34.Особенности аналитического этапа биоэквивалентных исследований генерических лс

Биоаналитическую часть испытаний биоэквивалентности следует проводить в соответствии с принципами надлежащей лабораторной практики (GLP). Для определения концентрации действующих веществ в плазме, сыворотке или цельной крови, а также моче могут быть использованы различные методы (физико-химические, иммунологические, микробиологические и др.), обеспечивающие возможность получения достоверных лабораторных данных о концентрации действующего вещества при выбранных условиях фармакокинетического исследования, в частности, его длительности, и отвечающие общим требованиям избирательности, точности, воспроизводимости. Если вследствие пресистемной элиминации лекарственного средства оно необнаруживается в крови в неизмененном состоянии и не обладает фармакологической активностью (пролекарство), необходимо определять концентрацию биологически активного метаболита.

Чтобы получить достоверные результаты, которые могут быть удовлетворительно интерпретированы, биоаналитические методы, используемые для определения активной части действующего вещества и/или продукта (продуктов) его биотрансформации в плазме крови, сыворотке, крови или моче, или любом другом подходящем биоматериале, должны быть надлежащим образом охарактеризованы,полностью валидированы и документированы. Основная цель валидации метода –доказать надежность конкретного метода для количественного определения концентрации анализируемого вещества (веществ) в данном биологическом субстрате. К характеристикам биоаналитического метода, которые важны для обеспечения приемлемости его свойств и достоверности всех результатов анализа, относятся:

1) стабильность имеющихся растворов и анализируемого вещества (веществ) в биологическом субстрате в условиях обработки и в течение всего периода хранения;

2) специфичность; 3) правильность; 4) точность;

5) предел количественного определения и предел обнаружения;

6) линейный диапазон определяемых концентраций лекарственного вещества в биожидкостях.

Валидация биоаналитического метода должна состоять из двух отдельных фаз:

1) фазы, предшествующей исследованию, в ходе которой проверяется соответствие метода количественного определения шести указанным выше характеристикам; и 2) фазы самого исследования, в ходе которой валидированный биоаналитический метод применяют для реального анализа проб биоисследования в основном для того, чтобы подтвердить стабильность, правильность и точность.

35.Связь между концентрацией Лс в биологических жидкостях и его действием.Терапевтический мониторинг лс

После однократного приёма препарата регистрируют постепенное увеличение концентрации ЛС в плазме крови. После достижения максимального значения, отмечают снижение концентрации лекарственного вещества в крови. Выраженный терапевтический эффект возникает только при установлении концентрации ЛС в плазме крови в пределах терапевтического диапазона. Эффект сохраняется до тех пор, пока кривая, отражающая зависимость концентрации ЛС от времени, не опустится ниже минимального терапевтического значения. Таким образом, чем дольше концентрацию лекарственного вещества поддерживают в пределах терапевтического диапазона, тем продолжительнее будет фармакологический эффект. Простейший способ продления фармакологического действия препарата - увеличение дозы лекарственного вещества (в пределах регламентированных инструкцией колебаний). Однако возможности этого способа ограничены: при использовании дозы ЛС, превышающей значение верхней границы терапевтического диапазона, нередко отмечают возникновение побочных эффектов. Следовательно, величину первичного эффекта определяет концентрация ЛС в области чувствительных к нему рецепторов и их состояние. Если рецепторы распложены в органах, интенсивно перфузируемых кровью, а обмен ЛС между органом и кровью происходит достаточно быстро, то, как показали исследования, концентрация препарата в области рецепторов будет пропорциональна его концентрации в плазме крови. При этом величина фармакологического эффекта также пропорциональна концентрации ЛС в плазме крови. В свою очередь, концентрация ЛС в плазме крови, как правило, зависит от введённой дозы.

Терапевтический лекарственный мониторинг - контроль над концентрацией ЛС в плазме крови с целью подбора индивидуального режима дозирования препарата.Таким образом, существует две основные предпосылки для проведения ТЛМ: повышение эффективности и безопасности фармакотерапии. Потребность в ТЛМ возникает в ситуациях, когда:

•  ЛС обладает узкой терапевтической широтой; •  невозможно достичь терапевтического эффекта, используя известные схемы дозирования препарата; •  эффективность и безопасность препарата сложно оценить клиническими методами; •  содержание ЛС в крови достоверно коррелирует с эффектами препарата или способствует риску возникновения нежелательных лекарственных реакций; •  под влиянием индивидуальных особенностей пациента или патологии изменена фармакокинетика ЛС, снижена эффективность лечения или повышен риск нежелательных лекарственных реакций; •  препарат назначают длительный период времени.