85. Ноотропные средства. Определение. Влияние на мозговое кровообращение, метаболизм в мозге, устойчивость к гипоксии, высшую нервную деятельность. Применение.

См. фармакология нервной системы стр. 129-131

85. Аналептики. Влияние на цнс, дыхание и кровообращение. Применение. Побочные эффекты

Общие положения. Также же, как и нейролептики, данная группа лекарственных средств относится к препаратам психотропного действия. Они обладают способностью оказывать психоседативный эффект.

Психоседативный эффект заключается в подавлении таких симптомов, как страх, тревога, беспокойство и внутренняя эмоциональная напряженность.

Название транквилизаторы произошло от латинского слова tranquillium (успокаивать). Кроме данного термина для обозначения препаратов этой группы применяют понятия атарактики (от греческого - ataraxia - невозмутимость, спокойствие) и анксиолитики (от латинского - anxius - устранение тревоги, страха).

Транквилизаторы широко применяют при неврозах и пограничных состояниях, т.е. психических нарушениях непсихотического характера.

Общим в механизме действия транквилизаторов является их способность ослаблять процессы чрезмерного возбуждения талямуса, гипоталямуса, лимбической системы, а также усиливать ослабленные процессы внутреннего торможения и тормозных синапсов. Все это приводит к восстановлению равновесия психической, эмоциональной и нервной деятельности.

Транквилизаторы представлены следующими группами препаратов:

A) Агонисты бензодиазепиновых рецепторов.

Б) Агонисты серотониновых рецепторов

B) Вещества разного типа действия.

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов. Это наиболее обширная и наиболее применяемая в клинической практике группа транквилизаторов классического типа. Для бензодиазепиновых транквилизаторов наиболее характерны следующие эффекты: анксиолитический, седативный, снотворный, миорелаксантный, противосудорожный и амнестический.

Психотропные эффекты транквилизаторов в основном связаны с их влиянием на лимбическую систему и в меньшей степени на гипоталямус и стволовые отделы ретикулярной фармации. Некоторое значение имеет угнетающее влияние препарата на восходящие отделы ретикулярной фармации, активирующие кору головного мозга.

Механизм действия связан с усилением ГАМК-ергического торможения в ЦНС. Препараты стимулируют бензодиазепиновый участок (рецептор) хлорного канала ГАМК_а-ергического рецепторного комплекса. Это приводит к конформационным изменениям ГАМК_а-рецептора, что сопровождается увеличением числа отдельных хлорных каналов (барбитураты, в отличие от транквилизаторов, увеличивают продолжительность их открытия). На этом фоне наблюдается повышение аффинитета (сродства) ГАМК к рецепторам, сопровождающееся увеличением тока ионов хлора внутрь клеток. За счет избытка отрицательного (хлор) заряда на внутренней поверхности клеточной мембраны возникает гиперполяризация и угнетение нейрональной чувствительности. Реализация указанного механизма первичного фармакодинамического эффекта сопровождается рядом вторичных реакций, перечисленных выше.

Если это происходит на уровне лимбической системы, то развивается анксиолитический эффект, а если на уровне восходящего отдела ретикулярной фармации - седативный.

Снижение внутренней эмоциональной напряженности, устранение страха, тревоги, а также общее седативное действие, создают условия для развития снотворного эффекта (облегчается засыпание).

Благодаря угнетающему влиянию бензодиазепинов на спинальные полисинаптические рефлексы и угнетению их супраспинальной регуляции развивается миорелаксантное действие (центральное).

Бензодиазепины обладают противосудорожной активностью, связанной с угнетающим влиянием на двигательные зоны головного мозга. В больших дозах бензодиазепины могут вызывать амнезию. Бензодиазепины могут потенцировать угнетающее влияние на ЦНС веществ наркотического действия. На вегетативную иннервацию они не влияют (отсутствует М-холиноблокирующее, ганглиоблокирующее и адреноблокирующее действие). АД в обычных дозах не снижается.

Критерии классификации бензодиазепинов

Бензодиазепиновые транквилизаторы можно классифицировать по нескольким критериям:

A) Продолжительность действия:

- длительного действия (Т₅₀ 24 - 48 часов) - фвназепам, диазепам, хлордиазепоксид;

- средней продолжительности действия (Т₅₀ 6-24 часа) - оксазепам, алпразолам, нитразепам;

- короткого действия (Т₅₀ < 6 часов) - триазолам, мидазолам (дормикум).

Препараты короткого действия и часть препаратов, обладающих средней продолжительностью действия, чаще всего применяются в качестве снотворных (нитразепам, оксазепам).

Б) Особенности биотрансформации:

- с образованием ФАМ: диазепам, феназепам, хлордиазепоксид;

- без образования ФАМ и с наличием быстрой инактивации: нитразепам, триазолам и др.

Последние препараты выгоднее применять в качестве снотворных, ибо они не вызывают эффекта последействия.

B) Выраженность седативно-гипнотического действия:

- максимальная (наряду с анксиолитическим) - диазепам, феназепам, хлордиазепоксид;

- минимальная: медазепам.

Последние называют «дневными» транквилизаторами.

Г) По скорости всасывания в ЖКТ:

- с быстрой абсорбцией - диазепам;

- с медленной абсорбцией - оксазепам;

- с промежуточной абсорбцией - алпразолам.

Особенности фармакокинетики бензодиазепинов

Бензодиазепины хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, являясь липофильными соединениями. Также хорошо они проникают и через другие биологические барьеры.

В крови на 70 - 90% связываются с белками, а благодаря липофильности способны депонироваться в жировой ткани (эффект последействия).

Метаболиты и коньюгаты, а также небольшие количества неизмененного препарата выводятся через почки (реже - через ЖКТ).

Переносимость бензодиазепинов

В основном - хорошая, но могут наблюдаться следующие побочные эффекты: сонливость, замедление двигательной реакции, снижение внимания, атаксия, головокружение, нарушение памяти, слабость, тошнота, нарушение менструального цикла, снижение половой потенции, кожные высыпания, привыкание (при длительном применении бензодиазепинов - более 6 месяцев - за счет индукции микросомальных ферментов печени), лекарственная зависимость (психическая и физическая), синдром отмены на фоне возникшей зависимости (протекает, однако, менее тягостно, чем после отмены наркотических средств). Для устранения многих нежелательных эффектов бензодиазепинов применяют флумазенил (анексат). Он блокирует бензодиазепиновые рецепторы и устраняет центральные эффекты. Применяют его и для устранения остаточных эффектов бензодиазепинов в случае их использования в хирургической практике или с диагностической целью, а также при отравлениях. Вводят внутривенно (пресистемный метаболизм при пероральном применении весьма выражен).

Фармакологические свойства основных препаратовиз группы бензодиазепинов.

Хлордиазепоксид (хлозепид, либриум, элениум)

Выпускается для энтерального (таблетки по 5,10 и 25 мг) и парентерального (ампулы, содержащие 100 мг препарата) введения. Является одним из первых (классических) транквилизаторов - бензодиазепинов. Для него характерны практически все фармакологические эффекты бензодиазепинов, а также их нежелательные эффекты.

Диазепам (сибазон, седуксен, реланиум)

Выпускается как для энтерального (таблетки по 5 мг), так и для парентерального (ампулы по 2 мл 0,5%-ного раствора) применения. Препарат обладает более выраженной активностью, чем хлордиазепоксид, но эффект несколько короче по времени. Больше всего выражен мышечно-расслабляющий и противосудорожный эффекты, в связи с чем его чаще используют для купирования судорожного синдрома и, в частности, для купирования приступов эпилепсии и эпилептического статуса. Используют также и в качестве снотворного, но реже.

Оксазепам (тазепам, нозепам)

По химическому строению и фармакологическим свойствам сходен с хлордиазепоксидом и диазепамом, но менее активен. Миорелаксирующий и противосудорожный эффекты выражены слабо. Побочные эффекты аналогичны другим препаратам, но менее выражены. Выпускается в таблетках по 10 мг.

Феназепам

Один из наиболее активных транквилизаторов, который в свое время был синтезирован и введен в клиническую практику в СССР. Для него характерны все виды фармакологической активности бензодиазепинов. Чаще всего феназепам назначают в качестве снотворного и для купирования алкогольной абстиненции. Выпускается для энтерального приема (таблетки по 0,5 и 1 мг). Побочные эффекты такие же, как и у других бензодиазепинов.

Алпразолам (ксанакс)

По химическому строению близок к триазоламу. У препарата менее выражен снотворный эффект. Применяют в основном для кратковременного снятия чувства бепокойства, страха, тревоги, лечения сопутствующей депрессии. Всасывается в ЖКТ быстро, пик концентрации достигается через 1 - 2 часа. Т₅₀ - 12 - 15 часов. Возможна кумуляция при частом приеме, особенно при нарушении функции почек и печени у пожилых людей. Побочные эффекты аналогичны другим бензодиазепинам. Форма выпуска: таблетки по 0,25; 0,5; 1 и 2 мг.

Медазепам (мезапам, рудотель)

В организме способен вызывать все эффекты, характерные для бензодиазепиновых транквилизаторов, однако миорелаксантное и седативно-гипнотическое действие выражено слабо. Успокаивающее действие препарата сочетается с некоторым активирующим эффектом. В этой связи медазепам рассматривается как «дневной» транквилизатор, в меньшей степени ухудшающий работоспособность в течение дня. Это свойство препарата позволяет также назначать его ослабленным больным, лицам пожилого возраста и детям. Применяют внутрь (таблетки по 10 мг и гранулы для приготовления суспензии в100 мл воды).