- •Определение фармакологии, ее место среди медико-биологических и клинических наук. Понятие о лекарственном средстве (веществе), лекарственной форме и препарате.
- •Источники получения лекарственных средств. Пути изыскания новых лекарственных средств. Этапы внедрения лекарственных средств в медицинскую практику.
- •Фармакопея и ее назначение. Международные (фармакопейные) и фирменные (торговые) названия лекарственных средств.
- •Принципы классификации лекарственных средств. Основные виды лекарственной терапии.
- •Пути введения лекарственных средств в организм. Характеристика перорального введения лекарственных средств. Механизмы всасывания лекарственных веществ.
- •Особенности сублингвального, ректального, интраназального и ингаляционного путей введения. Трансдермальное введение.
- •Характеристика инъекционных способов введения лекарственных веществ. Особенности лекарственных форм для инъекций.
- •Биодоступность лекарственных веществ как показатель фармакокинетики. Вычисление биодоступности.
- •Факторы, определяющие выбор пути и способа введения лекарственного средства.
- •Транспорт лекарственных веществ к месту локализации действия. Значение связывания лекарственных веществ с белками и клетками крови.
- •Механизмы проникновения лекарственных веществ в межклеточную жидкость и клетки органов.
- •Распределение лекарственных средств в организме. Факторы, влияющие на распределение. Роль гистогематических барьеров.
- •Объем распределения как показатель фармакокинетики, его вычисление, связь с водными пространствами организма. Депонирование лекарственных веществ в тканях, примеры, значение.
- •Индивидуальные различия в скорости метаболизма лекарств
- •Эффект первого прохождения. Пролекарства. «Суицидальные» лекарства.
- •Пути выведения лекарств из организма. Механизмы выведения лекарственных веществ с мочой. Факторы, влияющие на скорость экскреции. Круги циркуляции лекарственных веществ в организме.
- •Клиренс и период полуэлиминации, их значение для управления режимом дозирования.
- •Механизм действия лекарственного средства. Первичная фармакологическая реакция. Виды взаимодействия лекарственных веществ с биосубстратом.
- •Природа и типы рецепторов, с которыми взаимодействуют лекарственные вещества.
- •Характеристика конечных эффектов лекарственных средств. Виды действия лекарств.
- •Характеристика местного, рефлекторного и системного действия лекарственных средств.
- •Характеристика прямого, косвенного, избирательного, неизбирательного, обратимого и необратимого действия лекарственных средств.
- •Главное и побочное действие лекарств. Возможности профилактики нежелательных эффектов лекарственных средств.
- •Характеристика тонизирующего, возбуждающего, седативного, угнетающего и парализующего действия лекарственных средств.
- •Зависимость действия лекарственных веществ от их строения и физико-химических свойств,
- •Период полуэлиминации, как показатель фармакокинетики. Его вычисление. Применение т½ для определения режима введения лекарственного средства и длительности его выведения из организма.
- •Зависимость действия лекарственных веществ от генетического статуса организма. Типы энзимопатий, идиосинкразия. Возможности профилактики.
- •Состояния организма, возникающие при повторном и длительном введении лекарственных средств (материальная и функциональная кумуляция, толерантность, тахифилаксия, сенсибилизация, суперинфекция).
- •Лекарственная аллергия. Основные проявления, профилактика, лечение.
- •Синдромы, развивающиеся при быстрой отмене лекарственных средств, профилактика и лечение.
- •Лекарственная зависимость, ее виды, профилактика и лечение. Медицинские и социальные аспекты наркомании.
- •Синергизм и антагонизм в действии лекарственных веществ, использование в медицинской практике.
- •Взаимодействие и несовместимость лекарственных средств, их виды, значение в выборе комбинаций лекарственных средств для целей фармакотерапии. Лекарственная несовместимость
- •Механизмы взаимодействия лекарств
- •Нежелательное действие лекарственных веществ на эмбрион и плод, профилактика. Мутагенное и канцерогенное действие лекарственных средств.
- •Вяжущие и обволакивающие средства. Определение. Механизм действия. Применение.
- •Обволакивающие средства.
- •Адсорбирующие средства. Определение. Механизм действия. Применение. Раздражающие средства. Определение. Механизм отвлекающего и трофического действия. Применение. Адсорбирующие средства.
- •2.1. Раздражающие средства
- •43.Анатомо-физиологические аспекты вегетативной и соматической иннервации.
- •45. Парасимпатический отдел нервной системы. Ход нервных волокон от ядер цнс к органам, их деление на преганглионарные и постганглионарные, медиаторы этих волокон.
- •47.Синтез, депонирование, высвобождение и биотрансформация ацетилхолина. Эффекты изменения функции органов при возбуждении парасимпатического отдела нервной системы.
- •48.Синтез, депонирование, высвобождение и биотрансформация норадреналина. Эффекты изменения функции органов при возбуждении симпатического отдела нервной системы.
- •49.Типы холинергических медиаторных рецепторов. Их локализация, селективные агонисты и антагонисты.
- •50.Типы адренергических медиаторных рецепторов. Их локализация, селективные агонисты и антагонисты.
- •51.Классификация холинергических агонистов и антагонистов. Классификация холинергических агонистов
- •52.Классификация адренергических агонистов и антагонистов
- •55.Никотин, его влияние на органы и системы. Отравление никотином, меры помощи. Применение н-холиномиметиков для облегчения отвыкания от табакокурения.
- •57.Антихолинэстеразные средства. Определение. Механизм действия. Главные эффекты. Сравнительная характеристика антихолинестеразных веществ. Применение. Побочные эффекты.
- •58.Отравление антихолинестеразными веществами. Меры помощи. Реактиваторы холинестеразы. Применение.
- •59.Стимуляторы высвобождения ацетилхолина. Фармакологические свойства. Применение.
- •61.Ганглиоблокаторы. Определение. Локализация и механизм действия. Главные эффекты. Применение. Побочные эффекты.
- •62.Миорелаксанты. Определение. Классификация. Механизм действия. Применение. Антагонисты курареподобных средств.
- •69.Блокаторы адренергических нейронов (симпатолитики). Локализация и механизм действия. Главные эффекты. Применение. Побочное действие.
- •71.Средства для неингаляционного наркоза. Определение. Механизмы действия. Сравнительная характеристика. Побочные эффекты Неингаляционные анестетики
- •73.Снотворные средства. Определение. Классификация. Механизмы действия. Влияние на фазы сна. Применение. Побочные эффекты. Отравление снотворными средствами. Принципы фармакотерапии.
- •74.Наркотические (опиоидные) анальгетики. Определение. Классификация. Механизм действия. Влияние на опиатные рецепторы и на функции антиноцицептивной системы. Фармакодинамика. Применение.
- •78. Противопаркинсонические средства. Определение. Классификация. Влияние на передачу импульса в нейронах экстрапирамидной системы. Применение. Побочные эффекты.
- •75. Острое отравление наркотическими (опиоидными) анальгетиками. Антагонисты. Меры помощи. Лекарственная зависимость к наркотическим анальгетикам, ее профилактика и лечение.
- •78. Противопаркинсонические средства. Определение. Классификация. Влияние на передачу импульса в нейронах экстрапирамидной системы. Применение. Побочные эффекты.
- •80. Транквилизаторы. Определение. Классификация. Механизм действия. Влияние на передачу импульсов в синапсах цнс. Главные эффекты. Применение. Лекарственная зависимость.
- •82. Антидепрессанты. Определение. Классификация. Механизм влияния на передачу импульсов в цнс. Главные эффекты. Применение. Побочные эффекты.
- •83.Средства для лечения маний. Соли лития. Влияние на транспорт ионов, обмен инозитолов и медиаторов в цнс. Применение, побочные эффекты и их профилактика.
- •Ноотропные средства. Определение. Влияние на мозговое кровообращение, метаболизм в мозге, устойчивость к гипоксии, высшую нервную деятельность. Применение.
- •Аналептики. Влияние на цнс, дыхание и кровообращение. Применение. Побочные эффекты
- •Агонисты серотониновых рецепторов Бушпирон
- •Вещества разного типа действия
- •Стимуляторы дыхания. Определение, классификация, механизмы действия. Сравнительная характеристика. Пути и способы введения. Применение.
- •Противокашлевые средства. Определение. Классификация. Механизмы действия. Применение.
- •Отхаркивающие средства. Определение. Классификация. Механизмы действия. Пути введения. Применение.
- •Бронхолитические средства. Определение. Классификация. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Средства, применяемые при отеке легкого. Определение. Классификация. Механизмы действия. Применение.
- •Кардиотонические средства. Определение. Классификация. Основные показатели гемодинамики и их изменение при сердечной недостаточности
- •Сравнительная характеристика сердечных гликозидов. Применение. Принципы дозирования. Побочные эффекты. Интоксикация сердечными гликозидами. Профилактика и меры помощи.
- •Кардиотонические средства негликозидной структуры. Механизм действия. Применение.
- •Антиангинальные средства. Классификация. Механизм действия нитроглицерина. Фармакокинетика и фармакодинамика. Препараты нитратов пролонгированного действия. Применение нитратов. Побочные эффекты.
- •Антиангинальные свойства блокаторов кальциевых каналов и -адреноблокаторов. Средства, используемые при инфаркте миокарда. Их принцип действия. Нежелательные эффекты.
- •Антигипертензивные средства. Определение. Классификация. Механизм действия нейротропных гипотензивных средств центрального и периферического действия.
- •Комбинированное применение гипотензивных средств с разной локализацией и механизмом действия. Побочные эффекты гипотензивных средств, их предупреждение и устранение.
- •Диуретики. Определение. Классификация. Механизм действия диуретиков. Применение. Побочные эффекты.
- •Маточные средства. Классификация. Средства, усиливающие ритмические сокращения матки, их применение для усиления родовой деятельности. Побочные эффекты.
- •104. Средства, повышающие тонус миометрия, их применение при атонических кровотечениях. Побочные эффекты. Средства, понижающие тонус миометрия и шейки матки. Применение.
- •Средства, повышающие и понижающие аппетит. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Диагностические средства, стимулирующие секрецию желудочного сока. Применение. Побочные эффекты.
- •107. Средства заместительной терапии, применяемые при снижении секреторной функции желудка. Побочные эффекты.
- •108. Антацидные средства. Определение. Сравнительная характеристика. Применение. Побочные эффекты.
- •109. Средства, угнетающие секреторную функцию желез желудка. Классификация, Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.
- •110. Гастроцитопротекторы. Определение. Механизмы действия. Применение
- •Рвотные и противорвотные средства. Механизм действия. Применение.
- •Желчегонные средства. Классификация. Механизм действия. Применение.
- •Средства, применяемые при нарушениях экскреторной функции поджелудочной железы. Механизм действия. Применения.
- •Средства, угнетающие и усиливающие моторику кишечника. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Слабительные средства. Классификация. Механизмы и локализация действия. Сравнительная характеристика. Применение. Побочные эффекты.
- •Средства, применяемые при анемиях. Классификация. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты. Средства, стимулирующие лейкопоэз. Применение. Побочные эффекты.
- •Средства, влияющие на свертываемость крови. Общая характеристика системы гемостаза. Классификация лекарственных средств, влияющих на свертывание крови.
- •Антиагреганты. Классификация. Сравнительная характеристика. Применение. Нежелательные эффекты.
- •Антикоагулянты. Классификация. Препараты гепарина. Механизм действия. Пути введения. Показания к применению. Антагонисты гепарина. Влияние на свертывание крови гирудина.
- •Антикоагулянты непрямого действия. Механизм действия. Скорость развития и продолжительность эффекта. Возможные осложнения при применении. Антагонисты непрямых антикоагулянтов.
- •Фибринолитические средства. Механизм действия. Сравнительная характеристика. Показания к применению. Побочные эффекты.
- •Прокоагулянты прямого и непрямого действия. Механизм действия. Показания к применению. Ингибиторы фибринолиза. Показания к применению. Побочные эффекты.
- •Препараты гормонов гипоталамуса. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Препараты гормонов передней доли гипофиза. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Препараты гормонов задней доли гипофиза. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Препараты тиреоидных гормонов
- •Антитиреоидные средства. Определение. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты. Антитиреоидные средства
- •Препараты гормонов, регулирующих обмен кальция и фосфора. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Препараты кальцитонина
- •Бисфосфонаты
- •Препараты фторидов
- •Оссеин-гидроксиаппатитный комплекс
- •Препараты кальция
- •Препараты инсулина. Механизм действия инсулина. Влияние на обменные процессы. Принципы дозирования инсулина при лечении сахарного диабета. Сравнительная характеристика препаратов инсулина.
- •Новые препараты инсулина.
- •Синтетические гипогликемизирующие средства. Классификация. Механизмы действия. Сравнительная характеристика. Применение. Побочные эффекты. Лечение гипогликемической комы.
- •1. Производные сульфонилмочевины
- •2. Производные бигуанида
- •2. Повышает чувствительность тканей к инсулину.
- •Препараты женских половых гормонов. Классификация. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты. Антиэстрогенные средства . Применение. Эстрогенные средства.
- •Фв: таблетки по 0,001 и 0,002; крем вагинальный 15,0 (á 1,0 – 0,001); супп. Вагин. 0,0005
- •Гестагенные средства (Прогестины).
- •Препараты гормонов коры надпочечников. Классификация. Влияние глюкокортикоидов на обменные процессы. Противовоспалительное, иммунодепрессивное и противоаллергическое действие.
- •Препараты минералокортикоидов. Механизм действия, влияние на водно-солевой обмен. Применение. Побочные эффекты.
- •Препараты жирорастворимых витаминов. Влияние на обменные процессы, ткани, органы и системы. Применение. Побочные эффекты. Отравление витаминами a и d. Меры помощи. Жирорастворимые витамины.
- •140.Противоатеросклеротические средства. Классификация. Механизм влияния на обмен липидов. Применение. Побочные эффекты.
- •141.Нестероидные противовоспалительные средства. Классификация. Механизм действия. Влияние на активность циклооксигеназ, синтез простагландинов. Применение. Побочные эффекты.
- •Классификация нпвс
- •Производные салициловой кислоты (салицилаты).
- •Производные антраниловой кислоты
- •Производные фенилуксусной кислоты
- •Производные индолуксусной кислоты
- •Производные гетероарилуксусной кислоты
- •Производные пропионовой кислоты
- •Производные эноликовой кислоты (пиразолидиндионы)
- •Производные эноликовой кислоты (оксикамы)
- •Некислотные производные пара-аминофенола
- •Некислотные производные пиразолона
- •Некислотные производные алканона
- •Селективные ингибиторы цог-2 сульфонанилиды
- •Селективные ингибиторы цог-2 диарилсульфоны
- •142.Классификация противоаллергических средств по применению. Средства, угнетающие высвобождение медиаторов аллергии. Средства для лечения анафилактического шока.
- •1. Гиперчувствительность немедленного типа (гнт)
- •2. Гиперчувствительность замедленного типа (гзт)
- •1 Раз в сутки внутрь
- •Комбинированные препараты
- •0,06% Раствор для внутриполостного и наружного применения для профилактики инфекции
- •0,06% Раствор для инъекций
- •0,1% Водный раствор – дезинфекция помещений.
- •5% Борная мазь
- •Химиотерапевтические средства. Определение. Классификация. Принципы химиотерапии. Общие принципы антимикробной терапии
- •Пенициллины. Препараты природных и полусинтетических пенициллинов. Механизм и спектр противомикробного действия. Применение. Побочные эффекты. Пенициллины
- •Цефалоспорины. Механизм и спектр противомикробного действия. Сравнительная характеристика препаратов разных поколений. Применение. Побочные эффекты. Цефалоспорины.
- •I поколение цефалоспоринов
- •II поколение цефалоспоринов
- •III поколение цефалоспоринов
- •IV поколение цефалоспоринов
- •Карбапенемы (имипенем) и монобактамы (азтреонам). Механизм и спектр действия. Применение. Побочные эффекты. Карбапенемы.
- •Монобактамы.
- •Эритромицин и азитромицин. Механизм, характер и спектр противомикробного действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Тетрациклин и доксициклин. Механизм, характер и спектр противомикробного действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Линкомицин и клиндамицин. Хлорамфеникол. Механизм, характер и спектр противомикробного действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Хлорамфеникол
- •Аминогликозиды. Ванкомицин. Полимиксин. Механизм, характер и спектр противомикробного действия. Применение. Побочные эффекты. Полипептидные антибиотики Гликопептиды
- •Сульфаниламиды. Механизм, характер и спектр противомикробного действия. Сравнительная характеристика. Комбинированные препараты. Применение. Побочные эффекты и их профилактика.
- •Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом
- •Дозировка
- •Производные нитрофурана
- •Нежелательные реакции
- •Противопоказания
- •Характеристика препаратов
- •Хинолоны/фторхинолоны
- •Спектр активности, лекарственные взаимодействия - см. Выше. Показания
- •Противотуберкулезные средства. Механизм, характер и спектр противомикробного действия. Сравнительная характеристика. Особенности применения. Побочные эффекты.
- •Средства. Направленность и механизмы действия. Применение. Побочные эффекты. Интерфероны. Применение. Средства для лечения спиДа.
- •Противогрибковые средства. Классификация. Механизм и спектр действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Противомалярийные средства. Направленность действия на различные формы малярийного плазмодия. Принципы применения. Побочные эффекты.
- •Противоамебные средства. Действие на амеб, локализующихся в просвете, стенке кишечника и в печени. Побочные эффекты. Применение тетрациклинов при амебиазе.
- •Средства, применяемые при лямблиозе и трихомонадозе. Механизм действия. Побочные эффекты.
- •Средства, применяемые при токсоплазмозе и лейшманиозе. Механизм действия. Побочные эффекты.
- •Антигельминтные средства. Классификация. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.
- •Принципы лечения острых отравлений лекарственными средствами.
Принципы классификации лекарственных средств. Основные виды лекарственной терапии.
До настоящего времени нет универсальной классификации лекарственных средств, это связано с тем, что требования, которые предъявляют врачи, фармакологи и химики к лекарственным средствам различаются. Наиболее распространенной является фармако-терапевтическая классификация, которая разделяет лекарственные средства на группы в зависимости от:
Влияния на органы и системы организма:
Средства, влияющие на периферические нейромедиаторные процессы;
Средства, влияющие на ЦНС;
Средства, влияющие на исполнительные органы (органы дыхания, кровообращения, систему крови, пищеварения).
Терапевтической направленности действия:
Химиотерапевтические средства (антибактериальные, противовирусные, противопаразитарные, противогрибковые, противоглистные);
Средства, влияющие на обмен веществ (витаминные средства, гормональные средства);
Средства, влияющие процессы воспаления и аллергии;
Средства влияющие на иммунитет.
Для внутригруппового подразделения средства из I и II классов подразделяют в зависимости от:
Характера молекулярного взаимодействия с мишенью: агонисты (стимуляторы) рецепторов, антагонисты (блокаторы) рецепторов, ингибиторы ферментов;
Клеточной локализации действия: петлевые диуретики, ингибиторы обратного нейронального захвата;
Химической структуры: гликозиды, стероиды, тетрациклины, оксикамы.
Пути введения лекарственных средств в организм. Характеристика перорального введения лекарственных средств. Механизмы всасывания лекарственных веществ.
Все пути введения лекарственных средств в организм можно разделить на энтеральные и парентеральные. Энтеральные пути введения (enteros – кишечник) обеспечивают введение лекарственного средства в организм через слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта. К энтеральным путям введения относят:
Оральное введение (внутрь, per os) – введение лекарства в организм путем проглатывания. При этом лекарство попадает вначале в желудок и кишечник, где в течение 30-40 мин происходит его всасывание в систему воротной вены. Далее с током крови лекарство поступает в печень, затем в нижнюю полую вену, правые отделы сердца и, наконец, малый круг кровообращения. Пройдя малый круг лекарство по легочным венам достигает левых отделов сердца и, с артериальной кровью, поступает к тканям и органам-мишеням. Этим путем чаще всего вводят твердые и жидкие лекарственные формы (таблетки, драже, капсулы, растворы, пастилки и др.).
-
Преимущества метода
Недостатки метода
Наиболее физиологический метод введения лекарственного вещества, удобен и прост.
Не требуется специально обученный персонал для введения.
Метод безопасен.
Медленное поступление лекарственного вещества в системный кровоток.
Скорость всасывания непостоянна и зависит от наличия пищи в ЖКТ, его моторики (если моторика снижается, скорость всасывания падает).
На принятые внутрь лекарственные средства воздействуют ферменты желудка и кишечного сока, метаболические ферментные системы печени, которые разрушают часть вещества еще до того, как оно проникнет в системный кровоток. (Например, при приеме внутрь разрушается до 90% нитроглицерина).
Невозможно применять лекарства, которые плохо всасываются в ЖКТ (например, антибиотики аминогликозиды) или разрушаются в нем (например, инсулин, альтеплаза, гормон роста).
Лекарственное средство может вызвать язвенное поражение ЖКТ (например, кортикостероиды, салицилаты).
Этот путь введения неприемлем при отсутствии у пациента сознания (хотя лекарство можно ввести сразу внутрижелудочно через зонд), если у пациента неукротимая рвота или опухоль (стриктура) пищевода, имеются массивные отеки (анасарка, т.к. при этом нарушается процесс всасывания лекарства в кишечнике).
Если лекарственное средство не было введено непосредственно в кровоток, то для того, чтобы оказать системное действие лекарство должно всосаться (абсорбироваться) из места инъекции (введения). Процесс абсорбции вещества представляет собой, фактически, процесс его переноса через биологические мембраны. Все лекарственные средства абсорбируются (транспортируются) через биологические мембраны 4 принципиальными способами:
Фильтрацией (водной диффузией);
Пассивной диффузией (липидной диффузией);
Транспортом при помощи специфических переносчиков;
Эндоцитозом и пиноцитозом.
Фильтрация (водная диффузия). Представляет собой перемещение молекул вещества по градиенту концентрации через заполненные водой поры, которые существуют в мембране каждой клетки, а также между соседними клетками. Процесс протекает без затрат энергии, т.е. является пассивным. Диаметр пор, по которым осуществляется, водная диффузия, равен 0,35-0,4 нм, поэтому процессу фильтрации могут подвергаться лекарства с молекулярным весом не более 100-200 Да. Фильтрация не является основным путем абсорбции лекарств.
Процесс фильтрации подчиняется закону диффузии Фика:
, где
Скорость диффузии – количество переносимых в единицу времени молекул лекарства;
С1 - концентрация вещества снаружи мембраны;
С2 - концентрация вещества изнутри мембраны.
Как следует из этого закона, фильтрация лекарства тем выше, чем больше его концентрация в месте введения и площадь абсорбции. Например, площадь абсорбируемой поверхности в кишечнике несоизмеримо больше, чем площадь слизистой оболочки желудка, поэтому и абсорбция вещества в кишечнике будет протекать более быстро, чем в желудке. С другой стороны, чем более «толстая» биологическая мембрана, тем медленнее через нее проникают лекарства. Например, толщина барьера в альвеолах легких значительно меньше, чем толщина кожи, поэтому и скорость абсорбции в легких будет выше, чем в коже.
Липидная диффузия. Представляет собой процесс растворения лекарства в липидах мембраны и движение через них. Этот путь абсорбции также подчиняется закону Фика, но он не зависит от размеров лекарственного вещества, а определяется лишь их липофильностью. Наиболее липофильными являются незаряженные молекулы. Липидная диффузия – основной путь абсорбции лекарств.
Все лекарственные средства можно рассматривать как слабые кислоты или слабые основания, которые имеют свои значения константы ионизации (рК). Если значение рН среды равно значению рК лекарства, то 50% его молекул будет находится в ионизированном и 50% в неионизированном состоянии и среда для лекарства будет нейтральной.
Схема 1. Распределение лекарственного средства между его ионизированной и неионизированной формами зависит от рН среды и рК лекарственного средства. Для наглядности гипотетическое лекарственное средство представлено со значением рК=6,5. R-COOH – слабая кислота, R-NH2 - слабое основание.
В кислой среде (если рН меньше рК), там где имеется избыток протонов, слабая кислота будет находиться в недиссоциированной форме (R-COOH), т.е. будет связана с протоном – протонирована. Такая форма кислоты незаряжена и хорошо растворима в липидах. Если рН сместиться в щелочную сторону (т.е. рН станет больше рК), то кислота начнет диссоциировать и лишится протона, перейдя при этом в непротонированную форму, которая имеет заряд и плохо растворима в липидах.
Слабокислая среда |
Слабощелочная среда |
|
R -NH3+ протонированное основание (заряженное, более водорастворимое)
R -COOH протонированная кислота (незаряженная, более растворима в липидах) |
R-NH2 + непротонированное основание (незаряженное, более растворимо в липидах)
R-COO- + непротонированная кислота (заряженная, более водорастворимая) |
Н+ протон
Н+ протон |
В щелочной среде, там где имеется дефицит протонов, слабое основание будет находиться в недиссоциированной форме (R-NH2), т.е. будет непротонировано и лишено заряда. Такая форма основания хорошо растворима в липидах и быстро абсорбируется. В кислой среде имеется избыток протонов и слабое основание начнет диссоциировать, связывая при этом протоны и образуя протонированную, заряженную форму основания. Такая форма плохо растворима в липидах и слабо абсорбируется.
Следовательно, абсорбция слабых кислот протекает преимущественно в кислой среде, а слабых оснований – в щелочной.
На схеме 2 показано, как повлияет изменение рН различных биологических жидкостей на абсорбцию слабой кислоты с рК=3,5 и слабого основания с рК=7,0.
Схема 2. Этапы движения лекарственного вещества в организме. Слева показано как будет изменяться ионизация слабой кислоты с рК=3,5. Справа – как будет происходить аналогичный процесс для слабого основания с рК=7,0.
Слабая кислота будет находиться в неионизированной форме в кислом содержимом желудка, тогда как в щелочной среде тонкого кишечника будет происходить ее диссоциация и молекулы кислоты приобретут заряд. Поэтому, абсорбция слабых кислот будет наиболее интенсивной в желудке. В крови, среда достаточно щелочная и всосавшиеся молекулы лекарства перейдут в ионизированную форму. Фильтр клубочков почек пропускает как ионизированные, так и неионизированные молекулы, поэтому, несмотря на заряд молекулы кислоты будут выводиться в первичную мочу. Дальнейшая их судьба будет зависеть от реакции мочи: если она щелочная (рН=8,0), то кислота останется в ионизированной форме, не сможет реабсорбироваться обратно в кровоток и выделится с мочой. Однако, если реакция мочи кислая, то лекарство перейдет в неионизированную форму, которая легко реабсорбируется обратно в кровь.
Слабое основание, напротив, практически не будет всасываться из желудка, где для него достаточно кислая среда и оно практически полностью ионизировано. Абсорбция слабых оснований протекает из кишечника. В крови молекулы лекарства не будут ионизироваться и поэтому достаточно легко пройдут через барьер почек и выделятся в первичную мочу. Если реакция мочи щелочная, то, оставаясь неионизированными, молекулы лекарства также быстро подвергнутся реабсорбции, однако, если реакция мочи кислая, то за счет ионизации слабое основание приобретет заряд и будет выделяться с мочой.
Таким образом, для того чтобы ускорить выведение из организма слабой кислоты мочу необходимо ощелачивать, а чтобы ускорить выведение слабого основания ее необходимо подкислить. Данный принцип иногда используют при лечении отравлений, для ускорения элиминации токсического вещества с мочой (детоксикация по Попову).
Количественную зависимость процесса ионизации лекарства при различном рН среды позволяет получить уравнение Henderson-Hasselbach:
, т.е.:
если рH=рK, то или ровно 50% лекарства находится в ионизированной форме
если рH<pK на 1,0; то или 90% лекарства находится в протонированной форме
(у кислот эта форма не имеет заряда и высоко липофильна)
если рH<pK на 2,0; то или 99% лекарства находится в протонированной форме
если рH<pK на 3,0; то или 99,9% лекарства находится в протонированной форме
если рН>рК на 1,0; то или 90% лекарства находится в непротонированной форме
(у оснований эта форма не имеет заряда и высоко липофильна)
если рН>рК на 2,0; то или 99% лекарства находится в непротонированной форме
если рН>рК на 3,0; то или 99,9% лекарства находится в непротонированной форме
Несмотря на то, что большинство лекарств ионизируется лишь при определенном значении рН среды, можно выделить еще две небольшие группы лекарственных средств:
лекарственные средства, не имеющие заряда независимо от рН среды (дигоксин, хлорамфеникол) – эти лекарственные средства не имеют групп способных ионизироваться, они высоко липофильны и хорошо проникают через гистогематические барьеры и внутрь клеток;
лекарственные средства с постоянным зарядом (гепарин, тубокурарин, суксаметоний) – обладают химическими группировками с настолько выраженной ионизацией, что остаются заряженными при любом значении рН.
Транспорт при помощи специфических переносчиков. Этот транспорт осуществляется при помощи особых транспортных молекул, встроенных в мембрану клетки. Как правило в роли переносчиков выступают белки, которые необходимы для поступления в клетку естественных метаболитов. Данным видом транспорта могут переноситься лекарственные вещества близкие по структуре к эндогенным молекулам – например, витамины, метотрексат. Различают две разновидности транспорта при помощи переносчиков:
облегченная диффузия – осуществляется по градиенту концентрации;
активный транспорт – осуществляется против градиента концентрации.
Специализированный транспорт не подчиняется закону диффузии Фика и не зависит от наличия заряда у лекарственного вещества. Он является насыщаемым процессом – т.е. скорость абсорбции увеличивается лишь до тех пор, пока количество молекул лекарственного вещества не сравняется с количеством переносчиков. Дальнейшего роста скорости абсорбции, несмотря на повышение концентрации лекарства, при этом не происходит.
Эндоцитоз и пиноцитоз. Этот вид абсорбции характерен для высокомолекулярных веществ – полипептидов. При этом лекарство вначале связывается со специальным распознающим компонентом мембраны клетки, а затем возникает инвагинация (впячивание) мембраны и постепенно формируется вакуоль (пузырек, содержащий молекулы лекарства). Вакуоль перемещается по цитоплазме клетки к ее противоположному полюсу, при этом лекарство может выделяться как в цитоплазму клетки, так и с противоположного полюса клетки (путем экзоцитоза).
Таблица 2. Сравнительная характеристика процессов абсорбции лекарств
Параметр |
Фильтрация |
Липидная диффузия |
Облегченный транспорт |
Активный транспорт |
Пиноцитоз |
Градиент концентраций Полярность молекулы Липофильн. молекулы Размер молекулы Насыщаемость Энергозависимость |
Ê Ê ¬ малые ¬ ¬ |
Ê ¬ Ê
¬ ¬ |
Ê Ê/¬ Ê/¬ Ê/¬ Ê ¬ |
¬ Ê/¬ Ê/¬ Ê/¬ Ê Ê |
Ê Ê/¬ Ê/¬ крупные Ê Ê |