- •Определение фармакологии, ее место среди медико-биологических и клинических наук. Понятие о лекарственном средстве (веществе), лекарственной форме и препарате.
- •Источники получения лекарственных средств. Пути изыскания новых лекарственных средств. Этапы внедрения лекарственных средств в медицинскую практику.
- •Фармакопея и ее назначение. Международные (фармакопейные) и фирменные (торговые) названия лекарственных средств.
- •Принципы классификации лекарственных средств. Основные виды лекарственной терапии.
- •Пути введения лекарственных средств в организм. Характеристика перорального введения лекарственных средств. Механизмы всасывания лекарственных веществ.
- •Особенности сублингвального, ректального, интраназального и ингаляционного путей введения. Трансдермальное введение.
- •Характеристика инъекционных способов введения лекарственных веществ. Особенности лекарственных форм для инъекций.
- •Биодоступность лекарственных веществ как показатель фармакокинетики. Вычисление биодоступности.
- •Факторы, определяющие выбор пути и способа введения лекарственного средства.
- •Транспорт лекарственных веществ к месту локализации действия. Значение связывания лекарственных веществ с белками и клетками крови.
- •Механизмы проникновения лекарственных веществ в межклеточную жидкость и клетки органов.
- •Распределение лекарственных средств в организме. Факторы, влияющие на распределение. Роль гистогематических барьеров.
- •Объем распределения как показатель фармакокинетики, его вычисление, связь с водными пространствами организма. Депонирование лекарственных веществ в тканях, примеры, значение.
- •Индивидуальные различия в скорости метаболизма лекарств
- •Эффект первого прохождения. Пролекарства. «Суицидальные» лекарства.
- •Пути выведения лекарств из организма. Механизмы выведения лекарственных веществ с мочой. Факторы, влияющие на скорость экскреции. Круги циркуляции лекарственных веществ в организме.
- •Клиренс и период полуэлиминации, их значение для управления режимом дозирования.
- •Механизм действия лекарственного средства. Первичная фармакологическая реакция. Виды взаимодействия лекарственных веществ с биосубстратом.
- •Природа и типы рецепторов, с которыми взаимодействуют лекарственные вещества.
- •Характеристика конечных эффектов лекарственных средств. Виды действия лекарств.
- •Характеристика местного, рефлекторного и системного действия лекарственных средств.
- •Характеристика прямого, косвенного, избирательного, неизбирательного, обратимого и необратимого действия лекарственных средств.
- •Главное и побочное действие лекарств. Возможности профилактики нежелательных эффектов лекарственных средств.
- •Характеристика тонизирующего, возбуждающего, седативного, угнетающего и парализующего действия лекарственных средств.
- •Зависимость действия лекарственных веществ от их строения и физико-химических свойств,
- •Период полуэлиминации, как показатель фармакокинетики. Его вычисление. Применение т½ для определения режима введения лекарственного средства и длительности его выведения из организма.
- •Зависимость действия лекарственных веществ от генетического статуса организма. Типы энзимопатий, идиосинкразия. Возможности профилактики.
- •Состояния организма, возникающие при повторном и длительном введении лекарственных средств (материальная и функциональная кумуляция, толерантность, тахифилаксия, сенсибилизация, суперинфекция).
- •Лекарственная аллергия. Основные проявления, профилактика, лечение.
- •Синдромы, развивающиеся при быстрой отмене лекарственных средств, профилактика и лечение.
- •Лекарственная зависимость, ее виды, профилактика и лечение. Медицинские и социальные аспекты наркомании.
- •Синергизм и антагонизм в действии лекарственных веществ, использование в медицинской практике.
- •Взаимодействие и несовместимость лекарственных средств, их виды, значение в выборе комбинаций лекарственных средств для целей фармакотерапии. Лекарственная несовместимость
- •Механизмы взаимодействия лекарств
- •Нежелательное действие лекарственных веществ на эмбрион и плод, профилактика. Мутагенное и канцерогенное действие лекарственных средств.
- •Вяжущие и обволакивающие средства. Определение. Механизм действия. Применение.
- •Обволакивающие средства.
- •Адсорбирующие средства. Определение. Механизм действия. Применение. Раздражающие средства. Определение. Механизм отвлекающего и трофического действия. Применение. Адсорбирующие средства.
- •2.1. Раздражающие средства
- •43.Анатомо-физиологические аспекты вегетативной и соматической иннервации.
- •45. Парасимпатический отдел нервной системы. Ход нервных волокон от ядер цнс к органам, их деление на преганглионарные и постганглионарные, медиаторы этих волокон.
- •47.Синтез, депонирование, высвобождение и биотрансформация ацетилхолина. Эффекты изменения функции органов при возбуждении парасимпатического отдела нервной системы.
- •48.Синтез, депонирование, высвобождение и биотрансформация норадреналина. Эффекты изменения функции органов при возбуждении симпатического отдела нервной системы.
- •49.Типы холинергических медиаторных рецепторов. Их локализация, селективные агонисты и антагонисты.
- •50.Типы адренергических медиаторных рецепторов. Их локализация, селективные агонисты и антагонисты.
- •51.Классификация холинергических агонистов и антагонистов. Классификация холинергических агонистов
- •52.Классификация адренергических агонистов и антагонистов
- •55.Никотин, его влияние на органы и системы. Отравление никотином, меры помощи. Применение н-холиномиметиков для облегчения отвыкания от табакокурения.
- •57.Антихолинэстеразные средства. Определение. Механизм действия. Главные эффекты. Сравнительная характеристика антихолинестеразных веществ. Применение. Побочные эффекты.
- •58.Отравление антихолинестеразными веществами. Меры помощи. Реактиваторы холинестеразы. Применение.
- •59.Стимуляторы высвобождения ацетилхолина. Фармакологические свойства. Применение.
- •61.Ганглиоблокаторы. Определение. Локализация и механизм действия. Главные эффекты. Применение. Побочные эффекты.
- •62.Миорелаксанты. Определение. Классификация. Механизм действия. Применение. Антагонисты курареподобных средств.
- •69.Блокаторы адренергических нейронов (симпатолитики). Локализация и механизм действия. Главные эффекты. Применение. Побочное действие.
- •71.Средства для неингаляционного наркоза. Определение. Механизмы действия. Сравнительная характеристика. Побочные эффекты Неингаляционные анестетики
- •73.Снотворные средства. Определение. Классификация. Механизмы действия. Влияние на фазы сна. Применение. Побочные эффекты. Отравление снотворными средствами. Принципы фармакотерапии.
- •74.Наркотические (опиоидные) анальгетики. Определение. Классификация. Механизм действия. Влияние на опиатные рецепторы и на функции антиноцицептивной системы. Фармакодинамика. Применение.
- •78. Противопаркинсонические средства. Определение. Классификация. Влияние на передачу импульса в нейронах экстрапирамидной системы. Применение. Побочные эффекты.
- •75. Острое отравление наркотическими (опиоидными) анальгетиками. Антагонисты. Меры помощи. Лекарственная зависимость к наркотическим анальгетикам, ее профилактика и лечение.
- •78. Противопаркинсонические средства. Определение. Классификация. Влияние на передачу импульса в нейронах экстрапирамидной системы. Применение. Побочные эффекты.
- •80. Транквилизаторы. Определение. Классификация. Механизм действия. Влияние на передачу импульсов в синапсах цнс. Главные эффекты. Применение. Лекарственная зависимость.
- •82. Антидепрессанты. Определение. Классификация. Механизм влияния на передачу импульсов в цнс. Главные эффекты. Применение. Побочные эффекты.
- •83.Средства для лечения маний. Соли лития. Влияние на транспорт ионов, обмен инозитолов и медиаторов в цнс. Применение, побочные эффекты и их профилактика.
- •Ноотропные средства. Определение. Влияние на мозговое кровообращение, метаболизм в мозге, устойчивость к гипоксии, высшую нервную деятельность. Применение.
- •Аналептики. Влияние на цнс, дыхание и кровообращение. Применение. Побочные эффекты
- •Агонисты серотониновых рецепторов Бушпирон
- •Вещества разного типа действия
- •Стимуляторы дыхания. Определение, классификация, механизмы действия. Сравнительная характеристика. Пути и способы введения. Применение.
- •Противокашлевые средства. Определение. Классификация. Механизмы действия. Применение.
- •Отхаркивающие средства. Определение. Классификация. Механизмы действия. Пути введения. Применение.
- •Бронхолитические средства. Определение. Классификация. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Средства, применяемые при отеке легкого. Определение. Классификация. Механизмы действия. Применение.
- •Кардиотонические средства. Определение. Классификация. Основные показатели гемодинамики и их изменение при сердечной недостаточности
- •Сравнительная характеристика сердечных гликозидов. Применение. Принципы дозирования. Побочные эффекты. Интоксикация сердечными гликозидами. Профилактика и меры помощи.
- •Кардиотонические средства негликозидной структуры. Механизм действия. Применение.
- •Антиангинальные средства. Классификация. Механизм действия нитроглицерина. Фармакокинетика и фармакодинамика. Препараты нитратов пролонгированного действия. Применение нитратов. Побочные эффекты.
- •Антиангинальные свойства блокаторов кальциевых каналов и -адреноблокаторов. Средства, используемые при инфаркте миокарда. Их принцип действия. Нежелательные эффекты.
- •Антигипертензивные средства. Определение. Классификация. Механизм действия нейротропных гипотензивных средств центрального и периферического действия.
- •Комбинированное применение гипотензивных средств с разной локализацией и механизмом действия. Побочные эффекты гипотензивных средств, их предупреждение и устранение.
- •Диуретики. Определение. Классификация. Механизм действия диуретиков. Применение. Побочные эффекты.
- •Маточные средства. Классификация. Средства, усиливающие ритмические сокращения матки, их применение для усиления родовой деятельности. Побочные эффекты.
- •104. Средства, повышающие тонус миометрия, их применение при атонических кровотечениях. Побочные эффекты. Средства, понижающие тонус миометрия и шейки матки. Применение.
- •Средства, повышающие и понижающие аппетит. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Диагностические средства, стимулирующие секрецию желудочного сока. Применение. Побочные эффекты.
- •107. Средства заместительной терапии, применяемые при снижении секреторной функции желудка. Побочные эффекты.
- •108. Антацидные средства. Определение. Сравнительная характеристика. Применение. Побочные эффекты.
- •109. Средства, угнетающие секреторную функцию желез желудка. Классификация, Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.
- •110. Гастроцитопротекторы. Определение. Механизмы действия. Применение
- •Рвотные и противорвотные средства. Механизм действия. Применение.
- •Желчегонные средства. Классификация. Механизм действия. Применение.
- •Средства, применяемые при нарушениях экскреторной функции поджелудочной железы. Механизм действия. Применения.
- •Средства, угнетающие и усиливающие моторику кишечника. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Слабительные средства. Классификация. Механизмы и локализация действия. Сравнительная характеристика. Применение. Побочные эффекты.
- •Средства, применяемые при анемиях. Классификация. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты. Средства, стимулирующие лейкопоэз. Применение. Побочные эффекты.
- •Средства, влияющие на свертываемость крови. Общая характеристика системы гемостаза. Классификация лекарственных средств, влияющих на свертывание крови.
- •Антиагреганты. Классификация. Сравнительная характеристика. Применение. Нежелательные эффекты.
- •Антикоагулянты. Классификация. Препараты гепарина. Механизм действия. Пути введения. Показания к применению. Антагонисты гепарина. Влияние на свертывание крови гирудина.
- •Антикоагулянты непрямого действия. Механизм действия. Скорость развития и продолжительность эффекта. Возможные осложнения при применении. Антагонисты непрямых антикоагулянтов.
- •Фибринолитические средства. Механизм действия. Сравнительная характеристика. Показания к применению. Побочные эффекты.
- •Прокоагулянты прямого и непрямого действия. Механизм действия. Показания к применению. Ингибиторы фибринолиза. Показания к применению. Побочные эффекты.
- •Препараты гормонов гипоталамуса. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Препараты гормонов передней доли гипофиза. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Препараты гормонов задней доли гипофиза. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Препараты тиреоидных гормонов
- •Антитиреоидные средства. Определение. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты. Антитиреоидные средства
- •Препараты гормонов, регулирующих обмен кальция и фосфора. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Препараты кальцитонина
- •Бисфосфонаты
- •Препараты фторидов
- •Оссеин-гидроксиаппатитный комплекс
- •Препараты кальция
- •Препараты инсулина. Механизм действия инсулина. Влияние на обменные процессы. Принципы дозирования инсулина при лечении сахарного диабета. Сравнительная характеристика препаратов инсулина.
- •Новые препараты инсулина.
- •Синтетические гипогликемизирующие средства. Классификация. Механизмы действия. Сравнительная характеристика. Применение. Побочные эффекты. Лечение гипогликемической комы.
- •1. Производные сульфонилмочевины
- •2. Производные бигуанида
- •2. Повышает чувствительность тканей к инсулину.
- •Препараты женских половых гормонов. Классификация. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты. Антиэстрогенные средства . Применение. Эстрогенные средства.
- •Фв: таблетки по 0,001 и 0,002; крем вагинальный 15,0 (á 1,0 – 0,001); супп. Вагин. 0,0005
- •Гестагенные средства (Прогестины).
- •Препараты гормонов коры надпочечников. Классификация. Влияние глюкокортикоидов на обменные процессы. Противовоспалительное, иммунодепрессивное и противоаллергическое действие.
- •Препараты минералокортикоидов. Механизм действия, влияние на водно-солевой обмен. Применение. Побочные эффекты.
- •Препараты жирорастворимых витаминов. Влияние на обменные процессы, ткани, органы и системы. Применение. Побочные эффекты. Отравление витаминами a и d. Меры помощи. Жирорастворимые витамины.
- •140.Противоатеросклеротические средства. Классификация. Механизм влияния на обмен липидов. Применение. Побочные эффекты.
- •141.Нестероидные противовоспалительные средства. Классификация. Механизм действия. Влияние на активность циклооксигеназ, синтез простагландинов. Применение. Побочные эффекты.
- •Классификация нпвс
- •Производные салициловой кислоты (салицилаты).
- •Производные антраниловой кислоты
- •Производные фенилуксусной кислоты
- •Производные индолуксусной кислоты
- •Производные гетероарилуксусной кислоты
- •Производные пропионовой кислоты
- •Производные эноликовой кислоты (пиразолидиндионы)
- •Производные эноликовой кислоты (оксикамы)
- •Некислотные производные пара-аминофенола
- •Некислотные производные пиразолона
- •Некислотные производные алканона
- •Селективные ингибиторы цог-2 сульфонанилиды
- •Селективные ингибиторы цог-2 диарилсульфоны
- •142.Классификация противоаллергических средств по применению. Средства, угнетающие высвобождение медиаторов аллергии. Средства для лечения анафилактического шока.
- •1. Гиперчувствительность немедленного типа (гнт)
- •2. Гиперчувствительность замедленного типа (гзт)
- •1 Раз в сутки внутрь
- •Комбинированные препараты
- •0,06% Раствор для внутриполостного и наружного применения для профилактики инфекции
- •0,06% Раствор для инъекций
- •0,1% Водный раствор – дезинфекция помещений.
- •5% Борная мазь
- •Химиотерапевтические средства. Определение. Классификация. Принципы химиотерапии. Общие принципы антимикробной терапии
- •Пенициллины. Препараты природных и полусинтетических пенициллинов. Механизм и спектр противомикробного действия. Применение. Побочные эффекты. Пенициллины
- •Цефалоспорины. Механизм и спектр противомикробного действия. Сравнительная характеристика препаратов разных поколений. Применение. Побочные эффекты. Цефалоспорины.
- •I поколение цефалоспоринов
- •II поколение цефалоспоринов
- •III поколение цефалоспоринов
- •IV поколение цефалоспоринов
- •Карбапенемы (имипенем) и монобактамы (азтреонам). Механизм и спектр действия. Применение. Побочные эффекты. Карбапенемы.
- •Монобактамы.
- •Эритромицин и азитромицин. Механизм, характер и спектр противомикробного действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Тетрациклин и доксициклин. Механизм, характер и спектр противомикробного действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Линкомицин и клиндамицин. Хлорамфеникол. Механизм, характер и спектр противомикробного действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Хлорамфеникол
- •Аминогликозиды. Ванкомицин. Полимиксин. Механизм, характер и спектр противомикробного действия. Применение. Побочные эффекты. Полипептидные антибиотики Гликопептиды
- •Сульфаниламиды. Механизм, характер и спектр противомикробного действия. Сравнительная характеристика. Комбинированные препараты. Применение. Побочные эффекты и их профилактика.
- •Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом
- •Дозировка
- •Производные нитрофурана
- •Нежелательные реакции
- •Противопоказания
- •Характеристика препаратов
- •Хинолоны/фторхинолоны
- •Спектр активности, лекарственные взаимодействия - см. Выше. Показания
- •Противотуберкулезные средства. Механизм, характер и спектр противомикробного действия. Сравнительная характеристика. Особенности применения. Побочные эффекты.
- •Средства. Направленность и механизмы действия. Применение. Побочные эффекты. Интерфероны. Применение. Средства для лечения спиДа.
- •Противогрибковые средства. Классификация. Механизм и спектр действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Противомалярийные средства. Направленность действия на различные формы малярийного плазмодия. Принципы применения. Побочные эффекты.
- •Противоамебные средства. Действие на амеб, локализующихся в просвете, стенке кишечника и в печени. Побочные эффекты. Применение тетрациклинов при амебиазе.
- •Средства, применяемые при лямблиозе и трихомонадозе. Механизм действия. Побочные эффекты.
- •Средства, применяемые при токсоплазмозе и лейшманиозе. Механизм действия. Побочные эффекты.
- •Антигельминтные средства. Классификация. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Принципы лечения острых отравлений лекарственными средствами.
Препараты гормонов, регулирующих обмен кальция и фосфора. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.
Аналоги паратиреоидного гормона.
Паратиреоидин (Parathyreoidinum, Parathormon). Гормональный препарат, получаемый из паращитовидных желез крупного рогатого скота. Содержит паратгормон.
Паратиреоидный гормон (паратгормон) – одноцепочечный полипептид из 84 аминокислот. Вырабатывается в паращитовидной железе в виде препропаратгормона. В процессе упакови в везикулы от него отщепляется вначале сигнальный пептид из 25 аминокислот, а затем, от получившегося прогормона отсоединяется гептапептид, освобождая паратгормон. Биологическая активность паратгормона обусловлена его N-концевым участком 1-34 аминокислот. Удаление даже первых 2 аминокислот с N-конца молекулы приводит к потере большей части активности гормона.
Регулирует секрецию гормона кальциевый рецептор, который расположен на поверхности клеток паращитовидных желез. При нормальном содержании кальция в плазме крови рецептор активируется ионами кальция и через Gi-белок понижает активность аденилатциклазы. Если концентрация ионов кальция в плазме понижается, то рецептор перестает активироваться и торможения аденилатциклазы не происходит. В итоге, в клетке повышается активность аденилатциклазы и уровень цАМФ, который активирует зависимые от него протеинкиназы. Каталитические субъединицы протеинкиназ стимулируют секрецию уже предобразованного паратгормона из внутриклеточных депо, а рецепторная субъединица протеинкиназы совместно с цАМФ поступает в ядро клетки, где активирует экспрессию генов, отвечающих за синтез паратгормона.
Помимо кальциевого рецептора на поверхности и в цитоплазме клеток паращитовидных желез лежат и другие рецепторы, влияющие на синтез и секрецию гормона: 2-адренорецепторы и глюкокортикоидные рецепторы усиливают секрецию этого гормона, рецепторы кальцитриола (активной формы витамина D) – тормозят синтез паратгормона.
МД: паратгормон связывается со специфическими рецепторами на поверхности клеток-мишеней, которые через Gs-белки передают сигнал на аденилатциклазу, повышая ее активность. В итоге, в цитоплазме клетки увеличивается уровень цАМФ, который стимулирует зависимые от него протеинкиназы и активирует тем самым ряд ферментов цитоплазмы клетки и транскрипцию генов ее ядра. Клетками-мишенями для паратгормона являются клетки костной ткани и почек.
Костная ткань. Рецепторы к паратгормону располагаются на поверхности остеобластов. Активация этих рецепторов вызывает:
Снижение синтеза остеобластами коллагена I типа (основной коллаген кости);
Усиление синтеза ODF, который способствует превращению предшественников остеокластов в зрелые остеокласты, увеличивает синтез остеокластами коллагеназы (расщепляет коллаген) и кислой фосфатазы (повышает растворимость гидроксиаппатитов);
Снижению активности ферментов ЦТК и накоплению лимонной кислоты, что приводит к ацидозу и дополнительному усилению растворимости гидроксиаппатита;
В низких дозах и при пульсирующем режиме введения усиливает действие инсулиноподобного фактора роста I на костную и хрящевую ткань, что оказывает на остеобласты противоположной действие – увеличивает синтез коллагена и минерализацию костной ткани.
Почки:
Увеличивается синтез кальций-переносящего белка и реабсорбция ионов кальция и магния в канальцах нефрона (их выведение при этом падает);
Снижает реабсорбцию фосфатов, сульфатов, хлоридов и гидрокарбонатов, увеличивая их потери;
Активирует гидроксилазы почек – ферменты, которые необходимы для образования активной формы витамина D – кальцитриола.
ФЭ: Паратгормон увеличивает концентрацию ионов кальция и магния в плазме крови, снижает в ней уровень фосфатов (в меньшей степени хлоридов и гидрокарбонатов, вызывая ацидоз).
В высоких дозах паратгормон стимулирует процессы резорбции костной ткани, но в низких дозах и пульсирующем режиме введения способствует синтезу коллагена и минерализации костной ткани.
Применение: В настоящее время в медицинской практике паратиреоидин не применяется. Ранее он предлагался для лечения гипопаратиреоидизма (недостаточности гормональной функции паращитовидных желез), однако, он был достаточно аллергогенным и уже через несколько недель лечения к нему формировались антитела, оказывающие нейтрализующее действие и снижающие эффективность терапии.
ФВ: ампулы по 1 мл.
Терипаратид (Teriparatid, Forteo). Синтетический пептид из 34 аминокислот, воспроизводящий N-концевой фрагмент паратгормона. По механизму действия и основным эффектам идентичен паратгормону, но имеет минимум иммуногенных свойств.
Применение: Предложен для введения в пульсирующем режиме малыми дозами (20-40 мкг/сут) при лечении остеопороза у женщин. При таком режиме введения он повышает активность остеобластов, снижает активность остеокластов, в итоге скорость потери костной ткани уменьшается, а ее синтез возрастает.
В настоящее время препарат прошел доклинические испытания, а также I и II фазы клинических испытаний, завершается III фаза. В данное время терипаратид следует признать самым эффективным средством для лечения остеопороза: он снижает на 70% риск переломов трубчатых костей и на 77-86% риск множественных переломов. Эффективность всех других известных средств не превышает 50%.
НЭ: В одном из исследований было показано, что терипаратид оказывал канцерогенный эффект у крыс, вызывая опухоли костей. Однако, нет прямых указаний, что бластоматозный рост связан с лечением данным препаратом, кроме того, для проведения исследования были использованы дозы в 100 раз превышающие рекомендуемые.
Препараты витамина D
Витамин D (Vitamin D). В настоящее время известно 7 естественных веществ, обладающих витамин-D активностью (т.н. секостероиды). Основными формами витамина D являются эргокальциферол (витамин D2) и холекальциферол (витамин D3). Субстанция, исторически описанная в виде витамина D1, как оказалось, представляет собой смесь витаминов D2 и D3.
Витамин D2 содержится в продуктах растительного происхождения, грибах, яичном желтке, сливочном масле, молоке, икре. Витамин D3 поступает в организм человека с продуктами животного происхождения (печень, рыбий жир, желток яиц), а также способен синтезироваться в коже человека под влиянием ультрафиолетового света (=290-315 нм) из продукта дегидрирования холестерина – 7-дегидрохолестерина (см. схему 4). Всего на 1 см2 кожи за сутки образуется 1-2 МЕ витамина D3. Сами по себе витамины группы D неактивны, их активация происходит в организме.
ФК: Всасывание витамина D, поступающего с пищей, происходит в дистальном отделе тонкой кишки. Биоусвоение витамина D составляет 60-90%, но при недостатке желчи может снижаться практически до нуля. В плазме крови витамин циркулирует в связи с -гликопротеином, который защищает его от инактивации и выведения почками с мочой.
Поступая в печень, витамин D ферментом 25-гидроксилазой переводится в основную транспортную форму витамина – 25-гидроксивитамин D (кальцидиол). В последующем кальцидиол поступает в почки, где из него под влиянием 1-гидроксилазы образуется активная форма 1,25-дигидроксивитамин D (кальцитриол). Фармакологическая активность кальцитриола в 100-1000 раз выше, чем активность кальцидиола. Часть кальцидиола в почках ферментом 24-гидроксилазой переводится в 24,25-дигидроксивитамин D (кальцифедиол). Ранее эту форму витамина D считали фармакологически инертной, но в последнее время было установлено, что эта форма витамина способна вызывать некоторые из эффектов, присущие кальцитриолу.
МД: В тканях-мишенях витамин D (кальцитриол) связывается с цитозольными рецепторами (VDR), которые принадлежат ко II классу цитозольных рецепторов (гетеродимерные рецепторы). Комплекс гормон-рецептор является неактивным до тех пор, пока не присоединит RXR-рецепторы 9-цис-ретиноевой кислоты, что вызывает активацию всего макромолекулярного комплекса («витамин D+VDR/RXR+9-цис-ретинат»).
Активированный комплекс VDR/RXR-рецепторов поступает в ядро клетки, где связывается с рецепторным участком ДНК (в качестве такого рецептора выступает последовательность AGGTCA, которая повторена 3 раза) и активирует ряд генов.
Рецепторы к витамину D обнаружены более чем в 30 различных тканях. Основными являются следующие ткани:
Клетки слизистой оболочки кишечника. В этих клетках расположены рецепторы, которые активируются только кальцитриолом (1,25-(ОН)2D). Витамин D увеличивает синтез щелочной фосфатазы, которая необходима для захвата ионов кальция из просвета кишечника, и особого белка кальбидина (кальций-связывающего белка), который обеспечивает перенос кальция в кровь.
Клетки эпителия канальцев нефрона. Несут рецепторы, которые активируются кальцидиолом (25-(ОН)D) и кальцитриолом (1,25-(ОН)2D). Под влиянием витамина D увеличивается синтез щелочной фосфатазы, которая обеспечивает захват ионов кальция из просвета канальца и кальбидина, который обеспечивает реабсорбцию ионов кальция обратно в кровь. Кроме того, активация этих рецепторов вызывает увеличение реабсорбции ионов натрия, фосфатов, аминокислот, цитрата.
Клетки костной ткани (остеобласты) и хряща (хондробласты). Несут рецепторы к кальцитриолу (1,25-(ОН)2D) и кальцифедиолу (24,25-(ОН)2D). Витамин D повышает синтез щелочной фосфатазы, которая обеспечивает захват ионов кальция из крови в костный матрикс и снижает растворимость гидроксиаппатита. Повышается синтез коллагена и остеокальцина (неколлагенового белка, который является матрицей для минерализации кости). Витамин D усиливает синтез трансформирующего фактора роста (TGF-) и рецепторов к IGF-I, которые по принципу положительной обратной связи повышают активность остеобластов.
Клетки паращитовидных желез. Витамин D понижает синтез паратгормона, косвенно это приводит к снижению активности остеокластов.
Скелетные мышцы. Витамин D увеличивает синтез фактора роста нервов, способствует заключительным этапам дифференцировки произвольных мышц. Повышает активность кальциевых каналов мембраны клетки.
Макрофаги и T-лимфоциты. Витамин D повышает синтез IL-1 и снижает синтез IL-2, что способствует увеличению соотношения Тh/Ts.
ФЭ: Для витамина D характерны следующие эффекты, которые развиваются через 1-2 недели регулярного применения витамина:
Повышает уровень кальция и фосфатов в плазме крови.
Ускоряет процессы формирования костной ткани, дифференцировку мышц у ребенка, подавляет процессы резорбции костей.
Снижает уровень паратгормона.
Увеличивает клеточный иммунитет и несколько понижает гуморальный иммунитет. Это действие проявляется только при регулярном применении витамина на протяжении более чем 2 месяцев.
Эргокальциферол (Ergocalciferol, Vitamin D2). Показания к применению и режимы дозирования:
Профилактика алиментарного рахита (гиповитаминоза D). Проводят у детей до года применяя витамин в дозе 400-500 МЕ/сут. При склонности ребенка к запору следует использовать масляные растворы, а при наклонности к диарее предпочесть спиртовые.
Лечение алиментарного рахита. Применяют витамин D в дозе 5.000-10.000 МЕ/сут. Курсовая доза составляет при рахите I степени 500.000-600.000 МЕ; при рахите II степени – 600.000-800.000 МЕ; при рахите III степни – 800.000-1.000.000 МЕ. Курс лечения 30-60 дней.
Лечение гипопаратиреоза (идиопатической или постхирургической недостаточности функции паращитовидных желез). Обычно достаточно применения витамина D в дозе 25.000-100.000 МЕ 3 раза в неделю на фоне примемения кальциевых добавок к пище.
Ускорение консолидации костей при переломах. Применяют по 500-1000 МЕ/сут совместно с кальциевыми добавками к пище.
НЭ: Основным нежелательным эффектом витамина D является его передозировка (гипервитаминоз). Гипервитаминоз приводит к резкому увеличению концентрации ионов кальция в плазме крови, усиленной абсорбции кальция в ЖКТ, резорбции костей и кальцификации мягких тканей, сосудов и клапанов сердца. Происходит массивный выброс лизосомальных ферментов из клеток и генерация свободных радикалов кислорода, которые вызывают повреждение ткани печени и почек. Различают 3 степени гипервитаминоза:
Легкую – анорексия, потливость, нарушение сна, жажда, полиурия, замедление набора веса (у детей);
Среднетяжелую – появление рвоты, снижение массы тела, тахикардия, в крови повышен уровень кальция, фосфатов, цитрата и холестерина и снижен уровень магния.
Тяжелую – упорная рвота, обезвоживание, адинамия, гипотония мышц, сонливость с периодическими тонико-клоническими судорогами, глухие тоны сердца и систолический шум, на ЭКГ – расщепление комплекса QRS и уменьшение сегмента ST.
Меры помощи при гипервитаминозе D: 1) прекратить прием витамина D; 2) назначить низкие дозы глюкокортикостероидов (снижают всасывание витамина в кишечнике, ускоряют его катаболизм, увеличивают синтез транспортных белков для витамина D); 3) проведение внутривенных вливаний физиологического раствора и введения фуросемида (фуросемид увеличивает выведение кальция); 4) введение кальцитонина (уменьшает резорбцию костей и увеличивает выведение кальция почками); 5) внутривенное введение растворов фосфатов – ин-фос, гипер-фос-К (следует выполнять крайне осторожно, т.к. происходит быстрое понижение концентрации ионов кальция и возможно развитие гипокальциемии). К введению фосфатов прибегают только в случаях тяжелой интоксикации, инфузию проводят медленно, со скоростью 50 ммоль (1,5 г элементарного фосфора) в течение 8 часов под контролем уровня кальция и фосфатов.
ФВ: драже по 500 МЕ, раствор спиртовой 0,5% во флаконах по 5 мл (1 капля = 4.000 МЕ), раствор масляный 0,0625% (1 капля = 625 МЕ), 0,125% (1 капля = 1250 МЕ) и 0,5% (1 капля = 5.000 МЕ) во флаконах по 10 мл.
Холекальциферол (Colecalciferol, Vigantol, Vitamin D3). Применяют по тем же показаниям и в таких же дозах, что и эргокальциферол. Отличается от витамина D2 более медленным метаболизмом: он медленнее переходит в кальцитриол и медленнее элиминируется (поскольку его связь с витамин D-переносящим белком более прочная и он медленно подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой).
ФВ: раствор масляный 20.000 МЕ/мл флаконы по 10 мл (1 капля = 500 МЕ); раствор масляный 200.000 МЕ в ампулах по 1 мл.
Кальцитриол (Calcitriol, Rocaltrol). Является активной формой витамина D3, не нуждается в активации 1-гидроксилазой почек, поэтому его фармакологические эффекты развиваются уже через 1-2 дня регулярного применения.
Применение и дозирование:
Климактерический остеопороз. Остеопороз – патологическая потеря костной массы, разрыхление структуры костной ткани и предрасположенность к переломам. У пожилых людей активность 1-гидроксилазы почек снижена, поэтому лечение остеопороза обычными формами витамина D малоэффективно. Прием кальцитриола позволяет замедлить скорость потери костной массы и увеличить ее образование. Применяют по 0,25 мкг 2 раза в день.
Почечная остеодистрофия у пациентов с хронической почечной недостаточностью. У лиц с ХПН нарушается снитез 1-гидроксилазы, поэтому активные формы витамина D не образуются. Кроме того, у них нарушен процесс выведения фосфатов из организма. Все это приводит к снижению концентрации ионов кальция и компенсаторному усилению синтеза паратгормона. Под влиянием паратгормона происходит локальное разрушение костей (остеомаляция) и разрастание соединительной ткани (фиброзный остит). Начальная доза кальцитриола составляет 0,25 мкг/сут. Если через 2-4 недели не наступает улучшения, то дозу увеличивают со скоростью 0,25 мкг/нед. Оптимальные дозы 0,5-1,0 мкг/сут.
Витамин D-резистентный рахит. Наследственное X-сцепленное заболевание, при котором нарушена реабсорбция фосфатов в почках. Организм теряет фосфаты и уровень фосфатов в крови снижается (гипофосфатемия). На этом фоне нормальная минерализация костей невозможна. Возникает рахит или остеомаляция, которые не поддаются лечению обычным витамином D (т.к. у таких пациентов нарушен его метаболизм и активация). Кальцитриол в дозе 0,5-1,0 мкг/сут применяют в сочетании с фосфатами (1,0-3,0 г/сут).
Витамин D-зависимый рахит I типа. Обусловлен наследственной недостаточностью фермента 1-гидроксилазы, поэтому у таких людей не образуются активные формы витамина D. Применяют кальцитриол по 0,5-3,0 мкг/сут.
Витамин D-зависимый рахит II типа. Связан с наследственным дефектом рецепторов к кальцитриолу. Для лечения применяют высокие дозы кальцитриола 10-25 мкг/сут совместно с препаратами солей кальция.
ФВ: капсулы по 0,25 и 0,5 мкг; раствор 1 мкг/мл (0,0001%) во флаконах по 10 мл.