72)Идентификация остаточных растворителей и контроль их количества. Определение микробиологической чистоты фарм субстанций.

Определение остаточных растворителей

Определение проводится хроматографически в системах А и В, сост. из колонки кварцевой капиллярной;газа-носителя: азот для хроматографии Р или гелий для хроматографии Р;пламенно-ионизационного детектора.

Если возможно мешающее влияние основного вещества (матрицы), используют систему В.

72. Микробиологическая чистота субстанций и вспомогательных

материалов, используемых при производстве лекарственных препаратов.

Категория 1.2

Субстанции и вспомогательные вещества для производства:

§Стерильных лекарственных средств.

§Нестерильных лекарственных средств, относящихся к Категории 2.

- Общее число аэробных бактерий и грибов (суммарно) не более 102 в 1 г или в 1 мл.

- Отсутствие бактерий семейства Enterobacteriaceaeв 1 г или в 1 мл.

- Отсутствие Pseudomonasaeruginosaв 1 г или в 1 мл.

- Отсутствие Staphylococcusaureusв 1 г или в 1 мл.

Категория 2.2

§Субстанции синтетического происхождения для производства нестерильных

лекарственных средств.

§Вспомогательные вещества (мука пшеничная, крахмал, тальк и т.д.)

- Общее число аэробных бактерий не более 103 и грибов не более 102 в 1 г или в1 мл.

- Отсутствие Escherichiacoliв 1 г или в 1 мл.

В случае использования субстанции для производства готового лекарственного средства, в котором лимитируется содержание Salmonella, Pseudomonasaeruginosa,Staphylococcusaureus, энтеробактерий, к данной субстанции должны предъявляться следующие дополнительные требования:

- Отсутствие Salmonellaв 10 г или в 10 мл.

- Отсутствие Pseudomonasaeruginosaв 1 г или в 1 мл.

- Отсутствие Staphylococcusaureusв 1 г или в 1 мл.

- Энтеробактерий __________- не более 102 в 1 г или в 1 мл.

Категория 3.2

Субстанции природного происхождения (растительного, животного или

минерального).

- Общее число аэробных бактерий не более 104 и грибов не более 102 в 1 г или в

1 мл.

- Отсутствие Escherichiacoliв 1 г или в 1 мл.

- Отсутствие Salmonellaв 10 г или в 10 мл.

- Отсутствие Pseudomonasaeruginosaв 1 г или в 1 мл.

- Отсутствие Staphylococcusaureusв 1 г или в 1 мл.

- Энтеробактерий - не более 102 в 1 г или в 1 мл.

73.Фарм. Контроль качества воды очищенной и для иньекций.

Вода очищенная — вода для приготовления лекарственных средств, кроме тех, которые должны быть стерильными и апирогенными, если нет других указаний и разрешений компетентного уполномоченного органа.

Воду очищенную получают из воды питьевой путем различных операций (или их комбинаций) дистилляции, ионого обмена, обратного осмоса, фильтрации и др. Вода очищенная применяется для конечного ополаскивания посуды и оборудования а также в производстве препаратов наружного применения. В производстве инъекционных и инфузионных препаратов вода очищенная может использоваться на первых стадиях подготовки оборудования и емкостей например, для мойки ампул.

Описание. Бесцветная прозрачная жидкость без запаха и вкуса.

Контроль качества: Сухой остаток. 100 мл воды выпаривают на водяной бане досуха и сушат при (100 - 105) град. С до постоянной массы. Остаток не должен превышать 0,001%.

Восстанавливающие вещества. 100 мл воды доводят до кипения, прибавляют 1 мл 0,01 М раствора калия перманганата и 2 мл кислоты серной разведенной, кипятят 10 мин; розовая окраска должна сохраниться.

Диоксид углерода. При взбалтывании воды с равным объемом известковой воды в наполненном доверху и хорошо закрытом сосуде не должно быть помутнения в течение 1 ч.

Нитраты и нитриты. К 5 мл воды осторожно прибавляют 1 мл свежеприготовленного раствора дифениламина; не должно появляться голубого окрашивания.

Аммиак. К 10 мл воды прибавляют 0,15 мл реактива Несслера, перемешивают и через 5 мин сравнивают с раствором, состоящим из смеси 1 мл эталонного раствора Б, содержащего 0,002 мг иона аммония в 1 мл, 9 мл воды, свободной от аммиака, и такого же количества реактива, которое прибавлено к испытуемому раствору. Окраска, появившаяся в испытуемом растворе, не должна превышать эталон (0,00002%) (в препарате).

Хлориды. К 10 мл воды прибавляют 0,5 мл кислоты азотной, 0,5 мл раствора серебра нитрата, перемешивают и оставляют на 5 мин. Не должно быть опалесценции.

Сульфаты. К 10 мл воды прибавляют 0,5 мл кислоты хлористоводородной разведенной и 1 мл раствора бария хлорида, перемешивают и оставляют на 10 мин. Не должно быть помутнения.

Кальций. К 10 мл воды прибавляют 1 мл раствора аммония хлорида, 1 мл раствора аммиака и 1 мл раствора аммония оксалата, перемешивают и оставляют на 10 мин. Не должно быть помутнения.

Тяжелые металлы. К 10 мл воды прибавляют 1 мл кислоты уксусной разведенной, 2 капли раствора натрия сульфида, перемешивают и оставляют на 1 мин.

Микробиологическая чистота. Должна соответствовать требованиям на питьевую воду (не более 100 микроорганизмов в 1 мл) при отсутствии бактерий сем. Enterobacteriaceae, Staphylococcusaureus, Pseudomonasaeruginosa.

Вода для инъекций — вода, используемая в качестве растворителя при изготовлении лекарственных средств для парентерального применения, или для растворения, или для разведения субстанций либо лекарственных средств для парентерального применения перед использованием (вода для инъекций стерильная).

Воду для инъекций «inbulk» производят из воды питьевой или воды очищенной методом дистилляции.Вода для инъекций должна выдерживать испытания, приведенные в статье "Вода очищенная", должна быть апирогенной, не содержать антимикробных веществ и других добавок.

Для инъекционных лекарственных средств, которые изготавливают в асептических условиях и не подвергают последующей стерилизации, используют стерильную воду для инъекций. Пирогенность. На испытуемой воде для инъекций готовят раствор 9 г/л натрия хлорида

74. Особенности производства и хранения различных видов вод. Определение удельной электропроводности воды.

Воду очищенную производят из воды питьевой методами дистилляции, ионного обмена, обратного осмоса или каким-нибудь другим подходящим способом.

Во время производства и дальнейшего хранения соответствующим образом контролируют и отслеживают суммарное количество жизнеспособных аэробов. Чтобы предупредить неблаго-приятные тенденции, устанавливаются соответствующие предупреждающие и нормативные пределы. Обычно соответствующий нормативный предел суммарного количества жизнеспособных аэробов (определенный методом мембранной фильтрации с использованием агаровой среды S (# №1), равен 100 микроорганизмам в 1 мл.Инкубирование проводят при температуре от 30°С до 35°С в течение 5 дней. Количество образца для испытаний подбирают в зависимости от предполагаемого результата.

Определяют содержание общего органического углерода (2.2.44): не более 0,5 мг/л;'или проводят испытания на «Восстанавливающие вещества»: к 100 мл испытуемого образца прибавляют 10 мл кислоты серной разведенной Р; 0,1 мл 0,02 М раствора калия перманганата и кипятят в течение 5 мин. Раствор должен оставаться слабо-розовым.

Удельная электропроводность. Проводят в режиме «off-line» и «in- line» в следующих условиях.

ОБОРУДОВАНИЕ

Электропроводность камеры:

- электроды должны быть из соответствующего материала

- постоянная камеры: в пределах 2% от за-данного значения, определенного с использова¬

нием стандартного раствора, имеющего электропроводность менее 1500 мкСм■см1.

Кондуктомер: разрешающая способность 0,1 мкСм■см1.

Система градуировки (электропроводность камеры и кондуктомера):

-относительно одного или более соответствующих стандартных растворов;

-точность: в пределах 3% от измеренной электропроводности плюс 0,1 мкСм • см1.

Калибровка кондуктомера: проводится аккредитованными поверочными лабораториями с точностью в пределах 0,1 % от установленного значения стандарта.

ПРОВЕДЕНИЕ ИЗМЕРЕНИЙ

Измеряют электропроводность без температурной компенсации, одновременно регистрируя температуру. Измерения на приборе с температурным компенсатором могут проводиться после соответствующей валидации.

Испытуемая вода отвечает требованиям, если измеренная удельная электропроводность при измеренной температуре не превышает табличное значение.

Воду высокоочищенную производят из воды питьевой. В этом случае в производстве используют метод подвижного обратного осмоса наравне с другими подходящими методами, например, ультрафильтрацией и деионизацией. Необходимо надлежащее содержание и техническое обслуживание системы очистки воды.

Во время производства и дальнейшего хранения соответствующим образом контролируют и отслеживают суммарное количество жизнеспособных аэробов. Чтобы предупредить неблаго-приятные тенденции, устанавливаются соответствующие предупреждающие и нормативные пределы. Обычно соответствующий нормативный предел суммарного количества жизнеспособных аэробов равен 10 микроорганизмам в 100 мл. Определение проводят методом мембранной фильтрации, используя не менее 200 мл воды высокоочищенной и агаровую питательную среду S (# №1). Инкубирование проводят при температуре от 30°С до 35°С в течение 5 дней.

Содержание общего органического углерода). Не более 0,5 мг/л.

Удельная электропроводность. Проводят в режиме «off-Мпе» и «in-line» в следующих условиях.

Воду для инъекций «inbulk» производят из воды питьевой или воды очищенной методом дистилляции на оборудовании, контактирующая с водой поверхность которого изготовлена из нейтрального стекла, кварца или подходящего металла. Оборудование должно быть обеспечено эффективным приспособлением для предотвращения захвата капель.Первую порцию воды, полученную в начале работы, отбрасывают, затем дистиллят собирают.

Во время производства и дальнейшего хранения соответствующим образом контролируют и отслеживают суммарное количество жизнеспособных аэробов. Чтобы предупредить неблаго-приятные тенденции, устанавливаются соответствующие предупреждающие и нормативные пределы. Обычно соответствующий нормативный предел суммарного количества жизнеспособных аэробов (2.6.12) равен 10 микроорганизмам в 100 мл. Определение проводят методом мембранной фильтрации, используя не менее 200 мл воды для инъекций «inbulk» и агаровую питательную среду S (# №1). Инкубирование проводят при температуре от 30°С до 35°С в те¬чение 5 сут.

При производстве воды для инъекций «inbulk», используемой в дальнейшем для асептического изготовления лекарственных средств, может возникнуть необходимость установить более жесткие предупреждающие пределы.

Содержание общего органического углерода (2.2.44). Не более 0,5 мг/л.

Удельная электропроводность. Проводят в режиме «off-line» и «in-line»

Физические способы определения воды: высушивания и дистилляции.

Определение влаги высушиванием: В веществах, стойких к повышенной температуре, влагу определяют высушиванием до постоянной массы в сушильном шкафу, как правило, при температуре на 10-15 С ниже температуры плавления.

После высушивания при повышенной температуре в течение 30-50 мин бюксу охлаждают в эксикаторе и лишь после этого взвешивают. Постоянная масса считается достигнутой, если два последующих взвешивания после высушивания в течение часа дают разницу, не превышающую 0,0005 г. Процентное содержание воды определяют по формуле:

Х = 100 * (m - m1) / m, где m - масса вещества до сушки, г; m1 - масса вещества после сушки, г.

Недостатки метода - длительность процесса сушки и невозможность применения для веществ, неустойчивых при повышенной температуре. Для таких веществ значительные преимущества имеет инфракрасная сушка. Использование инфракрасного излучения позволяет осуществлять более быстрый перенос тепла и более равномерное нагревание вещества, что значительно ускоряет анализ (15-20 мин). Определение влаги по данному методу производят при помощи инфракрасной лампы мощностью 500 Вт. Аналогично обычной сушке охлаждают и взвешивают.

Метод дистилляции (Дина-Старка). Метод относится к прямому определению влаги путем измерения количества воды, отогнанной с органическим растворителем (толуол, ксилол). Метод позволяет определять содержание влаги в твердых веществах и жидкостях.

Прибор для определения влажности методом дистилляции (по Дину и Старку).

Составные части:А - общий вид: а - колба, б - приемник-ловушка, в - холодильник; Б - ловушка.В круглодонную колбу отвешивают анализируемое вещество, приливают толуол или ксилол и бросают капилляры для равномерного кипения. Колбу присоединяют к отводной трубке приемника 2; приемник, представляющий собой градуированную пробирку, присоединяют к обратному холодильнику 3. Колбу нагревают сначала медленно, затем, когда большая часть воды перегонится, нагрев постепенно усиливают. Перегонку заканчивают, когда перегоняемый ксилол (или толуол) становится прозрачным и объем воды в приемнике больше не увеличивается. Содержание влаги в весовых процентах (X) вычисляют по формуле:

X = V * 100 / m, где V - количество отогнанной воды в приемнике, мл; m - навеска исследуемого вещества, г.

Виды воды, которая может содержаться в ЛС:

Она может быть связанная и свободная. К связанной(она неподвижна или слабо подвижна) воде относится:

Капиллярная вода – которая содержится в порах ЛС , находится под действием капиллярных сил, развивающихся в результате поверхностного натяжения, возникающего на границе 2 сред.

Абсорбционная вода - тонкие пленки воды, покрывающие твердые частицы; плотность и вязкость этой воды увеличена.

Химически связанная вода – вода, вступающая в химическое взаимодействие с веществом. Образуются гидраты (продукты присоединения воды к молекулам, атомам, ионам; могут быть жидкие, твердые). Твердые гидраты называются кристаллогидратами (это кристаллы, содержащие молекулы воды и образующиеся, если в кристаллической решетке катионы или анионы образуют более прочную связь с молекулами воды, чем связь между катионами и анионами в кристалле безводной соли). Эта вода называются кристаллизационный.

Свободная – заполняет крупные пустоты, легко передвигается в них и легко удаляется из них (прессованием, отжатием).

Кислотно-основные свойства лекарственных веществ

Важными аспектами реакционной способности органических соединений являются их кислотные и основные свойства.

Кислотные св-ва- способность принимать электроны

Основные св-ва- способность отдавать электроны

Анализ силы кислот проводят путем сопоставления стабильности (устойчивости) анионов, образующихся из кислоты: чем стабильнее анион, образующийся из кислоты, тем сильнее кислота.

Стабильность аниона определяется рядом факторов.

1. Устойчивость аниона обусловлена делокализацией отрицательного заряда: чем выше степень делокализации отрицательного заряда в аниона, тем устойчивее образующийся анион, тем сильнее кислотные свойства. Эффект сопряжения способствует стабилизации аниона и усилению кислотных свойств.

2. Устойчивость аниона определяется электроотрицательностью элемента в кислотном центре. Чем больше электроотрицательность, тем сильнее кислотные свойства (ЭО обычно сравнивают для элементов одного периода).

3. Устойчивость аниона связана с поляризуемостью атома в кислотном центре.

Поляризуемость атома – мера смещения внешнего электронного облака под действием электрического поля (чем больше электронов на внешнем энергетическом уровне и чем дальше они расположены от ядра, тем больше поляризуемость.

4. Сольватационные эффекты оказывают влияние на устойчивость аниона. Чем больше эыыект сольватации, тем сильнее кислотные свойства.

5. Электронная природа заместителя. Связанного с кислотным центром влияет на устойчивость аниона.

ЭА заместители усиливают кислотные свойства.

ЭД заместители уменьшают кислотные свойства.