазол – активный СА.

Применяют при кишечных инфекциях, которые чувствительны к СА.

Формы выпуска

Phthalylsulfathiazole

Таблетки 0,5

Внутрь через 6 часов

Сульфаниламиды для местного применения

Сульфацил натрия

Хорошо растворяется в воде.

Применяют в виде глазных капель при инфекционных заболеваниях глаз (конъюнктивит, блефарит, язва роговицы).

Форма выпуска

Sulfacetamid sodium

Г.К. 30% - 10 мл

По 2 капли в оба глаза

через 4 часа.

Сульфадиазин серебра

Противомикробное действие сульфадиазина усиливается антисептическим действием серебра.

Применяют для лечения инфицированных ожогов и ран в виде мази.

Форма выпуска

Silver Sulfadiazine

Мазь 1 % - 50,0

Местно для лечения ожогов и ран.

Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом

На фоне сокращения использования сульфаниламидов широкое распространение получили комбинированные препараты, содержащие сульфаниламид в сочетании с триметопримом. Последний является антиметаболитом фолиевой кислоты и обладает медленным бактерицидным действием. По антимикробному спектру близок к сульфаниламидам, но активность в 20-100 раз выше.

Комбинации триметоприма с сульфаниламидами характеризуются бактерицидным эффектом и широким спектром активности, включая микрофлору, устойчивую ко многим антибиотикам и обычным сульфаниламидам. Следует отметить, что наблюдаемый in vitro синергизм компонентов в клинических условиях не подтвердился, и действие комбинированных препаратов обусловлено главным образом наличием триметоприма. Поэтому при терапии инфекций дыхательных путей триметоприм эквивалентен по эффективности комбинации сульфаниламид/триметоприм, но лучше переносится.

Наиболее известным препаратом из данной группы является сульфаметоксазол/триметоприм (ко-тримоксазол). Другие препараты не имеют перед ним никаких преимуществ и сейчас практически не применяются.

Основными проблемами при использовании ко-тримоксазола является сохранение высокого потенциала к развитию тяжелых аллергических реакций, свойственных сульфаниламидам (синдромы Стивенса-Джонсона и Лайелла), и широкое распространение устойчивости микрофлоры. Резистентность к ко-тримоксазолу в России (1998-2000 гг.) составляет у S.pneumoniae более 60%, H.influenzae и внебольничных уропатогенных штаммов E.coli - около 27%, нозокомиальных штаммов E.coli - около 30%, шигелл - около 100%.

СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛ/ТРИМЕТОПРИМ (КО-ТРИМОКСАЗОЛ)

Бактрим, Септрин, Бисептол

Представляет собой сочетание 5 частей сульфаметоксазола (сульфаниламид средней продолжительности действия) и 1 части триметоприма.

Спектр активности

Не действует на энтерококки, синегнойную палочку, гонококки и анаэробы.

Нежелательные реакции

• Крапивница.

• Синдром Стивенса-Джонсона.

• Синдром Лайелла.

• Гиперкалиемия.

• Асептический менингит (чаще у пациентов с коллагенозами).

• Диспептические явления (тошнота, рвота), диарея.

Показания

• Пневмоцистная пневмония (лечение и профилактика при СПИДе).

• Внебольничные инфекции МВП (при уровне резистентности E.coli в регионе менее 15%).

• Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез) в регионах с низким уровнем резистентности.

• Стафилококковые инфекции (препарат второго ряда).

• Инфекции, вызванные S.maltophilia, B.cepacia.

• Нокардиоз.

• Бруцеллез.

• Токсоплазмоз.

Дозировка

Взрослые

Внутрь - при инфекциях легкой/средней степени тяжести по 0,96 г каждые 12 ч; для профилактики пневмоцистной пневмонии - 0,96 г один раз в день. Внутривенно капельно - при тяжелых инфекциях (включая вызванных S.aureus, S.maltophilia, B.cepacia) 10 мг/кг/сут (по триметоприму) в 2-3 введения; при пневмоцистной пневмонии - 20 мг/кг/сут в течение 3 недель.

156. Синтетические противомикробные средства. Механизм, характер и спектр противомикробного действия. Применение. Побочные эффекты.

НИТРОКСОЛИН

5-НОК

Спектр активности

Основное клиническое значение имеет активность против грамотрицательных бактерий из семейства Enterobacteriaceae (E.coli и др.).

Нежелательные реакции

• Нейротоксичность: головная боль, головокружение, парестезии, полинейропатии.

• Диспептические явления, диарея.

Показания

• Острый неосложненный цистит - лечение, профилактика (препарат второго ряда).

Противопоказания

• Недоношенные и новорожденные.

• Беременность.

• Грудное вскармливание.

• Тяжелые заболевания печени.

• Заболевания периферической нервной системы.

• Заболевания зрительного нерва.

• Почечная недостаточность.

Предупреждение

Не следует назначать курсом более 10 дней.

МЕТРОНИДАЗОЛ

Клион, Метрогил, Трихопол, Флагил, Эфлоран

Наиболее часто применяемый нитроимидазол. Является основным антианаэробным препаратом, причем резистентность к нему анаэробов отмечается крайне редко.

Нежелательные реакции

• Диспептические явления (тошнота, рвота, анорексия, металлический вкус во рту).

• Гематотоксичность (лейкопения, нейтропения).

• Нейротоксичность (головная боль, нарушение координации движений, тремор, судороги).

• Дисульфирамоподобный эффект.

Показания

• Анаэробные инфекции различной локализации: интраабдоминальные, тазовые, ЦНС и др.

• Эрадикация H.pylori (обязательно в сочетании с другими антибиотиками и антисекреторными препаратами).

• C.difficile-ассоциированная диарея (псевдомембранозный колит).

• Розовые угри (внутрь или местно).

• Протозойные инфекции: трихомониаз, лямблиоз, амебиаз.

• Периоперационная антибиотикопрофилактика в абдоминальной хирургии и гинекологии.

ТИНИДАЗОЛ

Фазижин

Отличия от метронидазола:

• более длительный Т_1/2 (11-12 ч);

• применяется только внутрь.

Показания

• Анаэробные инфекции различной локализации: интраабдоминальные, тазовые, ЦНС и др.

• Эрадикация H.pylori (обязательно в сочетании с другими антибиотиками и антисекреторными препаратами).

• C.difficile-ассоциированная диарея (псевдомембранозный колит).

• Протозойные инфекции: трихомониаз, лямблиоз, амебиаз.

• Периоперационная антибиотикопрофилактика в абдоминальной хирургии и гинекологии.

Производные нитрофурана

К основным нитрофурановым препаратам относятся нитрофурал (фурацилин), нитрофурантоин (фурадонин), фуразидин (фурагин) и фуразолидон. Нитрофураны обладают широким спектром активности, который включает бактерии, вирусы, простейшие, и способны действовать на штаммы, устойчивые к некоторым антибиотикам. К ним редко развивается устойчивость микрофлоры. Основной проблемой при применении нитрофуранов является высокая частота нежелательных лекарственных реакций, а также отсутствие парентеральных лекарственных форм.

Устойчивы анаэробы, Р.aeruginosa, протеи, серрации, ацинетобактеры.

Нежелательные реакции

• Диспептические явления - чаще всего тошнота и рвота, поэтому нитрофураны следует принимать во время или после еды.

• Гепатотоксичность.

• Гематотоксичность.

• Нейротоксичность - поражение ЦНС и периферического отдела, особенно при почечной недостаточности и длительных курсах (более 1,5 мес).

• Легочные реакции - описаны при приеме нитрофурантоина:

а) острые (90%) - отек легких, бронхоспазм; б) хронические (10%) - пневмониты, сопровождающиеся затруднением дыхания, лихорадкой, эозинофилией; чаще отмечаются у женщин старше 60 лет при длительном приеме.

• Дисульфирамоподобный эффект (при приеме алкогольных напитков) - характерен для фуразолидона.

Противопоказания

• Беременность.

• Возраст менее 1 мес.

• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

• Тяжелая патология печени (фуразолидон).

• Почечная недостаточность (нитрофурантоин, фуразидин).

Характеристика препаратов

НИТРОФУРАНТОИН

Фурадонин

Самый известный из нитрофуранов. Хорошо всасывается в ЖКТ (биодоступность около 100%), создает низкие концентрации в крови, высокие в моче. Т_1/2 - около 1 ч. Эффект препарата усиливается при кислой реакции мочи и ослабляется при ее рН > 8.

Показания

• Острый цистит.

• Длительная супрессивная терапия при хроническом пиелонефрите.

Предупреждение

Не назначать при остром пиелонефрите, так как препарат не создает высокой концентрации в ткани почек.

ФУРАЗОЛИДОН

Действует преимущественно на грамотрицательные бактерии, а также на лямблии и трихомонады.

В отличие от нитрофурантоина не создает терапевтических концентраций в моче. Метаболизируется в печени. Высокие концентрации препарата отмечаются в просвете кишечника.

Ранее широко применялся при кишечных инфекциях, особенно у детей. Однако чувствительность микрофлоры к фуразолидону изучена недостаточно, контролируемые клинические исследования не проводились.

Показания

• Лямблиоз.

Предупреждение

Не назначать при инфекциях МВП.

Хинолоны/фторхинолоны

Первые препараты этой группы, прежде всего налидиксовая кислота, в течение многих лет применялись только при инфекциях МВП. Но после получения фторхинолонов стало очевидно, что они могут иметь большое значение и при лечении системных бактериальных инфекций. В последние годы это наиболее динамично развивающаяся группа антибиотиков.

Хинолоны делятся на четыре поколения (табл. 6). Наиболее частое применение в клинической практике получили хинолоны II поколения (ципрофлоксацин, норфлоксацин и др.), в связи с этим потеряли свое значение такие нефторированные хинолоны, как оксолиновая кислота и пипемидовая кислоты.

Таблица 6. КЛАССИФИКАЦИЯ ХИНОЛОНОВ (По Quintilliani R. и соавт., 1999)

I поколение-нефторированные	II поколение - "грамотрицательные"	III поколение - "респираторные"	IV поколение - "респираторные"+ "антианаэробные"
Налидиксовая кислота	Ципрофлоксацин	Спарфлоксацин	Моксифлоксацин
Оксолиновая кислота	Норфлоксацин	Левофлоксацин
Пипемидовая кислота	Офлоксацин
	Пефлоксацин
	Ломефлоксацин

ХИНОЛОНЫ I ПОКОЛЕНИЯ

НАЛИДИКСОВАЯ КИСЛОТА

Невиграмон, Неграм

Спектр активности

Грам(-) палочки:

E.coli, шигеллы, сальмонеллы, протеи, клебсиеллы. Синегнойная палочка, грамположительные кокки и анаэробы устойчивы.

Нежелательные реакции

• Диспептические расстройства.

• Цитопении.

• Гемолитическая анемия (редко).

• Возбуждение ЦНС (понижение судорожного порога).

• Холестаз.

Лекарственные взаимодействия

Нельзя сочетать с нитрофуранами, так как резко снижается эффект.

Показания

• Инфекции МВП у детей: преимущественно цистит, противорецидивная терапия хронического пиелонефрита.

• Шигеллез у детей.

У взрослых при этих заболеваниях лучше применять фторхинолоны.

Предупреждение

Ввиду того, что в ткани почек создается низкая концентрация препарата, его не рекомендуется применять при остром пиелонефрите.

Противопоказания

• Почечная недостаточность.

ФТОРХИНОЛОНЫ

Препараты этой группы имеют ряд значительных преимуществ перед хинолонами I поколения.

По фармакодинамике:

• более широкий спектр активности, включающий:

• стафилококки (в том числе PRSA);

• грамотрицательные кокки (гонококк, менингококк, М.catarrhalis);

• грамположительные палочки (листерии, коринебактерии, возбудители сибирской язвы);

• грамотрицательные палочки семейства Enterobacteriaceae, включая полирезистентные (E.coli, сальмонеллы, шигеллы, протеи, энтеробактеры, клебсиеллы, серрации, провиденции, цитробактеры, морганеллы), P.aeruginosa, а также кампилобактеры.

отдельные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин и др.) активны против M.tuberculosis;