действуют на некоторые внутриклеточные микроорганизмы (легионеллы).

По фармакокинетике:

• создают высокие концентрации в крови и тканях при приеме внутрь, причем биодоступность не зависит от времени приема пищи;

• хорошо проникают в различные органы и ткани: легкие, почки, простату;

• имеют длительный Т_1/2, назначаются 1-2 раза в день.

По переносимости:

• нежелательные реакции со стороны ЖКТ и ЦНС встречаются реже;

• могут быть использованы при почечной недостаточности.

Микробиологические особенности хинолонов II поколения:

• малочувствительны большинство стрептококков (в том числе пневмокок), энтерококки, хламидии, микоплазмы;

• не действуют на спирохеты, листерии и большинство анаэробов.

Микробиологические особенности хинолонов III поколения:

• обладают более высокой активностью в отношении пневмококков (включая пенициллинорезистентные) и атипичных возбудителей (хламидии, микоплазмы).

Микробиологические особенности хинолонов IV поколения:

• по антипневмококковой активности и действию на атипичных возбудителей превосходят хинолоны предшествующих поколений;

• обладают высокой активностью против неспорообразующих анаэробов (B.fragilis и др.), что дает потенциальную возможность применять их при интраабдоминальных и тазовых инфекциях в виде монотерапии.

Особенности нежелательных реакций фторхинолонов (класс-эффекты):

• торможение развития хрящевой ткани у неполовозрелых животных, поэтому противопоказаны беременным и кормящим матерям; у детей могут применяться только по особым показаниям;

• в редких случаях возможно развитие тендинитов (воспаление сухожилий, особенно ахилловых), что при физической нагрузке может вести к их разрывам;

• удлинение интервала QT на электрокардиограмме, что может провоцировать развитие желудочковых аритмий;

• фотодерматиты.

Лекарственные взаимодействия

Всасывание фторхинолонов в ЖКТ резко ухудшается при одновременном приеме антацидов, сукральфата, препаратов, содержащих катионы Ca, Mg, Al, Fe, Zn.

Фторхинолоны (особенно ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин) могут ингибировать метаболизм теофиллина в печени и повышать его концентрацию в крови.

При сочетании с НПВС возрастает риск нейротоксичности, вплоть до развития судорог.

ХИНОЛОНЫ II ПОКОЛЕНИЯ

ЦИПРОФЛОКСАЦИН

Ципробай, Ципринол

Является "золотым стандартом" среди фторхинолонов. Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность - 80%. T_1/2 - 4-6 ч.

Спектр активности, лекарственные взаимодействия - см. выше.

Показания

• Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, нозокомиальная пневмония).

• Инфекции МВП.

• Простатит.

• Интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами).

• Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез).

• Тяжелые инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов.

• Сепсис.

• Гонорея.

• Туберкулез (препарат II ряда).

• Сибирская язва (лечение и профилактика).

НОРФЛОКСАЦИН

Нолицин

В отличие от других фторхинолонов создает высокие концентрации только в ЖКТ и мочеполовых путях. Биодоступность - 70%. T_1/2 - 3-4 ч.

Спектр активности, лекарственные взаимодействия - см. выше.

Показания

• Инфекции МВП.

• Простатит.

• Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез).

• Гонорея.

ОФЛОКСАЦИН

Таривид, Офлоксин

Самый активный среди хинолонов II поколения против пневмококков и хламидий. Хуже, чем ципрофлоксацин, действует на P.aeruginosa. Практически полностью всасывается в ЖКТ, биодоступность - 95-100%. T_1/2 - 5-7 ч.

Спектр активности, лекарственные взаимодействия - см. выше.

Показания

• Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, нозокомиальная пневмония).

• Инфекции МВП.

• Простатит.

• Интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами).

• Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез).

• Тяжелые инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов.

• Гонорея.

• Туберкулез (препарат II ряда).

ХИНОЛОНЫ III ПОКОЛЕНИЯ

ЛЕВОФЛОКСАЦИН

Таваник

Представляет собой левовращающий изомер офлоксацина.

Является основным представителем хинолонов III поколения - так называемых "респираторных" хинолонов, отличительным свойством которых является более высокая, чем у хинолонов II поколения, активность против пневмококков (включая пенициллинорезистентные штаммы), микоплазм и хламидий.

Имеет высокую биодоступность при приеме внутрь - около 100%. Т_1/2 - 6-8 ч.

Спектр активности, лекарственные взаимодействия - см. выше.

Показания

• Инфекции ВДП (острый синусит).

• Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония).

• Инфекции МВП.

• Инфекции кожи и мягких тканей.

• Сибирская язва (лечение и профилактика).

ХИНОЛОНЫ IV ПОКОЛЕНИЯ

МОКСИФЛОКСАЦИН

Авелокс

Превосходит хинолоны II поколения по активности против пневмококков (включая штаммы, устойчивые к пенициллину и макролидам) и атипичных патогенов (хламидии, микоплазмы).

В отличие от всех других фторхинолонов хорошо действует на неспорообразующие анаэробы, в том числе на B.fragilis. Несколько уступает ципрофлоксацину по активности в отношении грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae и синегнойной палочки.

Биодоступность при приеме внутрь - 90%. Т_1/2 - 12-13 ч.

Спектр активности, лекарственные взаимодействия - см. Выше. Показания

• Инфекции ВДП (острый синусит).

• Инфекции НДП (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония).

• Инфекции кожи и мягких тканей.

147. Противотуберкулезные средства. Механизм, характер и спектр противомикробного действия. Сравнительная характеристика. Особенности применения. Побочные эффекты.

Противотуберкулезные химиопрепараты. Классификация

Препараты I

изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол

Препараты II ряда

этионамид, протионамид, циклосерин, капреомицин, канамицин, амикацин, рифабутин, ципрофлоксацин, офлоксацин, парааминосалициловая кислота (ПАСК).

Классификация противотуберкулезных препаратов Международного союза борьбы с туберкулезом

I группа (препараты высокой эффективности):

Изониазид, Рифампицин.

II группа (препараты средней эффективности):

Стрептомицин, Канамицин, Виомицин, Циклосерин, Этамбутол, Этионамид, Протионамид, Пиразинамид.

III группа (препараты низкой эффективности):

ПАСК, тиоацетазон.

Препараты гидразида изоникатиновой кислоты

• Препараты ГИНК применяются в клинической практике с 1952 г. изониазид табл. 0,1;0,2;0,3

р-р д/ин.(амп) 10% 5 мл.

• фтивазид табл. 0,1; 0,3; 0,5

• метазид таб. 0,1; 0,3; 0,5 ,

• опиниазид р-р д/ин. 5%

Изониазид

Механизм действия

• Ингибирует ДНК-зависимую РНК – полимеразу и останавливает синтез миколевой кислоты в клеточной стенке M.tuberculosis. Оказывает бактерицидное действие в стадии размножения и бактериостатическое - в стадии покоя. Действует на вне- и внутриклеточно расположенные микроорганизмы.

• При монотерапии быстро (в 70% случаев) развивается устойчивость.

• Спектр активности

• Самый эффективный из препаратов ГИНК M.tuberculosis

• Активность препарата в отношении атипичных микобактерий - ниже.

Нежелательные реакции

• Гепатотоксичность: в печени образуются химически реактивных метаболитов. Факторы риска: «медленные инактиваторы», алкоголь, сочетание с рифампицином.

• Периферические полинейропатии, неврит или атрофия зрительного нерва, мышечные подергивания и генерализованные судороги, нарушения чувствительности, энцефалопатия, интоксикационный психоз.(И - структурный аналог пиридоксина и усиливает его выведение из организма). Меры профилактики: обязательный прием пиридоксина в суточной дозе 60- 100 мг !!!

• Гематотоксичность: сидеробластная пиридоксин дефицитная анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз

• Гинекомастия дисменорея у женщин, «кушингоид», гипергликемия. Артериальная гипертензия, усиление ишемии миокарда у людей пожилого возраста. (стимуляция коры надпочечников)

• Аллергические реакции: сыпь, лихорадка.

Показания

Профилактика и лечение активного туберкулеза любой локализации (основной препарат) - только в сочетании с другими ПТП.

Феназид, табл. 0,25

• Хелатный комплекс двухвалентного железа и ГИНК

• При его метаболизме не высвобождается гидрозиновый компонент, с которым связывают токсическое действие. Метаболизм идет путем окисления, а не ацетилирования, минуя печень, не вызывает гепатотоксических и нейротоксических эффектов

РИФАМИЦИНЫ

• РИФАБУТИН

• РИФАМПИЦИН

Форма выпуска

Капсулы по 0,15; 0,3;0,45;

Таблетки по 0,15;0,3;0,45;0,6;

Флаконы по 0,15;0,6

Р-р д/ин. 150мг

Механизм действия

• Подавляют ДНК-зависимый синтез РНК полимеразы с формированием стабильного комплекса ЛС-энзим. Клетки полимеразы млекопитающих менее чувствительны к действию антибиотиков.

• Действует бактерицидно.

• Резистентность развивается быстро и связана с мутационными изменениями в РНК-полимеразе

Спектр активности

• Микобактерии:M.tuberculosis, M.leprae, “атипичные» микобактерии

• Грам (+)кокки: стрептококки, включая пенициллинорезистентные пневмококки;

стафилококки, включая MRSA.

Энтерококки резистентны.

• Грам (-) кокки: гонококки, менингококки

• Грам (-)палочки: H.influenzae, легионеллы.

Семейство Enterobacteriacea и P.aeruginosa – не чувствительны.

• Анаэробы – устойчивы.

Рифабутин превосходит Рифампицин по степени активности к M.tuberculosis

Нежелательные реакции

• Малые

Диспептические и диспепсические расстройства

Окрашивание мочи, слюны, слезной жидкости в оранжевый цвет

• Большие

Гепатотоксичность

Гематотоксичность (тромбоцитопения, гемолитическая анемия)

Гриппоподобный синдром (лихорадка, артралгии, миалгия)

ПОКАЗАНИЯ

• Туберкулез (сочетание с изониазидом и др ПТП)

• Профилактика и лечение атипичных микобактериозов у ВИЧ-инфицированных (в сочетании с азитромицином, ципрофлоксацином и др.)

• Лепра

• Легионеллез (в сочетании с эритромицином)

• Стафилококковые инфекции, вызванные MRSA (в сочетании с ванкомицином, фторхинолонами, фузидиевой кислотой, ко-тримоксазолом)

Пиразинамид

Форма вып. Т. 0,25; 0,5; 0,75

. Механизм действия

• Действие зависит от активности внутриклеточной бактериальной пиразинамидазы, которая превращает его в активную пиразиновую кислоту. Фермент наиболее эффективен в кислой среде.

• Оказывает слабое бактерицидное действие на M.tuberculosis. Выраженное «стерилизующее» действие внутри макрофагов и в очагах свежего воспаления. Действует на медленно размножающиеся микобактерии, располагающиеся вне- и внутриклеточно.

• На персистирующие формы наибольший эффект оказывает в кислой среде.

Спектр активности

• Активен в отношении M.tuberculosis. Первичная устойчивость микобактерий туберкулеза к пиразинамиду нетипична, но при монотерапии она развивается очень быстро

Нежелательные реакции

• ЖКТ: наиболее часто - тошнота и рвота.

• Нарушения обмена веществ: гиперурикемия, проявляющаяся артралгией и миалгией (в отличие от подагры поражаются как крупные, так и мелкие суставы); порфирия (подавляется секреция мочевой кислоты почечными канальцами)

• Печень: повышение активности трансаминаз, дозозависимая гепатотоксичность.

• Гематологические реакции: тромбоцитопения, сидеробластная анемия с эритроидной гиперплазией.

• Лекарственная лихорадка, дизурия.

Показания

• ПТП I ряда, применяемых для комбинированной терапии туберкулеза.

Этамбутол

Форма вып. Т.0,4; 0,8

К. 0,25

Механизм действия

• Быстро проникает внутрь клетки нарушает липидный обмен, синтез РНК, связываются ионы Мg²⁺ и Cu²⁺ и нарушается структура рибосом и синтез белка

• препарат оказывает бактериостатическое действие. Активен только в отношении размножающихся микобактерий, эффект развивается через 1-2 дня.

• Способен замедлять развитие резистентности M.tuberculosis к бактерицидным препаратам

Спектр активности

• M.tuberculosis,

• Атипичные микобактерии (M.kansasii, M.avium, M.xenopi). Перекрестной устойчивости с другими ПТП не наблюдается.

Нежелательные реакции

• Нервная система: головокружение, ретробульбарный неврит, периферические полинейропатии, парестезии, депрессия.

• ЖКТ: тошнота, рвота.

• Аллергические реакции: сыпь и др.

• Другие: усиление кашля с увеличением количества мокроты.

Показания

• Туберкулез легочной и внелегочной локализации в комплексе с другими препаратами.

• Атипичные микобактериозы

• Препарат особенно показан при предполагаемой первичной резистентности к другим ПТП.

Циклосерин

Форма вып. К.0,25

Механизм действия

• Является конкурентным антагонистом D-аланина. Ингибирует ферменты, ответственные за синтез этой аминокислоты в бактериальной клетке. В зависимости от концентрации может проявлять как бактериостатический, так и бактерицидный эффект

Спектр активности

• Активен в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, спирохет, риккетсий. Практическое значение имеет лишь чувствительность к M.tuberculosis и некоторых атипичным микобактериям.

• Устойчивость M.tuberculosis к циклосерину развивается относительно редко, даже при длительном лечении; после 6 мес терапии обнаруживается до 20-30% устойчивых штаммов. Перекрестной устойчивости с другими ПТП не выявлено.

Нежелательные реакции

• ЦНС (нейротоксические реакции составляют до 75% всех нежелательных реакций, могут отмечаться у 30% пациентов): головная боль, головокружение, дезориентация, сонливость, раздражительность; в тяжелых случаях - нарушение зрения, депрессия, психоз, эпилептические судороги.

• ЖКТ: тошнота, потеря аппетита, диарея, запор.

• Реакция бактериолиза: гипертермия, увеличение количества мокроты, повышение СОЭ, лейкоцитоз.

• Аллергические реакции: редко - сыпь и др.

Показания

• Туберкулез (легочный и внелегочный) - на всех стадиях и при всех формах заболевания.

• Хронические формы туберкулеза, вызываемые микобактериями, устойчивыми к другим ПТП.

• Атипичные микобактериозы, вызываемые комплексом M.avium-intracellulare, M.xenopi и др.

Этионамид и протионамид

Форма вып. Т. 0,25

Механизм действия

• Оказывают бактериостатическое действие

• Подавляет синтез пептидов микобактерий.

• Достаточно активны, особенно в кислой среде, в отношении быстро и медленно размножающихся микобактерий туберкулеза, расположенных вне- и внутриклеточно. Усиливают фагоцитоз в очаге специфического воспаления, тормозят развитие устойчивости к другим ПТП и обладают синергизмом по отношению к ним.

Спектр активности

• Действуют на M.tuberculosis, в более высоких концентрациях - на M.leprae и некоторые атипичные микобактерии.

• У микобактерий отмечается перекрестная устойчивость к обоим препаратам.

Нежелательные реакции

• ЖКТ анорексия, тошнота, неприятный вкус, саливация, рвота, отрыжка тухлым запахом

• ЦНС сонливость, галлюцинации, депрессия, нейропатия

Гепатотоксичность

Показания

• Лечение туберкулеза (только при неэффективности других ПТП).

Парааминосалициловая кислота (ПАСК)

Применяется в клинике с 40-х годов в виде натриевой или кальциевой соли. В настоящее время редко в связи с высоким уровнем резистентности и плохой переносимостью

Форма вып. Гр.д /пр. внутрь таб. 0,5

Механизм действия

• Конкурирует с парааминобензойной кислотой и ингибирует синтез фолата являющегося фактором роста M.tuberculosis.

• Действует на микобактерии, находящиеся в состоянии активного размножения, и практически не действует на микобактерии в стадии покоя.

• Слабо влияет на возбудителя, располагающегося внутриклеточно.

Спектр активности

• Активна только в отношении M.tuberculosis.

• Не действует на другие микобактерии.

Нежелательные реакции

• ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе.

• Аллергические реакции: сыпь и др.

• Печень: повышение активности трансаминаз, нарушение синтеза протромбина.

• Гипокалиемия, агранулоцитоз, гипотиреоз, кристаллурия.

Показания

• Используется при непереносимости других ПТП или множественной резистентности

Тиоацетазон разработан в конце 40-х годов. В настоящее время в связи с высокой токсичностью применяется ограниченно.

Форма вып.

табл. 0,01; 0,025;0,05

Механизм действия

• Оказывает бактериостатическое действие, связанное со способностью образовывать комплексные соли с медью. В малых дозах усиливает фагоцитоз.

• Спектр активности

• Микобактерии туберкулеза и лепры. В некоторых регионах мира штаммы микобактерий обладают природной устойчивостью.

• Возможна перекрестная устойчивость с этионамидом и протионамидом.

Нежелательные реакции

• Гепатотоксические реакции.

• Гематологические реакции: тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

• ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

• Аллергические реакции: сыпь, дерматиты и др.

• Показания

• Резервного ПТП в странах с низким уровнем финансирования здравоохранения, поскольку является самым дешевым среди всех туберкулостатиков.

• Применяется для предотвращения развития резистентности к изониазиду

Капреомицин полипептидный комплекс из микробиологически активных компонентов, выделенных из Streptomyces capreolus

Форма вып.

Пор. лиоф. д/ин. 1,0

Механизм действия

• Ингибирует синтез белка в бактериальной клетке.

• Оказывает сильное бактериостатическое действие на микроорганизмы расположенные вне- и внутриклеточно.

Спектр активности

• M.tuberculosis.

• Микобактерии, устойчивые к капреомицину, как правило, устойчивы к канамицину, в некоторых случаях и к амикацину. Не отмечается перекрестной устойчивости со стрептомицином.

Нежелательные реакции

• Почки: почечная недостаточность.

• Ототоксичность: звон в ушах, ослабление слуха.

• ЦНС: головокружение, нервно-мышечная блокада.

• Аллергические реакции

• Местные реакции: боль в месте инъекции, инфильтраты, стерильные абсцессы.

Показания

• Резервный ПТП при развитии устойчивости к препаратам I ряда или их плохой переносимости.

• В последние годы была показана активность новых фторхинолонов, особенно гатифлоксацина и моксифлоксацина, и линезолида в отношении M.tuberculosis.

• Монорезистентные - к одному противотуберкулезному препарату;

• Полирезистентные к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;

• Множественно резистентные, как минимум, к сочетанию изониазида и рифампицина.

147. Bvveyjltghtcfyns

149. Средства. Направленность и механизмы действия. Применение. Побочные эффекты. Интерфероны. Применение. Средства для лечения спиДа.

КЛАССИФИКАЦИЯ По химическому составу и механизму действия противовирусные средства разделяются на три группы

• Химиопрепараты

• Интерфероны

• Индукторы интерферонов

Химиопрепараты

I группа. АНАЛОГИ НУКЛЕОТИДОВ

(препятствуют синтезу вирусных нуклеиновых кислот)

1. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

2. Средства, селективно активируемые вирусной тимидинкиназой

3. Нуклеозидные аналоги широкого спектра действия

4. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Ингибиторы ДНК-полимеразы

II группа. ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗ

III группа. Вирулицидные

( действие на внеклеточные вирионы) (Оксолин,Теброфен, Флореналь)

IV группа. Производные амантана (препятствующие адсорбции, проникновению и раздеванию вирусов)

V группа. Лекарственные средства разных групп

• Аминокапроновая кислота

• Аминометилбензойная кислота

• Арбидол

• Метисазон

• Триаптен

Озельтамивир

Недостатки химиопрепаратов

• Относительно узкий спектр действия

• Формирование резистентных штаммов (устойчивость к ацикловиру – модификация структуры тимидинкиназы и мутация генов, кодирующих структуры ДНК-полимеразы)

• Классификация противовирусных препаратов

• ( по клинико-фармакологическим характеристикам и особенностям практического использования)

• Противогерпетические;

• Противогриппозные;

• Антиретровирусные;

• Препараты расширенного спектра.

Противогерпетические ХП

Ацикловир (Ацигерпин, Ацикловир Акри, Виворакс, Виролекс, Герперокс, Зовиракс, Медовир, Цитивир) Табл. 0,2 г; 0,4 г и 0,8 г; Капс. 0,2 г ;

Сусп. 0,2 г/5 мл Пор. д/ин. 0,25 г; 0,5 г и 1,0 г в амп. Крем 5% Мазь 5% Глаз. мазь 3%

Ганцикловир (Цимевен) капс.0,25, 0,5

Пор. д/ин. 0,5 г фл.

Фамцикловир Табл. 0,25 г

Валацикловир (Валтрекс) Табл. 0,5 г

Фоскарнет Крем 3,13% в тубах по 3 г, 2,4%р-р для инфузий по 205 и 500 мл

Идоксуридин Глаз. кап. 0,1% во флак.-кап.

Механизм действия ацикловира

• Под влиянием тимидинкиназы вирусов превращается в ацикловир-монофосфат, который ферментами клетки хозяина превращается в ацикловир -дифосфат, а затем в активную форму ацикловир-трифосфат, избирательно блокирующий синтез вирусной ДНК

• На репликацию ДНК клетки хозяина не влияет

Механизм действия

• Ацикловир. Аналог пуринового нуклеозида дезоксигуанидина – компонента ДНК. Блокируют синтез вирусной ДНК. Препарат обладает очень низкой токсичностью, так как не действует на ДНК-полимеразу клеток человека и неактивен в здоровых клетках.

• Пенцикловир имеет длительный внутриклеточный период полувыведения (7–20 ч), что значительно выше, чем у ацикловира (менее 1 ч). Но он обладает меньшим сродством к вирусной ДНК-полимеразе, чем фосфорилированный ацикловир.

• Фоскарнет образует неактивные комплексы с ДНК-полимеразой герпетических вирусов и ЦМВ.

Нежелательные реакции

Ацикловир

Местные

• Жжение при нанесении на слизистые оболочки; флебит при в/в введении Системные

• ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

• ЦНС: у 1–4% пациентов при в/в введении ацикловира заторможенность, тремор, судороги, галлюцинации, бред, экстрапирамидные расстройства.

• Почки: у 5% пациентов при в/в введении развивается обструктивная нефропатия.

• Другие: головная боль, головокружение (чаще у пожилых людей).

Валацикловир по переносимости близок к ацикловиру для перорального приема. Может вызывать тромботическую микроангиопатию у пациентов с иммуносупрессией

Фамцикловир близок к ацикловиру. Наиболее частыми НР являются головная боль и тошнота.

Показания

Инфекции, вызванные ВПГ 1 и 2 типа:

• инфекции кожи и слизистых оболочек;

• офтальмогерпес (только ацикловир);

• генитальный герпес;

• герпетический энцефалит;

• неонатальный герпес.

Инфекции, вызванные вирусом varicella-zoster:

• опоясывающий лишай;

• ветряная оспа;

• пневмония;

• энцефалит.

Ганцикловир .

• ФК. Плохо всасывается при приеме внутрь, биодоступность составляет около 10%. Т1/2 3ч.;выводится почками

Нежелательные реакции

• Нейтропения, гранулоцитопения, анемия

• Диспептические явления

• Нарушение функции печени и почек

• Жкт кровотечения

Показания

• Цитомегаловирусная инфекция

Идоксуридин

Препарат применяется только в офтальмологии для лечения и профилактики инфекций, вызванных ВПГ.

Нежелательные реакции

Раздражение, боль, зуд краснота, отек, помутнение роговицы, появление пятен или точечных дефектов на эпителии роговицы.

Показания

• Герпетический кератит, вызванный ВПГ, особенно эпителиальная форма, поверхностная «древовидная» форма.

• Профилактика рецидивов герпетического кератита в раннем послеоперационном периоде после лечебной кератопластики.

ФОСКАРНЕТ

ФК. При введении внутрь всасывается плохо, биодоступность составляет 12-22%. Выводится почками в неизмененнном виде.

Нежелательные реакции

• Нефротоксичность ; Анемия. Гранулоцитопения

• Нарушение мозгового кровообращения

• Нейротоксичность; Диспепсические явления

• Аллергические реакции

Показания

• Вирусные инфекции, устойчивые к ацикловиру

• Цитомегаловирусная инфекция у пациентов с нарушенным иммунитетом.

Противогриппозные препараты

Блокаторы М2-каналов

• Римантадин Табл. 0,05 г

Ингибиторы вирусной нейраминидазы

• Озельтамивир Капс. 0,075 г

• Арбидол Табл. 0,1 г Капс. 0,05 г и 0,1 г

Блокаторы М2-каналов

Механизм действия

• Блокируют ионные М2–каналы вируса гриппа А, нарушается способность проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид. Амантадин оказывает дофаминергическое действие.

Спектр активности.

Амантадин и римантадин активны только в отношении вируса гриппа А. В процессе применения возможно развитие резистентности, частота которой к 5-му дню лечения может достигать 30%.

Блокаторы М2-каналов

Нежелательные реакции

• ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота.

• ЦНС: при применении римантадина - у 3–6%: сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, раздражительность, парестезии, тремор, судороги.

Показания

• Лечение гриппа, вызванного вирусом А.

• Профилактика гриппа (если эпидемия вызвана вирусом А). Эффективность - 70–90%.

• Римантадин

• Внутрь Взрослые: 0,1 г каждые 12 ч Дети старше 1 года: 5 мг/кг/сут (но не более 0,15 г) в 2 приема

Ингибиторы нейраминидазы

Озельтамивир

Механизм действия

• нарушает проникновение вирусов в здоровые клетки;

• тормозит выход вирионов из инфицированной клетки; уменьшают устойчивость вирионов к инактивирующему действию слизистого секрета дыхательных путей;

• уменьшают продукцию некоторых цитокинов.

Спектр активности

Вирусы гриппа А и В. Частота резистентности клинических штаммов составляет 2%.

Нежелательные реакции

• ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

• ЦНС: головная боль, головокружение, бессонница, общая слабость.

• Другие: заложенность носа, боль в горле, кашель.

Показания

• Лечение гриппа, вызванного вирусами А и В.

• Профилактика гриппа (только озельтамивир).

• Озельтамивир

• Внутрь Взрослые и дети старше 12 лет: для лечения - 0,075–0,15 г каждые 12 ч в течение 5 дней; для профилактики - 0,075 г/сут в течение 4 нед

Арбидол

Механизм действия

• Препятствует слиянию липидной оболочки вируса с клеточными мембранами;

• Обладает интерферониндуцирующими и иммуномодулирующими свойствами;

• Усиливает фагоцитарную функцию макрофагов.

Спектр активности

• Вирусы гриппа А и В.

Арбидол

Нежелательные реакции

• Аллергические реакции: сыпь, крапивница и др.

Показания

• Лечение и профилактика гриппа, вызванного вирусами А и В.

Применение

Взрослые и дети старше 12 лет: для лечения - 0,2 г каждые 6 ч в течение 3–5 дней; для профилактики - 0,2 г/сут в течение 2 нед

Антиретровирусные ХП

• Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.

• Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.

• Ингибиторы протеазы ВИЧ.

А. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

• Диданозин (Видекс) - аналог аденина

Табл. раств. 0,025 г; 0,05 г; 0,1 г, 0,15 г

Капс. замедл. высв. 0,125 г; 0,2 г; 0,25 г; 0,4 г.

Пор. д/сусп. д/приема внутрь 0,1 г, 0,167 г; 0,375 г

• Зидовудин (Азидотимидин, Вудазидин, Каназол, Орунгал, Румикоз, ретровир, Тимазид) – аналог тимидина

Капс. 0,1 г; 0,25 г

Р-р д/приема внутрь 10 мг/мл во флак. по 20 мл Р-р д/инф. 10 мг/мл во флак. по 20 мл

Механизм действия

• В основе структуры всех НИОТ лежит один из аналогов природного нуклеозида (тимидин, аденин, цитидин или гуанин), что обусловливает общее свойство метаболитов каждого из препаратов блокировать обратную транскриптазу ВИЧ и избирательно ингибировать репликацию вирусной ДНК.

• Под действием соответствующих ферментов препараты метаболизируются с образованием трифосфатов, которые и проявляют фармакологическую активность.

Зидовудин (ZDV)

Нежелательные реакции

• ЖКТ: наиболее часто тошнота и рвота, редко нарушения вкуса, боль в животе и др.

• Печень: повышение активности трансаминаз, стеатоз.

• Кровь: анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения.

• Нервная система: слабость, повышенная утомляемость, головная боль, бессонница, астенический синдром, сонливость, депрессия, периферические нейропатии, парестезии.

Диданозин (DDI)

Нежелательные реакции

• ЖКТ: тошнота, рвота, сухость во рту, боль в животе, анорексия и др

• Кровь: анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.

• Нервная система: нарушение сна, астенический синдром, головная боль, тревога, бессонница, эпилептические припадки, периферическая нейропатия, парестезия.

• Кожа: сыпь, зуд, алопеция.

• Скелетные мышцы: миалгия, рабдомиолиз.

• Печень: нарушение функции, стеатоз, гепатит.

• Почки: острая почечная недостаточность.

• Другие: анафилактоидные реакции, лактацидоз, озноб, артралгия.

Б. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

• Делавирдин

• Ифавиренц (Стокрин)

• Невирапин (Вирамун) Табл. 0,2 г Сусп. д/приема внутрь 10 мг/мл во флак. по 240 мл

Спектр активности

Клиническое значение имеет активность ННИОТ в отношении ВИЧ-1. В то же время, против ВИЧ-2 препараты данной группы неактивны.

Показания

• Комбинированная терапия инфекции, вызванной ВИЧ-1 (невирапин, ифавиренц).

• Профилактика передачи инфекции, вызванной ВИЧ-1, от матери к новорожденному (невирапин).

• Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ (ифавиренц).

Невирапин (NVP)

Механизм действия

Вызывает разрушение каталитического участка обратной транскриптазы ВИЧ-1.

Нежелательные реакции

• Симптомы гиперчувствительности: сыпь (у 17% пациентов), лихорадка, артралгия, миалгия. ЖКТ: тошнота, стоматит.

• ЦНС: головная боль, утомляемость, сонливость.

• Гематологические реакции: гранулоцитопения.

• Печень: гепатит

В.Ингибиторы протеазы ВИЧ

• Ампренавир

• Индинавир (Криксиван) табл. 0,2; 0,33; 0,4

• Нелфинавир (Вирасепт)

• Ритонавир (Норвир)

• Саквинавир (Инвираза, Фортоваза) табл. 0,2

Спектр активности

Клиническое значение имеет активность ИП против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Показания

• Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии.

• Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ.

Механизм действия

• Протеаза ВИЧ - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ. Расщепление вирусных полипротеинов крайне важно для созревания вируса, способного к инфицированию. ИП блокируют активный центр фермента и нарушают образование белков вирусного капсида.

• Подавляют репликацию ВИЧ, в том числе при резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. В результате угнетения активности ВИЧ-протеазы формируются незрелые вирусные частицы, неспособные к инфицированию других клеток.

Саквинавир (INV, FTV)

Нежелательные реакции

• ЖКТ: диарея, боль в животе, тошнота.

• Полость рта: изъязвление слизистой оболочки, фарингит.

• Гематологические реакции: гемолитическая анемия.

• Метаболические нарушения: перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина, триглицеридов, гипергликемия

• Нервная система: головная боль, спутанность сознания, атаксия, слабость, головокружение, астенический синдром, судороги, периферические нейропатии, онемение конечностей.

• Кожа: сыпь, зуд, синдром Стивенса–Джонсона, дерматит.

Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах и суставах, остеопороз.

Индинавир (IDV)

Нежелательные реакции

• ЖКТ: изжога, метеоризм, редко тошнота, рвота, боль в животе, диарея.

• Метаболические нарушения:

• Нервная система: астенический синдром, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, нарушения чувствительности, сонливость, депрессия, парестезия, тремор, периферическая полинейропатия.

• Органы дыхания: кашель, дыхательные расстройства, инфекции ВДП и НДП (включая пневмонию).

• Опорно-двигательный аппарат: артралгия, миалгия, судороги или ригидность мышц конечностей, остеопороз.

• Печень и желчевыводящие пути: холестатический гепатит, гипербилирубинемия, холецистит (в том числе калькулезный), редко токсический гепатит.

• Почки: дизурия, никтурия, образование конкрементов, боль в области почек, гематурия, протеинурия, повышение уровня креатинина.

• Кожа: сухость, зуд, дерматит (в том числе контактный, себорейный), паронихия и вросшие ногти на стопах, алопеция, потливость.

• Гематологические реакции: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, спонтанные кровотечения.

Антиретровирусные ХП

Общие показания к применению АРВП

• Лечение инфекции, вызванной ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (зидовудин, фосфазид, ставудин, диданозин, зальцитабин, ламивудин, абакавир).

• Профилактика перинатальной ВИЧ-инфекции (зидовудин, фосфазид).

• Химиопрофилактика ВИЧ-инфекции у новорожденного (зидовудин).

• Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ (зидовудин, фосфазид, ставудин, диданозин, ламивудин, абакавир).

Противовирусные химиопрепараты расширенного спектра.

Рибавирин (Рибамидил, Ребетол)

Капс. 0,25 г, 0,5 г Пор. д/инф. во флак. по 6,0 г

Механизм действия

• Вызывает уменьшение внутриклеточного пула гуанозина трифосфата и опосредовано понижает синтез нуклеиновых кислот вирусов.

Спектр активности

• Клиническое значение имеет активность против РСВ, а также вирусов, вызывающих лихорадку Ласса, геморрагическую лихорадку с почечным синдромом и гепатит С (в комбинации с альфа-ИФН).

Нежелательные реакции

• Гематологические реакции: анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

• ЦНС: астенический синдром, головная боль, бессонница, ощущение усталости, раздражительность.

• Местные реакции: сыпь, раздражение кожи, конъюнктивит

• Легкие: пневмоторакс, диспноэ, бронхо­спазм, отек легких, синдром гиповентиляции, апноэ (при ингаляционном введении), ателектаз легкого.

• Сердце: понижение АД, брадикардия, асистолия.

• ЖКТ: анорексия, тошнота, металлический привкус во рту, боль в животе, метеоризм.

• Печень: гипербилирубинемия.

ИНТЕРФЕРОНЫ

Интерфероны – группа эндогенных низкомолекулярных белков, обладающих противовирусными, иммуномодулирующими и противоопухолевыми свойствами.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

• альфа -, бета- ИНФ - подавляют синтез белков вирусов и блокируют выход вирионов из клетки;

• гамма –ИНФ – непосредственно воздействует на клетки иммунной системы ( Т, ЕК-клетки, макрофаги, гранулоциты) и усиливает экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости.

• Интерфероны обладают широким спектром противовирусной активности и не способствуют образованию резистентных форм вирусов.

Рекомбинантные

• Интерферон альфа -2а (реаферон, реальдирон, роферонА, ПЕГАСИС)

• Интерферон альфа -2b (интрон А, виферон, ПЕГинтрон)

• Интерферон альфа – 2с (берофор)

• Интерферон бета - 1а

• Интерферон бета -1b

• Интерферон гамма (гаммаферон)

Природные интерфероны

• Интерферон альфа (человеческий лейкоцитарный ИФН, лейкинферон)

• Интерферон бета (человеческий фибробластный ИФН, ферон)

• Интерферон гамма (человеческий иммунный ИФН)

ПОКАЗАНИЯ К ИНТЕРФЕРОНОТЕРАПИИ

• ВИЧ-инфекции (интрон, реальдирон, роферон А)

• Гепатит В (роферонА, интронА, виферон, берофор, гаммаферон, реальдирон)

• Гепатит С(роферонА, интронА, реальдирон, ПЕГАСИС)

• Гепатит Д (интронА, реальдирон)

• герпетическая инфекция (роферон, интрон А, реальдирон, лейкинферон, берофор)

• аденовирусная инфекция (лейкинферон, бета ферон, реальдирон)

• ОРВИ (человеческий лейкоцитарный ИФН, лейкинферон)

• Папилломавирусная инфекция (роферон, интрон А, гаммаферон, лейкинферон)

• Рассеянный склерозт (бетаферон, реальдирон)

• Цитомегаловирусная инфекция (лейкинферон, реальдирон, интрон А, виферон )

Нежелательные реакции

• Гиперчувствительность;

• Гриппоподобный синдром (ухудшение общего состояния, повышение температуры, озноб, гипергидроз, слабость, утомляемость, сонливость, апатия, астения, миалгия, артралгия, головная боль);

• Транзиторная артериальная гипо или гипертония, аритмия, тахикардия;

• Судороги, галлюцинации, головокружения, депрессия, тревожные состояния;

• Парестезии, нейропатии, тремор, потеря чувствительности;

• Снижение аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, вздутие живота, усиление моторики кишечника, изжога;

• Кожные высыпания и зуд, крапивница, сухость кожных покровов, выпадение волос, цианоз, периферические отеки;

• Лейкопения, тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина и гематокрита; повышение уровня некоторых печеночных ферментов, билирубина, щелочной фосфатазы; протеинурия, альбуминурия, повышение уровня креатинина, мочевины и мочевой кисло в крови (редко)

Индукторы интерферонов

Механизм действия

• Обладают широким спектром противовирусной активности;

• Активируют синтез эндогенных интерферонов в различных органах и тканях;

• Оказывают иммуномодулирующее действие

Классификация

Синтетические соединения

Низкомолекулярныет флуореноны

Амиксин

Азотные основания

• Камедон Циклофен Неовир

Полимеры

Полудан Полигуацил Амплиген

Природные соединения

Двухспиральные РНК

• Ларифан Ридостин

Полифенолы

• Мегасин Кагоцел Саврац Гозалидол

ПОКАЗАНИЯ

• ВИЧ-инфекция

• Герпетическая инфекция (генитальный герпес, опоясывающий лишай, герпетический гингивостоматит, герпетическая офтальмопатия).

• Нейровирусные инфекции

• Гепатиты В,С,Д.

• Грипп, парагрипп.

• ОРВИ, вызванные рино-корона и аденовирусами.

• Арбовирусные инфекции

• РС-инфекция

• ЦМВ инфекция

• Профилактика гриппа и других ОРВИ, профилактика арбовирусных инфекций.

Преимущества индукторов интерферонов по сравнению с интерферонами

• Не оказывают антигенного действия

• Способствуют синтезу сбалансированного количества эндогенных интерферонов

• Однократное введение приводит к длительной продукции эндогенных интерферонов в терапевтических дозах

• Дешевле препаратов ИФН

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

• Повышение температуры тела и артралгии.

• Диспепсия.

• Снижение артериального давления

• Лейкопения, тромбоцитопения, анемия

• Повышение уровня печеночных трансаминаз.

147. Противогрибковые средства. Классификация. Механизм и спектр действия. Применение. Побочные эффекты.

Противогрибковые средства (ПГС)

ПГС применяют для лечения микозов – заболеваний, которые вызывают грибки.

Термин «микоз» происходит от греческого слова mykes – гриб.

Классификация ПГС

1. Средства для лечения системных микозов

Амфотерицин В

МИконазол

Кетоконазол

Инраконазол

Флюконазол

Флюцитозин

2. Средства для лечения грибковых заболеваний кожи, ногтей и волос

Гризеофульвин

Тербинафин

Миконазол

Клотримазол

3. Средства для лечения кандидомикозов

Нистатин

Миконазол

Клотримазол

Амфотерицин В

Вводят В/В, ингаляционно и местно. Через ГЭБ не проникает.

Метаболизируется в печени. Выводится с желчью и мочой.

Взаимодействует с эргостеролом мембран грибков и образует поры, через которые вытекает содержимое цитоплазмы.

Широкий спектр ПГД

Кандиды, аспергиллы, крипотококки др.

Показания

Системные микозы:

Кандидомикоз, аспергилез, гистоплазмоз, криптоккоз, бластомикоз и др

Противопоказания

• Гиперчувствительность

• Нарушение функций печени и почек

• Заболевание кроветворной системы

• Сахарный диабет

• Беременность

Побочные эффекты

Диспепсия. Нарушение функций печени, почек, ЦНС, ССС и др.

Форма выпуска

Amphoterioin B

Ампулы 50000 ЕД в/в

2 раза в неделю

Флуконазол

Производное триазола.

Вводят внутрь и в/в.

Быстро всасывается в ЖКТ.

Проникает В СМЖ. Выделяется с калом. Т_1/2 20-50 ч.

Ингибирует синтез эргостерола мембран грибов.

Широкий спектр ПГД

Кандиды, криптококки, гистоплазмы, бластомицеты и др

Показания

Системные микозы

Противопоказания

• Беременность

• Грудное вскармливание

• Гиперчувтсвительность

Побочные эффекты

• Головная боль

• Тошнота, рвота

• Боли в животе

• Аллергические реакции

Форма выпуска

Fluconazole

Синоним: Diflazon

Капсулы 0,05-,01-0,15 1 раз в день

Раствор для в/в введения 0,2% - 100мл

Флуцитозин

Производное пиримидина.

Вводят внутрь. Всасывается в ЖКТ. Проникает в СМЖ. Выводится с мочой.

В клетках гриба под влиянием специфической дезамины превращается в 5-фторуцил, который ингибирует тимидилатсинтетазу и блокирует синтез ДНК. В клетках человека такой дезаминназы нет.

Широкий спектр ПГД

Кандиды, криптококки, аспергиллы и др.

Показания

Системные микозы, вызванные грибами, чувствительными к флукоцитозину.

Противопоказания

Гиперчувствительность

Побочные эффекты

• Угнетение кроветворения.

• Поражение печени.

Формы выпуска

Flucytozine

Синоним: Ancobon

Капсулы 0,25 и 0,5 внутрь

Кетоконазол

Производное имидазола.

Вводят внутрь. Применяют местно.

Всасывается ВЖКТ. Проникает в СМЖ. Инактивируется в печени путем микросомального гидроксилирования. Выделяется с калом и мочой

Ингибирует синтез эргостерина, триглицеридов и фосфолипидов клеточной мембраны грибов.

Широкий спектр ПГД

Дерматофиты, кандиды, кокцидии, бластомицеты и др.

Показания

• Системные микозы

• Микозы кожи, волос, ногтей, слизистых оболочек, глаз и др.

• Гормонозависимый рак предстательной железы (ингибирует синтез тестостерона)

Противопоказания

• Гиперчувствительность

• Беременность

• Грудное вскармливание

Побочные эффекты

• Тошнота, рвота.

• Гепатит.

• Сонливость.

• Аллергия и др.

Формы выпуска

Ketoconazole

Синоним: Mycozozal

Таблетки 0,2 1 раз в день

Крем 2% - 15,0

Шампунь 2% - 100 мл

Итраконазол

Производное триазола.

Вводят внутрь.

Всасывается в ЖКТ. В СМЖ почти не проникает. Метаболизируется в печени. Выделяется с мочой и калом. Т_1/2 20-30 ч.

Ингибирует синтез эргостерола клеточной мембраны гриба.

Действие фунгицидное.

Широкий спектр противогрибкового действия

Показания

• Микозы кожи, ногтей, слизистых оболочек.

• Системные микозы.

Противопоказания

Гиперчувствительность

Беременность

Заболевания печени и др.

Побочные эффекты

Диспепсия.

Головная боль.

Нарушение функций печени.

Аллергия и др.

Формы выпуска

Itraconazol

Синоним: Itramycol

Капсулы 0,1 1 раз в день.

Миконазол

Производное имидазола.

Применяют местно.

Вводят внутрь.

Всасывается в ЖКТ. В СМЖ проникает в небольшой степени. Инактивируется в печени. Выводится с мочой и калом.

Ингибирует синтез эргостерола.

Широкий спектр ПГД

Показания

• Системные микозы.

• Микозы кожи, ногтей, слизистых оболочек и др.

Противопоказания

• Гиперчувствительность

• Нарушение функций печени.

Побочные эффекты

• Диспепсия.

• Гепатит.

• Аллергические реакции.

Формы выпуска

Miconazole

Синоним: Genezol

Супп. вагин. 0,1 1 раз в день

Мазь Mycosolon 15,0

(комбинация с мазипредоном)

Гризеофульвин

Антибиотик.

Вводят внутрь. Всасывается в ЖКТ. Накапливается в роговом слое кожи, ногтях и волосах. Метаболизируется в печени. Выводится с калом и мочой. Т_½ 20 ч.

• Подавляет митотическое деление грибковых клеток.

• Подавляет синтез белка.

• Активен против

• дерматомицетов.

Показания

• Фавус, трихофития, микроспория волосяной части головы и гладкой кожи.

• Эпидермофития гладкой кожи

• Онихомикозы

Противопоказания

• Беременность

• Грудное вскармливание

• Лейкопения, болезни крови

• Злокачественные новообразования

• Заболевания печени

• Гиперчувствительность

Побочные эффекты

• Диспепсия, боли в животе.

• Неврологические нарушения

• Нарушение кроветворения

• Кадидозный стоматит

• Аллергические реакции.

Формы выпуска

Griseofulvin

Синоним: Fungifulvin

Таблетки 0,125

по 1 табл. 4 раза в день.

Тербинафин

Производное нафталина. Вводят внутрь. Всасывается в ЖКТ. Накапливается в сальных железах кожи, проникает в волосы и ногти. Метаболизируется в печени. Выделяется с мочой. Т_1/2 17 ч.

Ингибирует скваленэпоксидазу, блокирует синтез эргостерола.

Действие фунгицидное.

Активен против всех грибов патогенных для человека.

Показания

• Различные микозы кожи, волос, ногтей.

• Кандидомикоз кожи и слизистых оболочек.

• Отрубьевидный лишай.

Противопоказания

• Беременность.

• Грудное вскармливание.

• Заболевание печени и почек.

• Заболевание крови.

• Злокачественные опухоли.

• Детский возраст и др.

Побочные эффекты

• Диспепсия, нарушение вкуса, боли в животе.

• Холестаз.

• Нейтропения.

• Аллергические реакции.

Форма выпуска

Terbinafine

Синоним: Lamizyl

Таблетки 0,125-0,25 1-2 раза в день

Мазь 1% - 15,0

Нистатин

Полиеновый антибиотик не всасывается в ЖКТ

По механизму ПГД сходен с амфотерицином В.

Активен против кандид и аспергилл.

Показания

Кандидоз слизистых оболочек ротовой полости, половых органов, ЖКТ, кожи.

Противопоказания

Гиперчувствительность

Заболевания печени

Панкреатит

Пептическая язва

Беременность

Побочные эффекты

Диспепсия

Аллергические реакции

Формы выпуска

Nystatin

Таблетки 250000ЕД

Супп. 250000ЕД

Мазь 100000 ЕД в 1 ч. – 15,0

Раствор йода спиртовой

Антисептик. Применяют местно: смазывают пораженную кожу и ногти, чередуя с применением 20% салициловой пасты и паровыми ваннами для механического удаления пораженной ткани.

Формы выпуска

Solutio Iodi spirituosa

Синоним:Tinctura Iodi

Флаконы 10-15-25 мл

147. Противомалярийные средства. Направленность действия на различные формы малярийного плазмодия. Принципы применения. Побочные эффекты.

Противомалярийные препараты: типы действия

• Шизонтоцидные препараты

• Гематошизотропные –действуют на эритроцитарные формы, которые ответственны за клинические симптомы малярии.

• Гистошизотропные - действующие на тканевые формы. Способны предупреждать отдаленные рецидивы инфекции.

• Гаметоцидные средства активные по отношению к половым формам плазмодия. Предотвращают распространение малярии.

• Споронтоциды, не оказывая прямого влияния на гаметоциты, приводят к нарушению цикла развития плазмодия в теле комара.Способствуют ограничению распространения заболевания.

Классификация противомалярийных ЛС

• Хинолины: Хлорохин, Хинин, Мефлохин, Примахин

• Бигуаниды: Прогуанил

• Диаминопиримидины: Пириметамин

• Фенантренметанолы: Галофантрин

• Терпенлактоны: Артемизинин и его производные

• Сульфаниламиды: Сульфадоксин

• Тетрациклины: Тетрациклин, Доксициклин

• Линкозамиды: Клиндамицин

Хинолины

Хлорохин (Chloroquine)

(делагил, хингамин)

• Синтетический 4-аминохинолин.

В течение многих лет наиболее широко применялся для лечения и профилактики малярии.

Формы выпуска

• Таблетки по 0,25 г; ампулы по 5 мл 5% раствора.

Хлорохин

Механизм действия

• Блокирует синтез нуклеиновых кислот в клетках плазмодия. Обладает протозоацидным эффектом

• Проявляет медленно развивающуюся противовоспалительную активность.

Спектр активности

• Эритроцитарные формы (шизонты) P.vivax, P.ovale, P.malaria - гематошизонтоцидное действие.

У P.vivax выявлено снижение чувствительности в Новой Гвинее, Индонезии, Мьянме (Бирме), Вануату. У P.falciparum чувствительность сохраняется только в отдельных регионах (некоторые страны Карибского бассейна, Центральной Америки, Ближнего Востока, Египет).

• К хлорохину чувствительны также патогенные амебы.

Нежелательные реакции

При лечении и профилактике малярии встречаются редко.

• ЖКТ: боль в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея.

• Волосы: депигментация (появление седых прядей), выпадение.

• Гематологические реакции: тромбоцитопения, нейтропения, апластическая анемия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия при дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы в эритроцитах.

• Глаза: кератопатии и ретинопатии, обусловленные отложением хлорохина в роговице и/или сетчатке. Возможна деструкция сетчатки с необратимыми нарушениями зрения, особенно под влиянием солнечных лучей.

Показания

• Малярия, вызванная P.vivax, P.ovale, P. malariae, а также чувствительными к хлорохину P.falciparum (лечение и профилактика).

• Внекишечный амебиаз.

• Ревматологические заболевания: ревматоидный артрит, системная красная волчанка.

• Фотодерматит.

Дозировка

• Для лечения малярии - внутрь (во время или после еды): 1-я доза 1,0 г, через 6-8 ч 0,5 г, далее по 0,5 г/сут в течение 2 дней; внутривенно медленно (при тяжелом течении и невозможности перорального приёма) - общая доза 25 мг/кг в несколько введений с интервалами 30-32 ч.

• Для профилактики малярии - 0,5 г один раз в неделю, начинать за 1-2 недели до поездки в эндемичный район и продолжать 4-6 недель после возвращения, внутрь.

Хинолины

Хинин (Chininum)

• Первый эффективный противомалярийный препарат, являющийся алкалоидом коры хинного дерева. Характеризуется быстрым развитием эффекта. Высокоэффективен при парентеральном введении.

• В медицинской практике применяются соли хинина: гидрохлорид, дигидрохлорид и сульфат (Chinini hydrochloridum, Chininidihydrochloridum, Chinini sulfas)

Формы выпуска

• Таблетки и капсулы по 0,2 г, 0,25 г, 0,3 г и 0,5 г; ампулы по 1 мл 50% раствора.

Механизм действия

• Механизм противомалярийного эффекта связан с нарушением функции лизосом и блокированием синтеза нуклеиновых кислот в клетках плазмодия.

• Оказывает слабое анальгезирующее и жаропонижающее действие.

• Спектр активности

• Гематошизонтоцидный эффект в отношении всех видов малярийного плазмодия, включая P.falciparum, резистентные к хлорохину.

• Умеренно устойчивые штаммы P.falciparum встречаются в странах Юго- Восточной Азии.

Нежелательные реакции

НР отмечаются у 25–30% пациентов.

• «Цинхонизм*» - токсическое состояние, проявляющееся головной болью, головокружением, тошнотой, расстройством зрения, шумом в ушах.

• Гематологические реакции: тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, развитие гемоглобинурийной лихорадки.

• Метаболические нарушения: гипогликемия, вызванная увеличением выработки инсулина.

• Сердечно-сосудистая система: боль в сердце, аритмия, блокада, понижение сократимости миокарда, гипотензия

• Скелетные мышцы: нарушение нервно-мышечной проводимости (курареподобное действие).

Показания

• Хинин рекомендуется применять только для лечения тропической малярии. Он является препаратом первого ряда при лечении полирезистентной тропической малярии, когда P.falciparum устойчив к хлорохину, мефлохину и пириметамину/сульфадоксину

Дозировка

• Внутрь (во время или после еды) - по 0,5 г каждые 8 ч в течение 3-7 дней.

• Внутривенно (при тяжелом течении и невозможности перорального приёма) - доза насыщения 20 мг/кг (не более 1,4 г), далее по 10 мг/кг каждые 8-12 ч; введение осуществляется медленно - в течение 4 ч.

Хинолины: Мефлохин (Mefloquine) (Лариам)

Синтетическое производное

4–хинолинметанола.

Форма выпуска. Табл.0,25

Механизм действия

Механизм противомалярийного эффекта точно не установлен.

Спектр активности

Гематошизонтоцидное действие в отношении всех видов малярийного плазмодия, включая P.falciparum, резистентные к хлорохину, и некоторые полирезистентные штаммы.

Устойчивые штаммы P.falciparum выявлены в Камбодже и Таиланде.

Нежелательные реакции

• ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

• Глаза: нарушение объемного зрения.

• Сердце: брадикардия, аритмия, блокада.

• Гематологические реакции: тромбоцитопения, лейкопения.

• Печень: повышение активности трансаминаз.

• Кожа: сыпь, зуд, в редких случаях синдром Стивенса–Джонсона.

Показания

• Лечение тропической малярии, вызванной хлорохиноустойчивыми штаммами

P. falciparum.

• Химиопрофилактика малярии при выезде в регионы с риском инфицирования хлорохиноустойчивыми штаммами P.falciparum.

Хинолины: Примахин (Primachinum)

• Синтетический препарат.

Является 8- аминохинолином

Формы выпуска

• Таблетки по 0,003 г, 0,009 г и 0,015 г.

Механизм действия

• Механизм противомалярийного эффекта связан с влиянием на синтез нуклеиновых кислот паразитов

Спектр активности

• Тканевые формы P.vivax и P.ovale (гистошизонтоцидный эффект).

• Половые формы P.falciparum.

• Пневмоцисты.

Нежелательные реакции

• ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота.

• Гематологические реакции: гемолитическая анемия (при дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы), метгемоглобинемия, лейкопения.

Показания

• Радикальное излечивание малярии, вызванной P.vivax и P.ovale (после завершения курса лечения хлорохином).

• Профилактика рецидивов малярии, вызванной P.vivax и P. ovale, у людей, вернувшихся из эндемичных зон.

Дозировка

• При малярии - три дозы по 2,5 мг/кг каждые 48 ч; для профилактики малярии - 30 мг/сут по традиционной схеме; для профилактики рецидивов - 15 мг/сут в течение 2-3 недель или 30-45 мг один раз в неделю в течение 8 недель, внутрь ( во время или после еды).

Бигуаниды: Прогуанил (Бигумаль Bigumalum)

Синтетический препарат,

представитель группы бигуанидов. Представляет собой пролекарство и действует за счет образующегося в организме активного метаболита.

Форма выпуска. Табл. 0,05; 0,1; 0,2

Механизм действия

• Активный метаболит прогуанила (циклогуанил) ингибирует фермент дегидрофолатредуктазу (ДГФР), нарушая, тем самым, обмен фолиевой кислоты и синтез нуклеиновых кислот плазмодия.

Спектр активности

• Преимущественно тканевые (преэритроцитарные) формы всех видов малярийного плазмодия - гистошизонтоцидный эффект.

• Медленный гематошизонтоцидный эффект.

• Споронтоцидное действие, в результате которого нарушается цикл развития плазмодиев в теле комара.

Нежелательные реакции

• ЖКТ: афтозный стоматит, диспепсические явления.

• Почки: раздражение паренхимы, гематурия.

Показания.

• Лечение хлорохинорезистентной тропической малярии ( в сочетании с атовахоном – производное гидроксинафтохинона . Комбинированный препарат «Маларон» – атовахон – 62,5мг + прогуанил 25мг)

• Профилактика малярии ( в сочетании с хлорохином или атовахоном

Диаминопиримидины: Пириметамин (Pyrimethamine) (Хлоридин, Тиндурин)

• Синтетический препарат, являющийся производным диаминопиримидина.

• При монотерапии к пириметамину быстро развивается резистентность. Используется в сочетании с другими препаратами, чаще всего с сульфаниламидами.(пириметамина с сульфадоксином в соотношении 1:20 – фансидар .

Форма выпуска

• Табл. 5мг, 10мг, 25 мг.;

• Фансидар табл. 500мг/25мг

Механизм действия

• Противопротозойный эффект связан с ингибированием фермента ДГФР, вследствие чего нарушается обмен фолиевой кислоты. Пириметамин значительно сильнее ингибирует ДГФР у простейших, чем у бактерий.

Спектр активности

• Наиболее чувствительны тканевые формы P.falciparum, в несколько меньшей степени P.vivax.

• Медленный гематошизонтоцидный эффект в отношении всех видов плазмодия, включая штаммы P.falciparum, резистентные к хлорохину.

• К пириметамину чувствительны также токсоплазмы.

Нежелательные реакции

• Гематологические реакции: мегалобластная фолиеводефицитная анемия, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз.

• Кожа: сыпь, мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона.

• ЖКТ: атрофический глоссит, боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Показания

• Лечение хлорохинорезистентной тропической малярии - в сочетании с сульфадоксином и хинином.

• Токсоплазмоз (в том числе токсоплазменный энцефалит при СПИДе, врожденный токсоплазмоз) - в сочетании с сульфадимидином или сульфадиазином.

Дозировка

• Для профилактики малярии внутрь по 25 мг 1 раз в неделю

• Для лечения малярии применяют в составе комбинированных препаратов:

Фансидар (сульфадоксин-пириметамин) по 3 табл.однократно

Терпенлактоны

Артемизинин и его производные

• Артемизинин представляет собой экстракт травы Artemisia annua, применявшейся в Китае в качестве антипиретика в течение 2000 лет.

• Артемизинин в настоящее время используется редко, чаще - его полусинтетические производные: артеметер и артесунат, обладающие более высокой противомалярийной активностью. Их применяют в качестве резервных препаратов для лечения малярии, вызванной полирезистентными штаммами плазмодиев.

Форма выпуска

Артеметр – амп. по 1 мл (0.08г)

Механизм действия

Активирует процесс перекисного окисления и повреждает свободными радикалами клеточные мембраны и внутриклеточные белки плазмодия.

Спектр активности

Выраженное гематошизонтоцидное действие на все виды плазмодиев, в том числе на полирезистентные штаммы P.falciparum.

Нежелательные реакции

• Умеренная гематотоксичность – транзиторная ретикулоцитопения и нейтропения

• Лекарственная лихорадка

• Жкт – боли в животе, диарея

• Показания

• Лечение малярии, включая церебральные формы, при резистентности к другим препаратам (иногда в сочетании с мефлохином, хинином, галофантрином, пириметамином/сульфадоксином или доксициклином).

Дозирование

Артеметр

• в/мышечно 1-я доза 3,2мг/кг, далее по 1,6 мг/кг каждые 12-24 ч в течение 5-7 дней

Артезунат

• в/венно – 4мг/кг сут в течение 3 дней

147. Противоамебные средства. Действие на амеб, локализующихся в просвете, стенке кишечника и в печени. Побочные эффекты. Применение тетрациклинов при амебиазе.

Средства, применяемые для лечения амебиаза

Классификация ЛС

Тканевые амебициды

• Нитроимидазолы - метронидазол, тинидазол, орнидазол, секнидазол

• Эметины

• Дилоксанид

Амебициды, действующие в просвете кишечника

• Хинолоны

• Тетрациклины

НИТРОИМИДАЗОЛЫ

• Метронидазол

Форма выпуска.: Табл. 0,25

Супп. вагин. 0,1г.

Р-р д/инф. 0,5% фл.20мл,100мл.

Пор. д/приг. р-ра д/инф. 0,5 и 3г.

• Орнидазол (тиберал)

Форма выпуска :табл. 0,5

• Тинидазол (фазижин)

Форма выпуска : табл.0,5

Механизм действия

Активны в отношении микроорганизмов, имеющих ферментативные системы (нитроредуктазы), способные восстанавливать нитрогруппу. После проникновения в микробную клетку нитроимидазолы под влиянием клеточных редуктаз превращаются в высокотоксичные метаболиты, разрушающие нуклеиновые кислоты

Бактерицидное действие

Спектр активности

• Анаэробы: спорообразующие (клостридии) и неспорообразующие (пептококки, пептострептококки, фузобактерии, бактероиды)

• H.pylori

• Простейшие: трихомонады, лямблии, амебы

Показания

• Заболевания, вызванные простейшими (трихомониаз, амебиаз, лямблиоз, кожный лейшманиоз)

• Анаэробные инфекции различной локализации ( мозг, брюшная полость и т.д.)

• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной ткишки

нежелательные эффекты

• Диспептические явления

• Гематотоксичность

• Нейротоксичность

• Дисульфирамоподобный эффект

Эметин и дегидроэме

• Эметин является алкалоидом растения Ipecacuanha, дегидроэметин - его полусинтетическим аналогом.

Формы выпуска

Ампулы по 1 мл 1% раствора.

Механизм действия

Механизм амебицидного эффекта связан с дегенеративными изменениями в ядре и цитоплазме паразита.

Спектр активности

Патогенные амебы

(действуют на клетки паразита, локализующиегося в стенке кишечника и печени - тканевые амебициды).

Показания

Тяжелые формы кишечного и внекишечного амебиаза, включая абсцесс печени (при неэффективности или невозможности применения нитроимидазолов). Иногда используются в сочетании с хлорохином.

Эметин

Дозировка

• Внутримышечно (глубоко) - 1,0 мг/кг/сут (не более 0,06 г) в одно введение в течение 5-10 дней. Повторный курс возможен не ранее чем через 6 недель.

Дилоксанида фуроат (фурамид, энтамизол)

Синтетический препарат, производное дихлорацетамида. Используется в качестве «просветного» амебицида для эрадикации цист.

Форма выпуска

Таблетки по 0,5 г.

Спектр активности

E.histolytica.

Нежелательные реакции

• Диспептические расстройства, чаще метеоризм

• Кожа – крапивница, зуд.

Показания

• Кишечный амебиаз.

• Бессимптомное носительство амеб в кишечнике.

Дозировка

Взрослые

• Внутрь - 0,5 г каждые 8 ч в течение 10 дней.

147. Средства, применяемые при лямблиозе и трихомонадозе. Механизм действия. Побочные эффекты.

Средства, применяемые для лечения трихомониаза

Нитроимидазолы и тиазолы

Метранидазол и/в по 0,2г каждые 8 часов 7 дней или

0,4-0,5г каждые 12 ч. 7 дней

Тинидазол 2,0 г

Орнидазол по 0,5 г утром и вечером 5 дней

Средства, применяемые для лечения лямблиоза

Нитроимидазолы

Метронидазол, тинидазол

Нитрофураны

Фуразолидон

Производные акридина

Мепакрин (акрихин)

Препараты выбора: метронидазол взрослым по 0,25 г каждые 8 ч (во время еды). Длительность курса - 5-7 дней.

Другой режим приема у взрослых: 2,0 г в один прием в течение 3 дней или по 0,5 г/сут в течение 10 дней.

Альтернативный препарат: тинидазол - 2,0 г однократно.

147. Средства, применяемые при токсоплазмозе и лейшманиозе. Механизм действия. Побочные эффекты.

Средства, применяемые для лечения лейшманиоза

• Меглюмина антимонат (глюкантим)

• Амфотерицин В

• Пентамидин

Меглюмина антимонат

• Органическое соединение пятивалентной сурьмы.

Механизм действия

• Механизм противопротозойного эффекта связан с блокадой тиоловых ферментов микробной клетки.

• Спектр активности

• Leishmania spp.

Показания

Лейшманиоз

• висцеральный,

• кожно-слизистый,

• кожный.

Пентамидин

Дозировка

Лейшманиоз – висцеральный и кожно-слизистый

Внутримышечно – 2-4мг/кг/сут или через день, либо в/венно 2- 4мг через день, до 15 доз

Форма выпуска

Амп. по 0,3г порошка

 Средства, применяемые при токсоплазмозе

При токсоплазмозе применяют пириметамин (хлоридин) и сульфаниламиды, а также комбинированные препараты - фансидар (пириметамин + сульфадоксин), метакельфин (пириметамин + сульфален).

пентамидин	(2)		таблетка, 200 мг, 300 мг
пириметамин		таблетка, 25 мг
сульфаметоксазол + триметоприм		раствор для инъекций 80 мг + 16 мг/мл в 5-мл ампуле; 80 мг + 16 мг/мл в 10-мл ампуле

147. Антигельминтные средства. Классификация. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.

ПРОТИВОГЛИСТНЫЕ ЛС Классификация

• Клеточные яды – четыреххлористый этилен

• Средства, нарушающие функцию нервно-мышечной системы у круглых червей – пирантела памоат, пиперазин и его соли, дитразин, левамизол, нафтамон

• Средства, парализующие нервно-мышечную систему преимущественно у плоских червей и разрушающие их покровные ткани – празиквантел, фенасал, битионол

Средства, действующие преимущественно на энергетические процессы гельминтов – аминоакрихин, пирвиния памоат, левамизол, мебендазол

Классификация

• Средства, для лечения нематодозов (левамизол, мебендазол, альбендазол, пирантела памоат, пиперазин)

• Средства, для лечения трематодозов (празиквантел)

• Средства, для лечения цестодозов (никлозамид)

Средства, для лечения нематодозов

Левамизол

Левамизола гидрохлорид табл. 0,15

Декарис табл. 0,05, 0,15

Механизм действия.

• Стимулирует

н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов гельмин-тов, вызывая спас-тический паралич их мускулатуры.

• Угнетает фумаратредуктазу, приводя к наруше-нию метаболизма.

• Спектр активности

• Аскариды, острицы и некоторые др. нематоды

Нежелательные реакции

НР развиваются менее чем у 1% пациентов.

• ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, металлический привкус во рту, стоматит.

• Гематологические реакции: чаще - агранулоцитоз, реже - лейкопения, тромбоцитопения.

• Нервная система: периферические полинейропатии.

• Аллергические реакции: сыпь и др.

• Показания

• Аскаридоз.

• Энтеробиоз.

Дозы и применение

Аскаридоз

• Взрослым 0,15г однократно

• Детям 2,5мг/кг однократно

Анкилостомидоз

• Взрослым 0,15г двухкратно с интервалом 7-10 дней

• Детям 2,5мг/кг двухкратно с интервалом 7-10 дней

• Мебендазол (вермокс )

• Форма выпуска. табл. 0,1

Механизм действия Нарушает

1. синтез клеточного тубулина;

2. утилизацию глюкозы;

3. тормозит образования АТФ.

4. Спектр активности

5. Аскариды, острицы, анкилостомы, власоглав, трихинеллы и ряд других нематод.

6. Личиночные стадии некоторых цестод (эхинококк, альвеококк).

Нежелательные реакции

• ЖКТ: преходящая боль в животе, диарея, реже - тошнота и рвота.

• Кожа и ее придатки: сыпь, крапивница, алопеция (редко).

• ЦНС: головная боль, головокружение.

• Гематологические реакции: нейтропения.

Показания.

• Энтеробиоз.

• Аскаридоз.

• Анкилостомидоз.

• Трихоцефалез.

• Трихинеллез.

• Эхинококкоз.

• Полиинвазия.

Дозы и применение

Аскаридоз

Взр. 0,1 каждые 24ч в течение 3 дней

Трихоцефаллез

Взр. 0,1г каждые 12ч в течение 3-6 дней

Трихинеллез

Взр.0,3-0,6 г/сут в 3 приема в течение 7-14 дн.

Энтеробиоз

Взр.0,1г однократно

Анкилостомидоз

Взр. 0,1 каждые 12 ч. в течение 3 дней

Альбендазол

Форма выпуска. табл. 0,2

Механизм действия

• Избирательно ингибирует полимеризацию бета-тубулина,

• нарушает активность цитоплазматической микротубулярной системы клеток кишечного канала гельминтов,

• подавляет утилизацию глюкозы,

блокирует передвижение органелл в мышечных клетках нематод.

Спектр активности

• Аскариды, острицы, анкилостомы, стронгилоиды, власоглав, трихинеллы и другие нематоды. Эффективно влияет на личиночные формы эхинококка, свиного цепня.

Нежелательные реакции

• ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

• ЦНС: головная боль, головокружение, симптомы менингизма.

• Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, лихорадка.

• Печень (при длительном приеме): повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы.

• Гематологические реакции (при длительном приеме): нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения.

• Почки: острая почечная недостаточность.

• Показания

• Аскаридоз. Анкилостомидоз.

• Стронгилоидоз. Трихинеллез.

• Трихоцефалез. Токсокароз. Энтеробиоз. Эхинококкоз. Нейроцистицеркоз. Полиинвазия.

Дозы и применение

Аскаридоз

Взр. 0,2-0,4 г однократно

Анкилостомидоз

Взр. 0,4 г каждые 24 ч. В течение 3 дней

Стронгилоидоз

Взр. 0,4-0,8г каждые 12-24 ч. В течение 3 -5дн.

Трихоцефаллез

Взр. 0,4г каждые 24ч в течение 1-3 дн.

Трихинеллез

Взр. 10мг/кг сут. 3 приема в течение 7-10 дн.

Токсакароз

Взр. 10 мг/кг сут. в 3 приема в течение 10-20 дн.

Энтеробиоз

Взр. 0,2 г однократно

Пирантела памоат

Пирантел, гельминтокс, комбантрин

Форма выпуска:

табл. 0,125, 0,25;

сусп. для приема внутрь

0,125г/2,5мл, 15 мл.

250мг/5мл, 15 мл.

Механизм действия

Стимулирует

н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов гельминтов, вызывая спастический паралич их мускулатуры.

Спектр активности

Аскариды, острицы, анкилостомы и некоторые другие нематоды.

Нежелательные реакции

• ЖКТ: боль в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея.

• ЦНС: головная боль, головокружение, сонливость.

• Кожа: сыпь.

Показания

• Аскаридоз.

• Энтеробиоз.

• Анкилостомидоз.

Дозы и применение

Аскаридоз

• Взр. 10мг/кг однократно

Анкилостомидоз

• Взр. 10мг/кг каждые 24 ч в течение 3 дн.

Энтеробиоз

• Взр 10 мг/кг двухкратно с интервалом 1 нед.

• Пиперазина адипат

• Пиперазин

• Форма выпуска:

• табл. 0,2, 0,5;

• р-р для приема внутрь

• 5%-100мл.

• Механизм действия

• Является агонистом ГАМК ; вызывает паралич мускулатуры круглых червей

• Спекр активности

• Аскариды

• Острицы

Нежелательные реакции

• Тошнота, рвота,

боль в животе, диарея

• Аллергические реакции

• Редко: головокружение, мышечная дискоординация

Показания

• Аскаридоз,

• Энтеробиоз

Дозы и применение

Аскаридоз

• Взр. 1,5-2,0г (3-4г) в сутки в течение 2 дней

Энтеробиоз

• Взр. 1,5-2,0г в течение 5 дней с 7-дневным интервалом

Средства, для лечения трематодозов

Празиквантел

Азинокс

Форма вып. Табл. 0,3

Бильтрицид

Форма вып. Табл.0,6

Механизм действия

увеличивает приток ионов кальция в мышцы червей, вызывает генерализованное сокращение мускулатуры гельминтов, переходящее в стойкий паралич.

Спектр активности

Трематоды: Clonorchis sinensis, Opistorchis felineus и др. Шистосомы: S.haematobium, S.mansoni, S.japonicum и др.

Цестоды: свиной цепень, бычий цепень, карликовый цепень, широкий лентец и др.

Нежелательные реакции

• ЖКТ: ощущение дискомфорта в животе, тошнота, рвота, жидкий стул.

• ЦНС (чаще при церебральном цистицеркозе): головная боль, головокружение, сонливость, дезориентация, повышение внутричерепного давления, судороги.

• Симптомы гиперчувствительности: кожный зуд, крапивница, лихорадка (могут быть связаны с антигенным влиянием погибших гельминтов).

• Показания

• Трематодозы: описторхоз; клонорхоз; парагонимоз; шистосомоз.

• Цестодозы: тениаринхоз; тениоз; дифиллоботриоз; гименолепидоз; цистицеркоз.

Дозы и применение

Тениаринхоз, тениоз

Взр. 20-25мг/кг однократно

Гименолепидоз, дифиллоботриоз

Взр. 20-25 мг/кг двухкратно с интервалом 10 дней

Описторхоз, клонорхоз

Взр. 75 мг/кг/сут в 3 приема в течение 1 дня

Средства для лечения цестодозов

Никлозамид

Фенасал

Форма вып. Табл. 0,25

Механизм действия

• Парализует цестоды, вследствие угнетения окислительного фосфорилирования

• Снижает устойчивость ленточных гельминтов к протеолитическим ферментам пищеварительного тракта, которые разрушают цестоды.

• Спектр активности

• бычий цепень, карликовый цепень, широкий лентец и некоторые другие цестоды.

Нежелательные реакции

• ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота.

• Глаза: светобоязнь.

• Кожа: зуд.

Показания

• Тениаринхоз.

• Дифиллоботриоз.

• Гименолепидоз.

Неэффективен при внекишечных цестодозах

(цистицеркоз и эхинококкоз).

Дозы и применение

Тениаринхоз

• Взр. 2-3г однократно

Гименолепидоз

• 2-3г в 4 приема (через 2 часа) в течение 4 дней. Повторный курс через 4 дня.

147. Противобластомные средства. Классификация. Механизмы действия. Спектр противоопухолевого действия. Осложнения, возникающие при использовании, их предупреждение и лечение. Иммунодепрессивные свойства цитостатиков.

Определение

• Противобластомные ЛС – лекарственные средства, задерживающие развитие злокачественных опухолей (рак, саркома, меланома ) и злокачественных поражений крови (лейкозы и др.) В настоящее время известно

100 различных противоопухолевых лекарственных средств

Основные понятия

Лечение злокачественных новообразований противобластомными средствами обозначают термином «химиотерапия»

Химиотерапия злокачественных новообразований может быть:

• Самостоятельный метод лечения

• Дополнительный метод к оперативным и/или радиологическим методам лечения

Лечение опухолевых заболеваний

Хирургические вмешательства

Лучевая терапия

Лекарственные средства

Цели применения противоопухолевых ЛС

• Излечение

• Продление жизни больных в IV стадии заболевания

• Профилактика рецидивов и метастазов после хирургического лечения

• Уменьшение объема хирургического вмешательства

• Улучшение качества жизни пациентов

Современные возможности химиотерапии

Возможно излечение с помощью химиотерапии

• Хориокарцинома матки

• Герминогенные злокачественные

опухоли яичка

• Лимфогранулематоз

• Опухоль Беркитта

• Острый лимфобластный лейкоз у детей

Химиотерапия дает высокую частоту регрессии и продление жизни, излечение наступает менее чем у 10% больных

• Саркома Юинга, Рак яичников

• Рак легкого (мелкоклеточный)

• Рак тела матки, Рак мочевого пузыря

• Рак гортани, Опухоль Вильмса

• Острые лейкозы, Миеломная болезнь

• Эритремия , Лимфосаркомы

Достигается регрессия опухоли у 20-60% больных, редко продление жизни

• Рак желудка и толстой кишки

• Немелкоклеточный рак легкого

• Меланома

• Рак молочной железы(распространенный)

• Плоскоклеточный рак головы и шеи

• Саркома мягких тканей

• Нейробластома у детей Глиобластома

• Кортикостерома

Малочувствительны к химиотерапии

• Рак пищевода

• Рак печени

• Рак поджелудочной железы

• Рак щитовидной железы

• Рак почки

• Рак шейки матки

• Рак влагалища

Адъювантная терапия улучшает выживаемость

• Рак молочной железы

• Остеогенная саркома

Колоректальный рак

Биологические принципы опухолевого роста

• Организм человека состоит из многих миллионов клеток. Большинство из них в процессе роста периодически подвергается делению. В здоровом организме эти процессы строго контролируются, в том числе, и на генном уровне. При онкологических заболеваниях ограничения роста и деления клеток в определенном органе или ткани утрачиваются, указанные процессы становятся неконтролируемыми, что и является причиной возникновения опухоли.

Злокачественный фенотип клетки - это конечный результат серии изменений в различных механизмах, контролирующих рост и развитие клетки.

• Неконтролируемый рост злокачественных клеток

• Клетки могут метастазировать

( отрываются от мест первичной локализации)

Основные противоопухолевые препараты

Классификация

В основу положена химическая структура, механизм действия, источники получения

I. Алкилирующие агенты (образующие ковалентные связи с ДНК) (1-2)

Хлорэтиламины

хлорамбуцил, мелфалан, сарколизин, допан, циклофосфан, ифосфамид, миелобромол, проспидин

Азиридины (этиленимины)

• Тиофосфамид, гексаметилмеламин, фторбензотэф, имифос, фотрин

1. Алкилирующие агенты (образующие ковалентные связи с ДНК) (2-2)

• Эфиры дисульфоновых кислот

Миелосан

• Производные нитрозомочевины

ломустин, кармустин, нимустин, араноза, мюстофоран, стрептозотоцин, нитруллин

• Метилирующие агенты (триазины)

Дакарбазин (ДТИК), прокарбазин (натулан)

• Комплексные соединения платины

Цисплатин, карбоплатин, циклоплатам, оксалиплатин

2. Антиметаболиты

Антагонисты фолиевой кислоты (антифолаты)

Метотрексат, триметрексат

Антагонисты пиримидина

5-Фторурацил, фторафур, UFT, азацитидин, капцитабин (кселода), цитарабин (цитозар), гемцитабин(гемзар)

Ингибиторы тимидилатсинтетазы

Томудекс

Антагонисты пурина

6-Меркаптопурин, 6-тиогуанин, пентостатин, кладрибин, флударабин

Ингибиторы рибонуклеозидредуктазы

Гидроксимочевина

3. Противоопухолевые антибиотики и близкие к ним препараты

Актиномицины Дактиномицин

Антрациклины Рубомицин, доксорубицин (адриамицин), эпирубицин (фарморубицин), карминомицин, акларубицин, идарубицин (заведос)

Антрацендионы Митоксантрон (новантрон)

Флеомицины Блеомицин, блеомицетин, пепломицин

Производные ауреоловой кислоты Оливомицин, митрамицин

Прочие антибиотики Брунеомицин, митомицин

4. Препараты растительного происхождения

• Ингибиторы митоза

Винкаалкалоиды (алкалоиды барвинка розового) Винбластин, винкристин, виндезин, винорельбин (навельбин)

Таксаны (алкалоиды тисового дерева) Паклитаксел (таксол), доцетаксел (таксотер)

• Ингибиторы топоизомераз ДНК

ингибиторы топоизомеразы I

Топотекан (гикамтин), иринотекан (кампто), камптотецин

ингибиторы топоизомеразы II

Этопозид, тенипозид ( выделены из подофиллла щитовидного – подофиллотоксины)

5. Ферментные препараты

L-аспарагиназа

6. Гормоны и антигормоны (1-2)

Кортикостероиды

• Дексаметазон, преднизолон

Андрогены

• Тестостерона пропионат, медротестрона пропионат, пролотестон, тетрастерон

Эстрогены и их производные

• Диэтилстильбэстрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол, хлортрианизен, эстрадурин

Прогестины

• Оксипрогестерона капронат, медроксипрогестерона ацетат (провера), мегейс

Гормоны и антигормоны (2-2)

• Антиэстрогены Тамоксифен, торемифен

• Антиандрогены Флютамид, андрокур, анандрон, касодекс

• Агонисты LH-RH ( гипоталамического гормона, стимулирующего высвобождение гонадотропных гормонов) Госерелин (золадекс), лейпролид, декапептил, супрефакт

• Ингибиторы ароматаэы

Аминоглютетимид, анастрозол (аримидекс), летрозол (фемара)

• Аналоги сомастостатина

Октреотид (сандостатин)

• Супрессоры коры надпочечников

Орто-пара ДДД (холдитан, митотан, лизодрен)

7. Гормоноцитостатики

Эстрамустинфосфат (эстрацит), преднимустин (стерицит)

8. Модификаторы биологических реакций (1-2)

Цитокины

• интерфероны

Альфа-интерфероны, гамма-интерфероны

• интерлейкины

Альдеслейкин (ИЛ-2), бета-лейкин (ИЛ-1b)

• колониестимулирующие факторы (КСФ)*

Г-КСФ (нейпоген, граноцит), ГМ-КСФ (лейкомакс), эритропоэтины, тромбопоэтин, ИЛ-11

Модификаторы биологических реакций (2-2)

• Моноклональные антитела (MoAb)

Мабтера (AntiCD20), герцептин (AntiHer2/neu), панарекс (эдреколомаб, МоАв-17-1А)

• Дифференцирующие агенты

• Ретиноиды (ATRA, изотретиноин)

Иммуномодуляторы

• экзогенного происхождения

• БЦЖ, препараты из Corynobacterium parvum, пицибанил, рибомунил, PSK, глюкан, бестатин, циклоспорин А, иммунофан, левамизол, индометацин,

• препараты тимуса

• тактивин, тималин, тимозин

9. Препараты, снижающие активность остеокластов*

Бисфосфонаты

• Бонефос, аредиа, бондронат

Классификация

Фазоспецифические средства - - средства эффективные только в определенных фазах клеточного цикла

S- фазоспецифические – ингибирующие синтез ДНК (антиметаболиты)

М – фазоспецифические (винкристин, винбластин)

G2 – фазоспецифические - блеомицин

Фазонеспецифичные – активны в течение всего клеточного цикла

!!! Противоопухолевые ЛС практически не действуют на клетки в состоянии покоя

(G0 –фаза)

Лекарственная резистентность. Механизмы

• Нарушение транспорта и накопления препарата внутри клеток,

• Нарушение образования активного метаболита,

• Усиленная инактивация препарата,

• Изменение внутриклеточного метаболизма,

• Перестройка механизмов репарации ДНК,

• Структурная перестройка или повышение внутриклеточной концентрации белка-мишени.

Клеточная полирезистентность.

• Известно, что некоторые клоны опухолевых клеток устойчивы к препаратам разных классов, имеющих разные химические структуры и механизмы действия Резистентность этих клонов связывают с избыточной экспрессией мембранного белка Р- гликопротеина (P-gp, 170 000-kd). P-gp обеспечивает активное АТФ- зависимое выведение цитотоксических препаратов из клеток Преодолеть полирезистентность в условиях in vitro позволяют препараты, относящиеся к классам антагонистов кальция и кальмодулина и иммуносупрессанты .

Показания

к использованию химиотерапии:

• Лечение первично распространенного процесса;

• Лечение рецидивов болезни после локальных методов терапии;

• Адъювантная химиотерапия;

• Неоадъювантная химиотерапия.

Задачи химиотерапии

• достижение полной ремиссии, (регрессии всех опухолевых поражений)

• увеличение частоты и длительности полных ремиссий;

• Увеличение продолжительности жизни больных и улучшение качества жизни.

• «Режим химиотерапии»- адекватность дозы химиопрепарата и способа его введения, соблюдение сроков введения противоопухолевого вещества, интервалов между циклами, последовательности применения химиопрепаратов.

• Чувствительность опухолей различного гистогенеза к химиотерапии неодинакова.

Цитотоксические ЛС

Цитотоксические ЛС ( алкилирующие средства, антиметаболиты, препараты растительного происхождения, противоопухолевые антибиотики) нарушают жизнедеятельность любых клеток, но в первую очередь поражаются клетки с быстрым делением

• Клетки опухоли

• Клетки костного мозга

• Половые железы

• Эпителий жкт

Таким образом подавляя рост опухолей одновременно оказывают угнетающее влияние на костный мозг, половые железы, жкт.

Алкилирующие средства

Хлорэтиламины хлорамбуцил, мелфалан, циклофосфан,

Азиридины (этиленимины) Тиофосфамид

• Механизм действия сходный– образуют ковалентные связи с нуклеофильными соединениями. Происходит алкилирование структурных элементов ДНК и РНК – нарушается стабильность, вязкость, целостность нитей ДНК и РНК, жизнедеятельность клеток, блокируется участие различных групп в метаболических реакциях, нарушается митотическое деление и репликация клеток.

• Клетки останавливаются в G1 фазе и не входят в S- фазу

• Хлорэтиламины показания –гемобластозы – лимфогрануломатоз, лимфо- ретикулосаркома. Хроническая лейкемия.

• Солидные новообразования – рак яичника , молочной железы и др.

• Этиленимины (тиотеп) – рак яичника. Молочной железы.

Производные платины Цисплатин, карбоплатин

• Механизм действия связан со способностью к бифункциональному алкилированию нитей ДНК , ведущему к длительному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток

• Не обладают специфичностью в отношении клеточного цикла, действуют в фазе G0 , на первом этапе тормозят синтез ДНК, РНК и белка, а на втором образуются метаболические продукты, действующие только на синтез ДНК.

Производные нитрозомочевины ломустин, кармустин, нимустин

• Механизм действия ( цикло- и фазонеспецифичный) обусловлен переносом алкильных групп на нуклеофильные центры ДНК и РНК, белков и алкилирование их молекул. Это приводит к гибели опухолевой клетки. Отличительная особенность – способность проходить через ГЭБ и отсутствие перекрестной резистентности с производными хлорэтиламинов и этилениминов.

• Эффективны при первичных и метастатических опухолях головного и спинного мозга.

Производные метансульфоновой кислоты (бусульфон)

• Механизм действия.

• Подвергаются внутримолекулярной циклизации с образованием иона этиленимина, способного прямо или через образование карбокатиона переносить алкильную группу на клеточные структуры. Действуют в первой половине фазы G1 , в начале и в конце S и G2 фаз, синхронизируя фазы клеточного цикла раковых клеток. Образуют с нуклеофильными центрами ДНК и РНК прочные ковалентные связи: сшиваются нитки и спирали ДНК, утрачивается возможность репликации, происходят разрывы цепей, наступают митотические блоки, учащаются мутации.

Побочное действие

• Угнетение кроветворения

• Тошнота. Рвота. Потеря аппетита. Диарея

• Иммунодепрессивное действие (развитие инфекционных осложнений)

• При длительном применении вызывают сильное подавление гаметогенеза и при сочетании с лучевой терапией заметно увеличивают частоту возникновения острого не лимфобластного лейкоза.

• Легочный фиброз. Геморрагический цистит, аллопеция

Цитотоксические ЛС

Антиметаболиты

• Вещества, близкие по химической структуре к природным продуктам обмена веществ (метаболитам) и ингибирующие превращения и физическую активность этих эндогенных соединений. Цитотоксическое действие всех препаратов связано с нарушением синтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК)

Антагонисты фолиевой кислоты (Метотрексат)

• Механизм действия. Конкурентно ингибируют дигидрофолатредуктазу и угнетают образование тетрагидрофолиевой кислоты и ее коферментной формы – метил-тетрагидрофолиевой кислоты, которые необходимы для превращения дезоксиуридиловой кислоты в тимидиловую кислоту (необходима для синтеза ДНК в активно размножающихся клетках). Оказывает действие в S-фазе.

• ПД. Нейтропения. Тромбоцитопения. Анемия. Стоматит. Диарея. Кожная сыпь

• Показания. Широкий спектр противоопухолевой активности. Лейкозы, лимфомы, хорионэпителиомы, рак молочной железы, рак легкого, рак яичника, мочевого пузыря.

Аналоги пиримидинов 5-Фторурацил, цитарабин

• Механизм действия Являются антиметаболитами пиримидиновых оснований (цитозин, тимин, урацил), входящих в состав нуклеотидов. Превращаются в опухолевых клетках в активные ингибиторы ферментов - тимидилатсинтетазы (фторурацил), ДНК-полимеразы (цитарабин), рибонуклеотидредуктазы (гидроксикарбамид и др.), участвующих в синтезе нуклеиновых кислот.

• Показания. Опухоли молочной железы, желудка, поджелудочной железы, прямой кишки, толстого кишечника.

Антагонисты пурина (6-Меркаптопурин, 6-тиогуанин)

• Механизм действия. Нарушают синтез пуриновых нуклеотидов (аденозин, гуанозин). Угнетают первый фермент в синтезе пуриновых рибонуклеотидов. В результате нарушается митотический цикл (S-фаза) особенно в быстро пролиферирующих клетках.

• Показания. Острый лимфолейкоз, острый миелолейкоз, хронический миелобластный лейкоз, болезнь Крона.

Побочные действия

• Тошнота и рвота, угнетение костного мозга, образование язв в полости рта и жкт, токсическое поражение печени, аллопеция, неврологические нарушения

Антрациклины доксорубицин

• Механизм действия Ингибируют синтез нуклеиновых кислот путем интеркаляции между парами азотистых оснований, нарушают вторичную спирализацию ДНК за счет взаимодействия с топоизомеразой II, связываются с липидами клеточных мембран, изменяют транспорт ионов и клеточных функций. Имеют высокую антимитотическую активность при низкой избирательности действия. Оказывают иммунодепрессивное и антибактериальное действие.

• Показания

• Гематологические виды рака, саркомы мягких тканей, карциномы, др. солидные опухоли

• Побочные эффекты

• Потенциально необратимая кумулятивная дозозависимая кардиотиксичность (свободнорадикальное повреждение клеточных мембран)

• Эмбриотоксичность,

• Мутагенность

• Тератогенность

Флеомицины Блеомицин,

• Механизм действия Подавляет синтез нуклеиновых кислот ( в основном ДНК) и белка, индуцируя фрагментацию ДНК с последующим образованием свободных радикалов. Более активен на ранних стадиях опухолевого процесса, относительно мало угнетает кроветворение, не оказывает существенного иммуносупрессивного действия.

• Показания. Комбинированная терапия тестикулярных видов рака, карцином, лимфом.

• Побочные реакции анафилактический шок, респираторная токсичность, лихорадка.

Актиномицины Дактиномицин

• Механизм действия. Встраивается между парами азотистых оснований, образуя стойкий комплекс с ДНК, и нарушает ДНК-зависимый синтез РНК.

• Побочное действие. Дозозависимый токсический эффект – угнетение функции костного мозга, вплоть до развития апластической анемии.

• Широко используется в детской онкологии

Противоопухолиевые препараты растительного происхождения

• Большинство алкалоидов являются фазоспецифичными противоопухолевыми средствами, т.е. эффективны в определенных фазах клеточного цикла.

Алкалоиды по точке приложения

• Действующие на микротрубочки клетки (колхицин, винкаалкалоиды, таксаны)

• Ингибиторы топоизомераз (этопозид, тенипозид, иринотекан, топотекан

Винкаалкалоиды.

Механизм действия.

• Влияют на клетки в М-фазе клеточного цикла.

• Связываются с молекулами тубулина микротрубочек (благодаря выраженному сродству) , препятствуют полимеризации этого белка, тормозят образование веретена деления (сборку микротрубочек) и останавливают митоз на стадии метафазы. Могут изменять метаболизм аминокислот, ц АМФ, глютатиона, активность кальмодулинзависимой Са2+ -транспортной АТФазы, клеточное дыхание биосинтез нуклеиновых кислот и липидов.

Побочные эффекты

• Винкристин Нейротоксичность – нарушение нервно-мышечной передачи, неврологические осложнения – парестезии, двигательные расстройства, выпадение сухожильных рефлексов, парез кишечника

• Винбластин – менее нейротоксичен . Но вызывает миелосупрессию

• Показания Комплексная терапия болезни Ходжкина, лимфо- и ретикулосаркомы.

Таксаны Паклитаксел

Механизм действия .

• Действуют на микротрубочки: связываются со свободным тубулином, повышают скорость и степень его полимеризации, стимулируют сборку микротрубочек, стабилизируют сформировавшиеся микротрубочки, препятствуют деполимеризации тубулина и распаду микротрубочек. Таксаны нарушают функционирование клетки при митозе (М-фаза) и в интерфазе.

Показания

• Рак молочной железы, яичников, немелкоклеточный рак легкого, опухоли головы и шеи и др.

Подофиллотоксины (Топотекан, этопозид)

• Механизм действия ингибируют топоизомеразы – ферменты, участвующие в репликации ДНК. Меняют топологическое состояние ДНК: осуществляя разрывы и воссоединения участков ДНК, способствуют быстрому раскручиванию и скручиванию ДНК в процессе репликации. Целостность цепей сохраняется. Связываясь с комплексом топоизомераза-ДНК, воздействуют на пространственную (топологическую) структуру фермента, снижают его активность и нарушают процесс репликации ДНК, тормозят клеточный цикл, задерживая пролиферацию клеток Ингигибиторы топоизомераз оказывают фазоспецифическое действие, цитотоксическое действие (в период S и G2 клеточного цикла)

• Показания

Карцинома яичников, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого

• Противопоказания

• Угнетение костного мозга

• Кровотечения, артралгии, миалгии, алопеция, гепатотоксичность, аллергические реакции

L – Аспарагиназа

• Механизм действия

приводит к истощению запасов

L – аспарагина путем гидролитического расщепления аспарагина до аспарагиновой кислоты и последующему торможению синтеза белка в лейкозных клетках

• Показания. Острый лимфобластный лейкоз, лимфобластные неходжкинские лимфомы

• Побочные эффекты Аллергические реакции, тошнота, рвота, повышение активности трансаминаз, ОПН и др.

Гормоны и их антагонисты

• Имеют значение для лечения рака молочной железы, простаты и эндометрия

• Применяются для лечения рака почки, карциноида, меланомы и др.

• Не приводят к полному излечению, но купируют клиническую симптоматику. Продлевают жизнь больных.

• В процессе лечения необходимо следить за чувствительностью опухоли (определение рецепторов)

147. Принципы лечения острых отравлений лекарственными средствами.

Показаниями для госпитализации пациентов с острыми отравлениями в ОРИТ являются отсутствие сознания, тяжелый судорожный синдром, ОДН (РаСО2 более 45 мм рт. ст., РаО2 менее 50 мм рт. ст. на фоне спонтанного дыхания атмосферным воздухом), артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление ниже 80-90 мм рт. ст.), тахикардия более 125 в минуту, удлинение комплекса QRS до 0,12 с.

Общие принципы лечения острых отравлений.

Промывание желудка. После введения зонда в желудок (у больных в бессознательном состоянии обязательна интубация трахеи) промьюают желудок путем фракционного введения 300-400 мл теплой воды до тех пор, пока вытекающая из зонда жидкость не становится чистой. Обычно требуется 6-10 л воды. Промывание желудка в первые сутки после тяжелых отравлений осуществляется 3-4 раза.

Вызов рвоты. Вызов рвоты путем раздражения задней стенки глотки или энтерального приема больным максимально возможного количества воды допустим только у пациентов, находящихся в сознании. В случае отравления едкими веществами и выраженной артериальной гипертензии этот метод противопоказан.

После промывания желудка для уменьшения всасывания и ускорения пассажа токсического вещества по кишечнику рекомендуется использование адсорбирующих веществ и слабительных средств.

В качестве адсорбирующего вещества, наиболее эффективного в течение первого часа отравления, используется активированный уголь, который вводится через зонд в начальной дозе 1 г/кг массы тела, а затем по 50 г каждые 4 часа до его появления в экскрементах. Активированный уголь хорошо адсорбирует бензодиазепины, снотворные, сердечные гликозиды, антигистаминные препараты, антидепрессанты. При отравлении алкоголем, кислотами, щелочами, препаратами железа, фосфорорганическими соединениями эффективность угля значительно ниже.

К слабительным средствам, используемым при отравлениях, относится 25% раствор сульфата магния, применяемый в объеме 100-150 мл и вазелиновое масло (150 мл), которое, не всасываясь в ЖКТ, активно связывает жирорастворимые токсические вещества. Наряду со слабительными средствами при отравлениях используют сифонные клизмы.

Эффективным, но значительно более трудоемким является очрпцение ЖКТ методом кишечного лаважа. Для выполнения этой процедуры под контролем фиброгастроскопа на 50 см за связку Трейца вводится двухпросветный зонд. В один просвет зонда вводится подогретый до 40 °С солевой раствор, содержащрш 2,5 г однозамещенного фосфата натрия, 3,4 г хлорида натрия, 2,9 г ацетата натрры, и 2 г хлорида калия на 1000 мл воды, а также 150 мл 25% раствора сульфата магния. Инфузия раствора осуществляется со скоростью 100 мл в мршуту. Через некоторое время от начала инфузии по второму просвету зонда начинает отходить кишечное содержимое, а спустя 60—90 минут у больного появляется жидкий стул. Для полного очищения кишечника трубуется введение 25-30 л солевого раствора (400-450 мл/кг).

Для усиления элиминации яда из организма, особенно при отравлении водорастворимыми лекарственными веществами, весьма эффективен метод форсированного диуреза. Методика выполнения форсированного диуреза описана в главе IV. Метод применяется почти при всех видах отравлений, но особенно эффективен при экзогенной интоксикации барбитуратами, опиоидами, фосфорорганическими соединениями, солями тяжелых металлов.

В ряде случаев достаточно эффективной является проведение антидотной терапии. Токсические вещества и антидоты к ним представлены на таблице. Наиболее распространенными методами эфферентной терапии острых отравлений являются гемодиализ и гемосорбция.

Гемодиализ показан при отравлениях лекарственными веществами с небольшой молекулярной массой, низкими белковым связыванием и жирорастворримостью: барбитуратами, солями тяжелых металлов, мышьяка, фосфороорганическими соединениями, хинином, метанолом, салицилатами. Хорошую эффективность гемодиализ показал при отравлениях анилином, атропином, противотуберкулезными препаратами, уксусной эссенцией.

Гемосорбция (1,5-2,0 ОЦК), выполненная в первые 10 часов от отравления, эффективно купирует экзогенную интоксикацию барбитуратами, пахикарпином, хинином, фосфорорганическими соединениями, эуфиллином.

выделяют 4 основные группы антидотов:

1. Химические (токсикотропные) противоядия;

2. Биохимические (токсико-кинетические) противоядия;

3. Фармакологические (симптоматические) противоядия;

4. Антитоксические иммунопрепараты.

Развитие методов реанимации и симптоматической терапии внесло значительные изменения в тактику лечения острых отравлений и повысило роль антидотов в клинической токсикологии.

Учитывая, что применяемые для лечения одного и того же отравления антидоты разных групп имеют различный механизм действия и основная масса антидотов, за исключением токсикотропных и антитоксических иммунопрепаратов, не оказывают прямого действия на яд, рекомендуется комплексная антидотная терапия в виде последовательного применения препаратов. Применение антидотов не исключает необходимости проведения терапии, направленной на ускоренное выведение яда из организма.

Для проведения эффективной детоксикации организма необходимо своевременное проведение посиндромной реаниматологической коррекции нарушений жизненно важных функций организма (токсического шока, острой дыхательной недостаточности и др.).

Необходимо помнить о возможных побочных реакциях и осложнениях со стороны самого антидота, вероятность развития которых увеличивается при необдуманном использовании этих лечебных средств. При ошибочном введении антидота в большой дозе может проявиться его токсическое влияние на организм.

Антидотная терапия сохраняет свою эффективность только в токсигенной (ранней) фазе острых отравлений, длительность которой зависит от токсико-кинетических особенностей данного токсического вещества, качество проведенного именно на этом этапе лечения оказывает решающее влияние на прогноз и исход заболевания.

Эффективность антидотной терапии значительно снижена в терминальной стадии острых отравлений при развитии тяжелых нарушений системы кровообращения и газообмена, что требует одновременного проведения реанимационных мероприятий, направленных на детоксикацию организма и на восстановление гомеостаза организма в целом.

ПРИНЦИПЫ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ ПРИ ОТРАВЛЕНИЯХ

Преследуют следующие цели:

а) определение ядовитого вещества;

б) немедленное выведение яда из организма;

в) обезвреживание яда при помощи противоядий;

г) поддержание основных жизненных функций организма (симптоматическое лечение).

Первая доврачебная помощь.

Удаление яда. Если яд попал через кожу или наружные слизистые оболочки (рана, ожог), его удаляют большим количеством воды — физиологическим раствором, слабыми щелочными (питьевой соды) или кислыми растворами (лимонной кислоты и т.п.). При попадании токсических веществ в полости (прямую кишку, влагалище, мочевой пузырь) их промывают водой с помощью клизмы, спринцевания. Из желудка яд извлекают промыванием (техника промывания через зонд — см. гл. XX, Уход за больными), рвотными средствами или рефлекторно вызывают рвоту щекотанием глотки. Запрещается вызывать рвоту улица бессознательном состоянии и отравившихся прижигающими ядами. Перед рефлекторным вызыванием рвоты или приемом рвотных средств рекомендуется выпить несколько стаканов воды или 0,25 — 0,5 % раствора натрия гидрокарбоната (питьевой соды), или 0,5 % раствора калия перманганата (раствор бледно-розового цвета), теплый раствор поваренной соли (2-4 чайных ложки на стакан воды). В качестве рвотных средств используют корень ипекакуаны и др., можно мыльную воду, раствор горчицы. Из кишечника яд удаляют слабительными средствами. Нижний отрезок кишечника промывают высокими сифонными клизмами. Отравленным дают обильное питье, для лучшего выделения мочи назначают мочегонные средства.

Обезвреживание яда. Вещества, которые входят в химическое соединение с ядом, переводя его в неактивное состояние, называются противоядиями, так кислота нейтрализует щелочь и наоборот. Унитиол эффективен при отравлении сердечными гликозидами и при алкогольном делирии. Антарсин эффективен при отравлении соединениями мышьяка, при котором применение унитиола противопоказано. Тиосульфат натрия применяется при отравлениях синильной кислотой и ее солями, которые в процессе химического взаимодействия переходят в нетоксические роданистые соединения или циангидриды, легко удаляющиеся с мочой.

Способностью связывать ядовитые вещества обладают: активированный уголь, танин, марганцовокислый калий, которые добавляют к промывной воде. С этой же целью. используют обильное питье молока, белковой воды, яичных белков (по показаниям).

Обволакивающие средства (до 12 яичных белков на 1 л кипяченой холодной воды, растительные слизи, кисели, растительное масло, водная смесь крахмала или муки) особенно показаны при отравлениях раздражающими и прижигающими ядами, такими как кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов.

Активированный уголь вводят внутрь в виде водной кашицы (2-3 столовых ложки на 1-2 стакана воды), обладает высокой сорбционной способностью ко многим алколоидам (атропин, кокаин, кодеин, морфин, стрихнин и пр.), гликозидам (строфантин, дигитоксин и пр.), а также микробным токсинам, органическим и в меньшей степени неорганическим веществам. Один грамм активированного угля может адсорбировать до 800 мг морфина, до 700 мг барбитуратов, до 300 мг алкоголя.

В качестве средств, ускоряющих прохождение яда по желудочно-кишечному тракту и препятствующих всасыванию могут быть использованы при отравлении бензином, керосином, скипидаром, анилином, фосфором и др. жирорастворимыми соединениями вазелиновое масло (3 мл на 1 кг массы тела) или глицерин (200 мл).

Методы ускоренного выведения яда из организма.

Активную детоксикацию организма производят в специализированных центрах по лечению отравлений. Применяют следующие методы.

1. Форсированный диурез — основан на использовании мочегонных средств (мочевина, манпитол, лазикс, фуросемид) и др. методов, которые способствуют повышенному выделению мочи. Метод используют при большинстве интоксикации, когда выведение токсических веществ осуществляется преимущественно почками.

Водная нагрузка создается обильным питьем щелочных вод (до 3-5 л в сутки) в сочетании с мочегонными средствами. Больным в коматозном состоянии или с выраженными диспепсическими расстройствами делают подкожное или внутривенное введение раствора хлористого натрия или раствора глюкозы. Противопоказания к проведению водной нагрузки — острая сердечно-сосудистая недостаточность (отек легких) или почечная недостаточность.

Алкалинизация мочи создается внутривенным капельным введением раствора бикарбоната натрия до 1,5-2 л в сутки под контролем определения щелочной реакции мочи и резервной щелочности крови. При отсутствии диспепсических расстройств можно давать бикарбонат натрия (питьевую соду) внутрь по 4-5 г каждые 15 минут в течение часа, в дальнейшем по 2 г каждые 2 часа. Алкалинизация мочи является более активным диуретическим средством, чем водная нагрузка, и широко применяется при острых отравлениях барбитуратами, салицилатами, алкоголем и его суррогатами. Противопоказания те же, что и при водной нагрузке.

Осмотический диурез создается при помощи внутривенного введения осмотически активных диуретических препаратов, значительно усиливающих процесс обратного всасывания в почках, что позволяет добиться выделения с мочой значительного количества яда, циркулирующего в крови. Наиболее известными препаратами этой группы являются: гипертонический раствор глюкозы, раствор мочевины, маннитола.

2. Гемодиализ — метод, при котором используется аппарат "искусственная почка" как мера неотложной помощи. По скорости очищения крови от ядов в 5-6 раз превосходит форсированный диурез.

3. Перитонеальный диализ — ускоренное выведение токсических веществ, обладающих способностью скапливаться в жировых тканях или прочно связываться с белками крови. При операции перитонеального диализа через фистулу, вшитую в брюшную полость, вводят 1,5-2 литра стерильной диализирующей жидкости, меняя ее через каждые 30 минут.

4. Гемосорбция — метод перфузии (перегонки) крови больного через специальную колонку с активированным углем или другим сорбентом.

5. Операция замещения крови проводится при острых отравлениях химическими веществами, вызывающими токсическое поражение крови. Используют 4-5 литров одногруппной, резус-совместимой, индивидуально подобранной донорской крови.

Реанимационные мероприятия и симптоматическое лечение.

Отравленные требуют самого внимательного наблюдения и ухода, чтобы вовремя принять меры против угрожающих симптомов. В случае понижения температуры тела или похолодания конечностей, больных укутывают теплыми одеялами, растирают, дают горячее питье. Симптоматическая терапия направлена на поддержание тех функций и систем организма, которые наиболее повреждены токсическими веществами. Ниже приводятся наиболее частые осложнения со стороны органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, почек, печени, сердечно-сосудистой системы.

а) Асфиксия (удушье) в коматозном состоянии.

Результат западения языка, аспирации рвотных масс, резкой гиперсекреции бронхиальных желез и слюнотечения.

Симптомы: цианоз (посинение), в полости рта — большое количество густой слизи, выслушивается ослабленное дыхание и крупнопузырчатые влажные хрипы над областью трахеи и крупных бронхов.

Первая помощь: удалить тампоном рвотные массы из полости рта и зева, вывести язык языкодержателем и вставить воздуховод.

Лечение: при резко выраженном слюнотечении подкожно — 1 мл 0,1% р-ра атропина.

б) Ожог верхних дыхательных путей.

Симптомы: при стенозе гортани — осиплость голоса или его исчезновение (афония), одышка, цианоз. В более выраженных случаях дыхание — прерывистое, с судорожным сокращением шейной мускулатуры.

Первая помощь: ингаляции р-ра бикарбоната натрия с димедролом и эфедрином.

Лечение: экстренная трахеотомия.

в) Нарушения дыхания центрального происхождения, вследствие угнетения дыхательного центра.

Симптомы: экскурсии грудной клетки становятся поверхностными, аритмичными, вплоть до полного их прекращения.

Первая помощь: искусственное дыхание методом "рот в рот", закрытый массаж сердца (см. гл. 1, Внутренние болезни, раздел 2, Внезапная смерть).

Лечение: искусственное аппаратное дыхание. Кислородотерапия.

г) Токсический отек легких возникает при ожогах верхних дыхательных путей парами хлора, аммиака, крепких кислот, а также отравлениях окислами азота и др.

Симптомы. Мало заметные проявления (кашель, боли в груди, сердцебиение, единичные хрипы в легких). Ранняя диагностика этого осложнения возможна при помощи рентгеноскопии.

Лечение: преднизолон по 30 мг до 6 раз в сутки внутримышечно, интенсивная антибиотикотерапия, большие дозы аскорбиновой кислоты, аэрозоли с помощью ингалятора (1 мл димедрола + 1 мл эфедрина + 5 мл новокаина), при гиперсекреции подкожно — 0,5 мл 0,1% р-ра атропина, оксигенотерапия (кислородотерапия).

д) Острые пневмонии.

Симптомы: повышение температуры тела, ослабление дыхания, влажные хрипы в легких.

Лечение: ранняя антибиотикотерапия (ежедневно внутримышечно не менее 2000000 ЕД пенициллина и 1 г стрептомицина).

е) Снижение артериального давления.

Лечение: внутривенное капельное введение плазмозамещающих жидкостей, гормональная терапия, а также сердечно-сосудистые средства.

ж) Нарушение ритма сердца (урежение сердечных сокращений до 40-50 в минуту).

Лечение: внутривенное введение 1-2 мл 0,1% р-ра атропина.

з) Острая сердечно-сосудистая недостаточность.

Лечение: внутривенно — 60-80 мг преднизолона с 20 мл 40% р-ра глюкозы, 100150 мл 30% р-ра мочевины или 80-100 мг лазикса, оксигенотерапия (кислородом).

и) Рвота.

На ранних этапах отравлений рассматривается как благоприятное явление, т.к. способствует выведению яда из организма. Опасно возникновение рвоты в бессознательном состоянии больного, у детей раннего возраста, при нарушении дыхания, т.к. возможно попадание рвотных масс в дыхательные пути.

Первая помощь: придать больному положение на боку с несколько опущенной головой, удалить мягким тампоном рвотные массы из полости рта.

к) Болевой шок при ожоге пищевода и желудка.

Лечение: обезболивающие и спазмолитические средства (2 % р-р промедола — 1 мл подкожно, 0,1 % р-р атропина — 0,5 мл подкожно).

л) Пищеводно-желудочное кровотечение.

Лечение: местно на живот пузырь со льдом, внутримышечно — кровоостанавливающие средства (1 % р-р викасола, 10 % р-р глюконата кальция).

м) Острая почечная недостаточность.

Симптомы: внезапное уменьшение или прекращение мочеотделения, появление отеков на теле, повышение артериального давления.

Оказание первой помощи и эффективноелечение возможно только в условиях специализированных нефрологических или токсикологических отделений.

Лечение: контроль за количеством вводимой жидкости и объемом выделяемой мочи. Диета N 7. В комплексе лечебных мероприятий проводится внутривенное введение глюкозо-новокаи новой смеси, а также ощелачивание крови внутривенными инъекциями 4% р-ра натрия гидрокарбоната. Применяют гемодиализ (аппарат "искусственная почка").

н) Острая печеночная недостаточность.

Симптомы: увеличенная и болезненная печень, нарушаются ее функции, что устанавливается специальными лабораторными исследованиями, желтушность склер и кожных покровов.

Лечение: диета N 5. Медикаментозная терапия — метионин в таблетках до 1 грамма в сутки, липокаин в таблетках 0,2-0,6 грамм в сутки, витамины группы В, глютаминовая кислота в таблетках до 4 грамм в сутки. Гемодиализ (аппарат "искусственная почка").

о) Трофические осложнения.

Симптомы: покраснение или отечность отдельных участков кожи, появление "псевдоожоговых пузырей", в дальнейшем омертвение, отторжение пораженных участков кожи.

Профилактика: постоянная замена влажного белья, обработка кожных покровов р-ом камфорного спирта, регулярное изменение положения больного в постели, подкладывание под выступающие участки тела (крестец, лопатки, стопы, затылок) ватно-марлевых колец.

1 Дозировка – количество лекарственного вещества в единице лекарственной формы (в таблетке, капсуле, ампуле). Не следует путать с дозой – количеством вещества прописанного врачом на прием (курс лечения).

Последней вышедшей Государственной фармакопеей является Государственная фармакопея СССР XI издания (ГФXI, 1987-1990 гг). В настоящее время в Беларуси нет своей национальной фармакопеи, ее роль выполняет ГФXI, а также отдельные фармакопейные статьи и временные фармакопейные статьи.

2 Исследование, выполненное в Великобритании в 90-х гг XX века показало, что около 41% рецептов, прописываемых врачами содержат МНН лекарств.

*

3 Мерой аффинности служит константа диссоциации (K_d) вещества от рецептора, т.е. такая его концентрация при которой вещество связывает 50% рецепторов. Чем меньше K_d, тем более аффинным к рецептору является лекарственное вещество.

4

5 Здесь и далее под тиреоидными гормонами понимается как тироксин, так и трийодтиронин поскольку фактически они являются разными молекулами одного гормона.

6 Последний критерий весьма важен. Он указывает на то, что клетки узла контролируются ТТГ. Иногда у пациентов узел является автономным (аденома щитовидной железы или узловой токсический зоб) – т.е. его клетки вышли из-под контроля ТТГ и синтез тиреоидных гормонов протекает независимо от уровня ТТГ в крови и от их потребности в организме. Поэтому у таких пациентов попытка снизить уровень ТТГ не приведет к прекращению роста узла. Признаком автономного узла является уровень ТТГ менее 0,5 мЕД/мл.

7 Полагают, что для действия ибупрофена характерны и альтернативные механизмы, о которых упоминалось при обсуждении АСК.