67)Потенциометрическое определение pH.

# Водородным показателем (рH) называется отрицательный десятичный

логарифм активности ионов водорода.

рН logpH 

рН – число, характеризующее концентрацию (активность) ионов водорода в

водных растворах. На практике рН определяют экспериментально.рН

исследуемого раствора связан с рН стандартного раствора (рНS) следующим

уравнением:

рН=PHs-E-Es/k

где:Е – потенциал электрода в исследуемом растворе, в вольтах;ES – потенциал того же электрода в растворе с известным рН (рНS), вольтах;

k – температурный коэффициент.

Потенциометрическое определение рН проводят путем измерения разности потенциалов между двумя электродами, погруженными в исследуемый раствор:

один из электродов чувствителен к ионам водорода (обычно это стеклянный электрод), другой – электрод сравнения (например, насыщенный каломельный электрод).

Прибор.Измерительным прибором служит вольтметр с входным сопротивлением, в 100 раз превышающим сопротивление электродов. Прибор обычно градуирован в единицах рН и должен иметь такую чувствительность, чтобы можно было провести измерение с точностью не менее 0,05 единиц рН или не менее 0,003 В.

Методика. Все измерения проводят при одной и той же температуре в интервале от 20оС до 25оС, если отсутствуют иные указания в частной статье. Таблица 2.2.3.-2 показывает зависимость значения рН от температуры для разных стандартных буферных растворов, используемых для калибровки. При необходимости используют температурные поправки в соответствии с инструкцией предприятия-производителя. Прибор калибруют с помощью буферного раствора калия гидрофталата (первичный стандарт) и одного из буферных растворов с другим значением рН (желательно из одного, указанных в Табл.2.2.3.-2). Показания прибора для третьего буферного раствора с промежуточным значением рН не могутотличаться больше чем на 0.05 единиц рН от табличного значения рН, соответствующего этому раствору. Электроды погружают в исследуемый раствор и измеряют рН при тех же условиях, что и для буферных растворов.Подготовка прибора, электродной системы, а также градуировка прибора проводится согласно инструкциям, прилагаемым к прибору. Если прибор используется ежедневно, его градуировку проводят регулярно (не реже одного разав неделю). В противном случае градуировку прибора проводят перед каждым измерением.Все исследуемые растворы и стандартные буферные растворы должны бытьприготовлены на воде, не содержащей диоксида углерода Р.

68)Природа и характер посторонних в-в в фарм субстанциях. Влияние примесей на качественный и количественный состав лс и его фарм активность. Допустимые и недопустимые примеси.

Допустимые примеси – это примеси, включающие в себя:

1) Посторонние части данного растения, утратившие окраску, предусмотренную частной статьей или части данного растения, не являющиеся лекарственны растительным сырьем.

2) Органические примеси – неядовитые части других растений, солома, сено, вата.

3) Минеральные примеси – земля, песок, камешки.

Определение примесей Термин примесь обозначает нежелательные химические вещества, присутствующие в AФИ или те, которые появляются в процессе изготовления лекарственной формы или при старении AФИ в готовых лекарственных средствах. Наличие таких веществ, даже в небольших количествах, может повлиять на эффективность и безопасность препаратов. Несколько руководств Международной конференции по гармонизации (ICH) определяют примеси, присутствующие в новых субстанциях, лекарственных средствах, а также в остаточных растворителях (3-6). В соответствии с руководствами ICH по примесям в новых лекарственных средствах, примеси, присутствующие в количествах ниже 0,1%, не должны считаться таковыми, за исключением, если для потенциальных примесей не прогнозируется необычайно сильнодействующий или токсический эффекты (5). Во всех других случаях примеси должны быть определены как таковые. Если же количество примесей превышает пороговые значения, а данные, которые позволят подтвердить предложенный уровень спецификации, недоступны, то могут потребоваться исследования для получения таких данных. Несколько современных статей описывают разработанный подход и методические указания для выделения и идентификации примесей, которые возникают в процессе изготовления лекарственных средств (ЛС), а также продуктов распада с использованием масс-спектрометрии, спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), а также ИК-Фурье спектроскопии (Фурье-ИКС) фармацевтических субстанций (7-9).

Примеси, связанные с лекарственной формой. Примеси, связанные с лекарственной формой являются очень важными, поскольку многоразовое осаждение основного ингредиента требует изменения различных факторов, таких как рН или выщелачивания (15). Например, осаждение имипрамина гидрохлорида с натрия бисульфитом требует последовательного изменения рН раствором лидокаина гидрохлорида в присутствии 5% раствора декстрозы на физиологическом растворе. Примеси, связанные с методом производства. Известная примесь 1-(2,6-дихлорфенил)индолин-2-он формируется непосредственно в ампулах натрия диклофенака. Формирование этой примеси зависит от исходного рН препарата и условий стерилизации (например, в автоклаве при 123 °C ±2 °С), что приводит к межмолекулярной реакции циклизации натрия диклофенака, в результате чего образуются производное индолинона и натрий гидроксид (16). Экзогенные примеси.

Данные примеси могут возникать в результате воздействия следующих факторов:

• Температура. Многие термолабильные соединения теряют устойчивость при очень высоких температурах. Учитывая это, следует соблюдать крайнюю осторожность для предотвращения их распада.

• Свет (ультрафиолетовое излучение). Вследствие воздействия света происходят фотолитические реакции. Некоторые исследования показали, что эргометрин и его раствор для инъекций являются неустойчивыми в тропических условиях, при высокой инсоляции и температуре (17-19).

• Влажность. Влажность является одним из важных факторов при работе с гигроскопическими соединениями. Этот фактор может негативно влиять как на порошки inbulk, так и на готовые твердые лекарственные формы. Общеизвестными являются примеры ранитидина и аспирина (19).

Примеси старения. Как правило, чем длительнее препарат пребывает на полке, тем больше вероятность возникновения в нем примесей. Причиной появления таких примесей являются некоторые взаимодействия.

 Взаимодействие между компонентами. Витамины очень неустойчивы в результате старения. Например, присутствие никотинамида в 4-х компонентной витаминной смеси (никотинамид, пиридоксин, рибофлавин и тиамин) вызывает распад тиамина к субстандартному уровню в течении первого года срока хранения (20). В таблице I приведены некоторые примеры взаимодействия между компонентами.

 Гидролиз. Многие препараты являются производными карбоновых кислот или содержат функциональные группы, которые чувствительные к кислотно-щелочному гидролизу (например, аспирин, атропин и хлорамфеникол).

 Окисление. В лекарственных средствах наиболее распространенной формой окислительного разложения является автоокисление через цепной, свободно-радикальный процесс. Препараты, которые склонны к окислению включают метотрексат, адиназолам, катехоламины, сопряженные диены (например, витамин А), и нитрозо- и нитропроизводные. Оланзапин особенно поддается окислительному распаду в присутствии кислорода (рис. 4) (21).

 Фотолиз. Фотолитическое расщепление продуктов старения происходит с AФИ или лекарственными препаратами, которые склонные к распаду при воздействии ультрафиолетового излучения. Например, офтальмологическая лекарственная форма капли ципрофлоксацина 0,3% под воздействием ультрафиолетового света подвергается фотолизув результате чего образуется этилендиаминовая форма, аналог ципрофлоксацина (22).

 Декарбоксилирование. Карбоновые кислоты (-COOH) имеют тенденцию к утрате диоксид углерода из карбоксильных групп при нагревании. Например, фотореакция кишечных таблеток руфлоксацина, покрытых фталатом ацетата целлюлозы, совмесно с карбонатом кальция вызывает гидролиз фталат ацетата целюлозы. Эта реакция освобождает уксусную кислоту, в результате взаимодействия которой из кальция карбонатом, как побочный продукт, выделяется углекислый газ.

рН. Совершенно ясно, что рН, особенно его крайние значения, могут способствовать гидролизу AФИ, когда тот находится в водном растворе в ионизированном состоянии. Поэтому данная ситуация требует буферного контроля, если требуется такая лекарственная форма.

 Упаковочные материалы. Примеси могут возникать из упаковочных материалов (например, тары и укупорочных материалов).