8. Биодоступность лекарственных веществ как показатель фармакокинетики. Вычисление биодоступности.

Параметром, который характеризует абсорбцию лекарств является биодоступность. Биодоступность показывает, какая часть от введенной дозы лекарства поступила в системный кровоток и характеризует скорость с которой это происходит. Считают, что биодоступность составляет 100% для лекарственных средств, которые вводят внутривенно. При введении другими путями биодоступность обычно меньше из-за неполной абсорбции, частичного метаболизма в периферических тканях. Традиционно считается, что биодоступность при внутримышечном и внутривенном введении всегда выше, чем при введении любым другим путем. Однако, из этой закономерности есть и исключения:

При внутривенном введении хлорамфеникола сукцината его биодоступность ниже, чем после введения внутрь. Это связано с тем, что гидролазы, которые высвобождают хлорамфеникол из эфира более активны в ЖКТ, чем в крови.

При внутримышечном введении фенитоина и диазепама их биодоступность ниже, чем при пероральном введении. Это связано с тем, что в тканях мышц часть этих лекарственных средств образует неабсорбирующиеся преципитаты.

Для оценки биодоступности строят кривую зависимости концентрации лекарственного вещества в крови от времени после его введения внутривенно, а также после введения исследуемым путем. Это т.н. фармакокинетическая кривая зависимости «время-концентрация». Путем интегрирования находят значения площади под фармакокинетической кривой и рассчитывают биодоступность как отношение: , где AUC – площадь под фармакокинетической кривой (Area Under Curve).

При пероральном введении лекарства его биодоступность во многом зависит от лекарственной формы – лекарство лучше всасывается из растворов и мелкодисперсных взвесей, чем из таблеток, драже и капсул.

9. Факторы, определяющие выбор пути и способа введения лекарственного средства.

См. вопрос 5

10. Транспорт лекарственных веществ к месту локализации действия. Значение связывания лекарственных веществ с белками и клетками крови.

Транспорт лекарств в организме к месту приложения их действия осуществляется жидкими тканями организма – кровью и лимфой. В крови лекарство может находиться в свободном состоянии и в состоянии, связанном с белками и форменными элементами крови. Фармакологически активным, т.е. способным проникать из крови в ткани-мишени и вызывать эффект, является свободная фракция лекарства.

Связанная фракция лекарства представляет собой неактивное депо лекарства и обеспечивает более длительное его существование в организме.

Как правило, оснóвные лекарства связываются с кислым a₁-гликопротеинами плазмы крови, а кислые лекарства транспортируются на альбуминах. Некоторые лекарственные средства (гормональные, витаминные или медиаторные вещества) могут транспортироваться на специфических белках переносчиках (тироксин-связывающий глобулин, транстеритин, секс-глобулин и др.). Некоторые лекарства могут связываться и транспортироваться на ЛПНП или ЛПВП.

В зависимости от способности связываться с белками все лекарственные средства можно разделить на 2 класса:

• Класс I: Лекарственные средства, которые применяются в дозах меньших, чем число мест их связывания на белках. Такие лекарства в крови практически полностью (на 90-95%) связаны с белком и доля свободной их фракции невелика;

• Класс II: Лекарственные средства, которые применяют в дозах больших, чем число мест их связывания на белках. Такие лекарственные средства в крови находятся преимущественно в свободном состоянии и доля связанной их фракции не превышает 20-30%.

Если пациенту, принимающему лекарство из класса I, которое на 95% связано с белком (например, толбутамид) одновременно ввести другое лекарство, оно начнет конкурировать за места связывания и вытеснит часть первого лекарства. Даже если предположить, что доля вытесненного лекарства составит всего 10% уровень свободной фракции лекарства из класса I составит 5+10=15%, т.е. увеличится в 3 раза (!) и риск развития токсических эффектов у такого пациента будет весьма велик.

Если пациент принимает лекарство из класса II, которое на 30% связано с белком, то при вытеснении 10% за счет назначения другого лекарства, свободная фракция составит всего 70+10=80% или возрастет в 1,14 раза.

Схема 3. Связывание лекарственного средства I класса и II класса с альбумином, в том случае, когда они назначаются по отдельности и совместно. А. I класс лекарственных средств. Доза лекарства меньше, чем число доступных мест связывания. Большая часть молекул лекарства связана с альбумином и концентрация свободной фракции лекарственного средства низкая.

В. II класс лекарственных средств. Доза больше, чем число доступных мест связывания. Большинство молекул альбумина содержат связанное лекарство, но концентрация свободной его фракции все еще остается значительной.

С. Совместное назначение I и II класса лекарственных средств. При одновременном введении происходит вытеснение лекарства I класса из связи с белком и уровень его свободной фракции возрастает.

Таким образом, лекарства, которые в значительной мере связаны с белком обладают более длительным эффектом, но могут вызывать развитие токсических реакций, если на фоне их приема пациенту проводят назначение дополнительного лекарства, без коррекции дозы первого средства.

Некоторые лекарства находятся в крови в связанном с форменными элементами состоянии. Например, на эритроцитах переносится пентоксифиллин, а на лейкоцитах - аминокислоты, некоторые макролиды.