Доктор. Онкология и гематология 2012

	370	Програф®								Глава 2
	ролимуса было выявлено в моче и фе,					плаценту. Так как безопасность при,
	калиях, что указывает на то, что так,					менения Прографа® у беременных
	ролимус почти полностью метаболи,					женщин не установлена в достаточной
	зируется до элиминации. Основным					степени, не следует назначать им этот
	путем элиминации является желчь.					препарат,		за исключением случаев,
	ФАРМАКОДИН. На молекулярном					когда возможная польза от лечения
	уровне эффекты такролимуса опосре,					оправдывает потенциальный риск для
	дуются связыванием с цитозольным					плода.
	белком FKBP12, который отвечает за					Результаты доклинических исследо,
	внутриклеточную аккумуляцию пре,					ваний и исследований, проведенных
	парата. Комплекс FКВР12,такроли,					на людях, показывают, что такроли,
	мус специфически и конкурентно свя,					мус выделяется с грудным молоком.
	зывается с кальцийнерином и ингиби,					Так как нельзя исключить нежелате,
	рует его, что приводит к кальцийзави,					льное	воздействие		на новорожден,
	симому ингибированию Т,клеточных					ных детей, женщины, принимающие
	сигнальных путей трансдукции, пред,					Програф®, не должны кормить ребен,
	отвращая таким образом транскрип,					ка грудью.
	цию дискретной группы лимфокин,					ПОБ. ДЕЙСТВ. Многие из нежелате,
	ных генов.					льных лекарственных реакций, заяв,
	Такролимус является высокоактив,					ленных ниже, обратимы и/или умень,
	ным иммуносупрессивным препара,					шаются		при снижении дозировки.
	том: подавляет формирование цито,					При пероральном применении часто,
	токсических лимфоцитов, которые, в					та развития нежелательных лекарст,
	основном, отвечают за			отторжение		венных реакций ниже, чем при в/в
	трансплантата,		снижает	активацию		введении. Ниже перечислены				реак,
	Т,клеток, зависимую от Т,хелперов					ции в нисходящем порядке, в зависи,
	пролиферацию		В,клеток, а		также	мости от частоты развития:
	формирование		лимфокинов		(таких	очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100,
	как интерлейкины,2, ,3 и γ ,интерфе,					< 1/10; нечасто — ≥			1/1000, <	1/100;
	рон),	экспрессию рецептора			интер,	редко	—	≥ 1/10000,	< 1/1000;	очень
	лейкина,2.					редко — < 1/10000, в т.ч. единичные
	ПОКАЗ. Предупреждение и лечение
						случаи.
	отторжения аллотрансплантата пече,					Сердечно!сосудистая система: очень
	ни, почек и сердца, в т.ч. при резистен,					часто — гипертензия; часто — гипо,
	тности к стандартным режимам имму,					тензия, тахикардия, сердечная арит,
	носупрессивной терапии.					мия	и	нарушение	проводимости,
	ПРОТИВОПОКАЗ.
						тромбоэмболические и ишемические
	• известная гиперчувствительность к					проявления, стенокардия, заболева,
	такролимусу или другим макроли,					ния сосудов; нечасто — отклонения в
	дам;					параметрах ЭКГ, инфаркт, сердечная
	• известная гиперчувствительность к					недостаточность, шок, гипертрофия
	полиоксиэтилированному гидроге,					миокарда, остановка сердца.
	низированному касторовому маслу					Заболевания ЖКТ и печени: очень час,
	(HCO,60) или структурно связан,					то — диарея, тошнота и/или рвота; ча,
	ным компонентам.					сто — дисфункция ЖКТ (например
	ПРИМЕН. ПРИ БЕРЕМ. И КОРМ.					диспепсия), отклонения в уровнях
	ГРУДЬЮ. Результаты			доклиниче,		ферментов печени, боль в животе, за,
	ских исследований и исследований,					пор, изменения массы тела и аппети,
	проведенных на людях, показывают,					та, воспаление и язвы в ЖКТ, желту,
	что препарат может проникать через					ха, заболевания желчных путей и

Програф®

371

желчного пузыря; нечасто — асцит,

выпот; нечасто — ателектазия, брон,

кишечная

непроходимость (илеус),

хоспазм.

поражение ткани печени, панкреатит;

Кожа: часто — зуд, алопеция, сыпь,

редко — печеночная недостаточность.

потливость,

акне,

фоточувствитель,

Кровь и лимфатическая система: час,

ность; нечасто — гирсутизм; редко —

то — анемия, лейкопения, тромбоци,

синдром Лайелла; очень редко — син,

топения, геморрагия, лейкоцитоз, на,

дром Стивенса,Джонсона.

рушение коагуляции; нечасто — недо,

Смешанные

проявления: очень

час,

статочность гематопоэтической сис,

то — локализованная боль (например

темы, в т.ч. панцитопения, тромботи,

артралгия); часто — жар, перифери,

ческая микроангиопатия.

ческий отек, астения, нарушение мо,

Почки: очень часто — нарушение фун,

чеиспускания; нечасто — нарушения

кции

почек (например повышение

со стороны гениталий у женщин, в

уровня креатинина в сыворотке кро,

т.ч. отечность.

ви); часто — поражение ткани почек,

Новообразования: пациенты, получа,

почечная недостаточность; нечасто —

ющие

иммуносупрессивную

тера,

протеинурия.

пию, входят в группу повышенного

риска

развития

злокачественных

Метаболизм и электролиты: очень

часто — гипергликемия, гиперкалие,

опухолей. При применении такроли,

мия, сахарный диабет; часто — гипо,

муса отмечено развитие как доброка,

магниемия, гиперлипидемия,

гипо,

чественных, так и злокачественных

фосфатемия, гипокалиемия, гиперу,

опухолей, в т.ч. развитие вируса Эпш,

рикемия,

гипокальциемия, ацидоз,

тейна,Барр (EBV) — ассоциирован,

гипонатриемия, гиповолемия, дегид,

ных лимфопролиферативных заболе,

ратация; нечасто

—

гипопротеину,

ваний и рака кожи.

рия,

гиперфосфатемия, повышение

Реакции гиперчувствительности: ал,

уровня амилазы, гипогликемия.

лергические и анафилактические ре,

акции.

Мышечно!скелетная

система:

час,

Инфекции: у пациентов, получающих

то — судороги; нечасто — миастения,

такролимус, как и при лечении други,

заболевания суставов.

ми иммуносупрессивными препара,

Нервная система/система органов

тами, повышен риск развития инфек,

чувств: очень часто — тремор, голов,

ционных

заболеваний

(вирусных,

ная боль, бессонница; часто — нару,

бактериальных, грибковых,

прото,

шение чувствительности (например

зойных). Может ухудшиться течение

парестезия), нарушение зрения, спу,

ранее диагностированных инфекци,

танность сознания, депрессия, голо,

онных заболеваний.

вокружение, возбуждение, нейропа,

В редких случаях наблюдалось раз,

тия,

судороги,

раскоординирован,

витие гипертрофии желудочка или

ность, психоз, тревожность, нервоз,

гипертрофии межжелудочковой пе,

ность, нарушение сна, нарушение со,

регородки сердца, зарегистрирован,

знания, эмоциональная лабильность,

ных как кардиомиопатия. В боль,

галлюцинации, нарушение слуха, на,

шинстве

случаев

эти

проявления

рушение мышления, энцефалопатия;

были

обратимыми, развиваясь, в

нечасто — гипертензия, заболевания

основном, у детей, у которых мини,

глаз, амнезия, катаракта, нарушение

мальные концентрации такролимуса

речи, паралич, кома, глухота; очень

в крови намного превышали реко,

редко — слепота.

мендуемые

максимальные

уровни.

Система органов дыхания: часто —

Другими факторами, которые повы,

нарушение респираторной функции

шают риск развития таких клиниче,

(например

одышка),

плевральный

ских состояний, являлись: ранее су,

372	Програф®					Глава 2
ществующее		заболевание	сердца,	действие с другими лекарствами, ко,
применение		кортикостероидов, ги,		торые обладают высокой аффинно,
пертония, дисфункции почек или пе,				стью к белкам крови (например
чени, инфекции, избыток жидкости в				НПВС, пероральные антикоагулян,
организме и отеки.				ты или пероральные противодиабе,
Как и при применении других потен,				тические препараты).
циальных иммуносупрессивных пре,				Фармакодинамическое взаимодейст!
паратов, у пациентов, получавших				вие
Програф®, отмечено развитие EBV				Сопутствующее применение		такро,
лимфопролиферативных			наруше,	лимуса с препаратами, обладающими
ний. У больных, которых перевели на				нефротоксическими или нейротокси,
терапию Прографом®, это может быть				ческими эффектами, может повысить
вызвано избыточной иммуносупрес,				уровень токсичности (например ами,
сией до начала применения данного				ногликозиды, ингибиторы		гиразы
препарата. Пациентам, которых пере,				(ДНК,топоизомераза II типа), ванко,
вели на терапию Прографом®, запре,				мицин, ко,тримоксазол, НПВС, ган,
щено сопутствующее применение ан,				цикловир или ацикловир).
тилимфоцитарной терапии. У очень				Так как лечение такролимусом может
маленьких EBV,cepo,негативных де,				сопровождаться развитием гиперка,
тей (в возрасте до 2 лет) отмечен по,				лиемии или усилить ранее существу,
вышенный риск развития лимфопро,				ющую гиперкалиемию, следует избе,
лиферативных заболеваний (у этой				гать:
группы больных до начала примене,				, избыточного приема калия;
ния Прографа® необходимо сероло,				, применения калийсберегающих ди,
гическое определение EBV.				уретиков (например амилорид, три,
ВЗАИМОД. Фармакокинетическое				амтерен или спиронолактон).
взаимодействие				Другое взаимодействие
Такролимус в значительной степени				При применении такролимуса вакци,
метаболизируется печеночным мик,				ны могут обладать меньшей эффек,
росомальным цитохромом Р450 изо,				тивностью, поэтому следует избегать
энзимом 3А4 (CYP3A4). Сопутству,				введения живых аттенуированных
ющее	применение лекарственных			вакцин.
или растительных препаратов, кото,				Клинически значимое взаимодействие
рые ингибируют или индуцируют				Следующее взаимодействие такроли,
CYP3A4, может повлиять на метабо,				муса с препаратами сопутствующей
лизм такролимуса и, таким образом,				терапии наблюдалось при клиниче,
снизить или повысить уровни такро,				ском	применении. Основной меха,
лимуса в крови.				низм взаимодействия известен. Пре,
Такролимус также оказывает широ,				параты, помеченные звездочкой, по,
кое и мощное воздействие на				требуют изменения дозировки такро,
CYP3A4 зависимый метаболизм; та,				лимуса почти у всех пациентов. Дру,
ким образом, совместное применение				гие препараты, перечисленные ниже,
такролимуса с препаратами, которые				могут	потребовать корректировки
метаболизируются CYP3A4 зависи,				дозы в отдельных случаях.
мыми путями, может повлиять на ме,				Следующие препараты ингибируют
таболизм этих лекарств (например				CYP3A4 и было показано, что они по,
кортизон, тестостерон).				вышают уровни такролимуса в крови:
Такролимус в значительной степени				, кетоконазол*, флуконазол*, итрако,
связывается с белками плазмы крови.				назол*, клотримазол, вориконазол;*
Следует учесть возможное взаимо,				, нифедипин, никардипин;

(триацетил) олеандомицин и верапа,

мил.

Вещества, индуцирующие систему

цитохрома Р450 3A

Програф® 373

,эритромицин*, кларитромицин, рэтидрон, хинидин, тамоксифен,

джозамицин;

, ингибиторы ВИЧ,протеаз;

, даназол, этинилэстрадиол;

, омепразол;

, антагонисты кальциевых каналов,

Карбамазепин, метамизол и изониа,

такие как дилтиазем;

зид индуцируют цитохром Р450 3A.

, нефазодон.

Ингибирование такролимусом мета!

Следующие препараты индуцируют

болизма других веществ, опосредован!

CYP3A4 и было показано, что они по,

ного системой цитохрома Р450 3A.

нижают уровни такролимуса в крови:

Так как такролимус может влиять на

, рифампицин* (рифампин);

метаболизм стероидных контрацеп,

, фенитоин*;

тивов, особое внимание следует уде,

, фенобарбитал;

лить мерам по защите от беременно,

, зверобой продырявленный.

сти.

Такролимус повышал уровень фени,

В щелочной

среде

такролимус

не

тоина в крови.

стабилен. Следует избегать совмест,

Отмечено, что метилпреднизолон как

ного применения восстановленного

повышал, так и понижал уровни так,

концентрата для

инфузий

Програ,

ролимуса в плазме крови.

фа

®

(5 мг/мл), с другими ЛС, кото,

Наблюдалось

усиление нефроток,

рые

существенно

подщелачивают

сичности после применения любого

раствор (например ацикловир и ган,

из следующих препаратов совместно

цикловир).

с такролимусом:

ПРИМЕН. И ДОЗЫ. Перорально,

, амфотерицин В;

в/в.

Если потребуется, содержимое

, ибупрофен.

капсулможнорастворитьвводеивво,

Показано, что период полувыведения

циклоспорина повышался при одно,

дить через назогастральный зонд.

временном применении с такролиму,

Дозировку Прографа® необходимо

сом. Кроме того, могут развиться си,

корректировать

в

зависимости

от

нергичные/аддитивные эффекты. По

индивидуальных

потребностей

па,

циента, с учетом результатов мони,

этим причинам

не

рекомендуется

комбинированное

применение цик,

торинга уровней препарата в крови

лоспорина и такролимуса при назна,

больного.

чении такролимуса пациентам, кото,

Програф®, капсулы по 0,5; 1 и 5 мг

рые ранее получали циклоспорин.

Рекомендуется разделить суточную

Взаимодействие с пищей

пероральную дозу препарата на 2

Отмечено,

что

грейпфрутовый сок

приема (например утром и вечером).

повышает

уровень

такролимуса в

Капсулы следует принимать немед,

крови за счет ингибирования актив,

ленно после извлечения их из блис,

ности CYP3A4.

терной упаковки. Капсулы необходи,

Потенциальное взаимодействие

мо проглотить, запивая жидкостью

Вещества,

ингибирующие

систему

(предпочтительно водой).

цитохрома Р450 3A

Для достижения максимальной аб,

На основе результатов исследований

сорбции капсулы следует принимать

in vitro следующие вещества можно

на пустой желудок (натощак) или,

рассматривать

как

потенциальные

как минимум, за 1 ч или через 2–3 ч

ингибиторы метаболизма:

бромок,

после приема пищи.

риптин, кортизон, дапсон, эрготамин,

Не

отмечено

заметного

влияния

гестоден, лидокаин, мефенитоин, ми,

пищи на абсорбцию препарата у па,

коназол, мидазолам, нилвадипин, по,

циентов с трансплантатом почки.

374	Програф®								Глава 2
Програф®, концентрат для приготов!					го не позволяет ему принимать лекар,
ления раствора для в/в введения					ства внутрь, следует начать в/в тера,
Концентрат для в/в введения следует					пию с дозировки 0,05 мг/кг/сут, в
использовать только после разведе,					виде в/в инфузии в течение 24 ч.
ния его соответствующим раствори,					Поддерживающая терапия — взрос!
телем.					лые и дети
Програф®, концентрат для инфузии,					В ходе поддерживающей терапии до,
содержащий 5 мг/мл, не следует вво,					зировка Прографа® обычно понижа,
дить неразведенным.					ется. В некоторых случаях возможно
Програф®, концентрат для инфузии,					отменить препараты сопутствующей
содержащий		5 мг/мл,	необходимо		иммуносупрессивной терапии, оста,
развести	5%	раствором	декстрозы		вив Програф® в качестве базовой мо,
или физиологическим солевым рас,					нотерапии. Улучшение состояния па,
твором в стеклянных, полиэтилено,					циента после трансплантации может
вых или полипропиленовых флако,					изменить фармакокинетику такроли,
нах. Следует		использовать только			муса, и возникнет потребность в кор,
прозрачные и бесцветные растворы.					рекции дозы препарата.
Не рекомендуется струйное введение					Для	достижения сходных			уровней
препарата.					препарата в крови детям обычно тре,
Концентрация раствора для инфузий					буются дозировки в 1,5–2 раза выше,
должна	варьироваться		в пределах		чем дозы для взрослых.
0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфу,					Лечение отторжения — взрослые и
зий за 24 ч должен колебаться в пре,					дети
делах 20–500 мл.					Для	лечения		эпизодов отторжения
Неиспользованный концентрат				для	необходимо применение более высо,
инфузий в открытой ампуле или неис!					ких доз Прографа® в сочетании с до,
пользованный		восстановленный		рас!	полнительной			кортикостероидной
твор необходимо сразу же выбросить.					терапией и короткими курсами вве,
Рекомендации по дозировке					дения моно/поликлональных анти,
Трансплантация печени					тел.	Если	отмечаются		признаки
Первичная иммуносупрессия — взрос!					токсичности,			может потребоваться
лые					понижение дозы Прографа®.
Пероральную терапию Прографом®					Трансплантация почки
необходимо начинать с			дозировки		Первичная иммуносупрессия — взрос!
0,1–0,2 мг/кг/сут, разделив эту дозу					лые
на 2 приема (например утром и вече,					Пациентам, которым не проводится
ром). Применение препарата следует					базисная терапия (направленная на
начать примерно через 12 ч после за,					стимуляцию выработки антител), пе,
вершения операции.					роральную терапию Прографом® не,
Если состояние пациента не позволя,					обходимо начинать с дозировки 0,3
ет принимать препарат внутрь, в/в					мг/кг/сут, разделив эту дозу на 2 при,
терапию необходимо начать с дози,					ема (например утром и вечером). Те,
ровки 0,01–0,05 мг/кг/сут, вводя ле,					рапию препаратом следует начать
карство в виде в/в инфузии в течение					примерно через 24 ч после заверше,
24 ч.					ния операции.
Первичная иммуносупрессия — дети					Пациентам,		получающим		базисную
Первоначальную дозу препарата для					терапию, рекомендуется начать перо,
перорального		применения		0,3	ральное применение препарата с до,
мг/кг/сут следует разделить на 2					зировки 0,2 мг/кг/сут, разделив ее на
приема (например утром и вечером).					2 приема (например утром и вече,
Если клиническое состояние больно,					ром).

									Програф®		375
Если состояние пациента не позволя,								пия и короткие курсы введения
ет принимать препарат внутрь, в/в								моно/поликлональных антител. При
терапию необходимо начать с дози,								появлении признаков		токсичности
ровки 0,05–0,1 мг/кг/ сут, вводя ле,								может потребоваться		понижение
карство в виде в/в инфузии в течение								дозы Прографа®.
24 ч.								Для получения информации о пере,
Первичная иммуносупрессия — дети								воде пациентов с терапии циклоспо,
До	проведения операции					препарат		рином на Програф® смотрите руко,
назначается детям в дозировке 0,15								водство в конце данного раздела
мг/кг для приема внутрь. После опе,								«Корректировка	дозы	препарата у
рации следует проводить в/в тера,								особых популяций пациентов».
пию	препаратом,			в	дозировке			Отторжение трансплантата сердца
0,075–0,1 мг/кг/сут, капельно, в тече,								Первоначальная терапия отторже!
ние 24 ч, пока больной не сможет при,								ния
нимать лекарство внутрь, после этого								Первоначальную дозу препарата для
необходимо назначить пероральную								перорального	применения		0,3
терапию в первоначальной дозировке								мг/кг/сут следует разделить на 2
0,3 мг/кг/сут, разделив на 2 приема.								приема (например утром и вечером).
Поддерживающая терапия — взрос!								Если клиническое состояние больно,
лые и дети								го не позволяет ему принимать лекар,
В ходе поддерживающей терапии до,								ства внутрь, следует начать в/в тера,
зировка Прографа® обычно понижа,								пию с дозировки 0,05 мг/кг/сут, капе,
ется. В некоторых случаях возможно								льно, вводя препарат в течение 24 ч.
отменить препараты сопутствующей								Корректировка	дозы	препарата у
иммуносупрессивной терапии, оста,								особых популяций пациентов
вив Програф® в качестве базовой мо,								Пациенты с печеночной недостаточ!
нотерапии. Улучшение состояния па,								ностью: пациентам с тяжелой пече,
циента после трансплантации может								ночной недостаточностью может по,
изменить фармакокинетику такроли,								требоваться уменьшение дозы			для
муса, и возникнет потребность в кор,								того, чтобы поддерживать минималь,
рекции дозы препарата.								ный уровень препарата в рамках ре,
В основном,			принцип		дозирования			комендуемых градаций.
препарата		должен		базироваться			на	Пациенты с почечной недостаточно!
результатах			клинической			оценки		стью: так как фармакокинетика так,
процесса отторжения и переносимо,								ролимуса не меняется в зависимости
сти препарата каждым больным ин,								от функции почек, не требуется кор,
дивидуально. Если клинические при,								ректировки дозы препарата. Однако в
знаки отторжения очевидны, необхо,								связи с наличием у такролимуса неф,
димо рассмотреть вопрос об измене,								ротоксического действия рекоменду,
нии режима иммуносупрессивной те,								ется тщательно контролировать фун,
рапии.								кцию почек (в т.ч. концентрацию кре,
Для	достижения сходных					уровней		атинина в сыворотке крови, клиренса
препарата в крови детям обычно тре,								креатинина и уровень диуреза).
буется дозировка в 1,5–2 раза выше,								Пожилые пациенты: в настоящее вре,
чем дозы для взрослых.								мя отсутствуют свидетельства необ,
Лечение		реакции		отторжения			—	ходимости корректировать дозу пре,
взрослые и дети								парата для пожилых пациентов.
Для	лечения		эпизодов		отторжения			Перевод с терапии циклоспорином: со,
проводилось повышение дозировки								путствующее применение циклоспо,
Прографа®, назначалась дополните,								рина и Прографа® может увеличить
льная глюкокортикостероидная тера,								период полувыведения циклоспори,

	376	Програф®							Глава 2
	на и усилить токсические эффекты.					риодически в ходе поддерживающей
	Поэтому		необходимо		проявлять	терапии. Также необходимо контро,
	осторожность при переводе пациен,					лировать минимальные уровни так,
	тов с циклоспорина на терапию Про,					ролимуса в крови после изменения
	графом®. Лечение Прографом® следу,					дозы препарата, изменения иммуно,
	ет начинать после оценки концентра,					супрессивного режима или после со,
	ций циклоспорина в крови больного					вместного применения с препарата,
	и клинического состояния пациента.					ми, которые могут повлиять на кон,
	Применение препарата следует отло,					центрацию		такролимуса	в цельной
	жить	при	наличии	повышенного		крови.
	уровня циклоспорина в крови боль,					Результаты анализа клинических ис,
	ного. На практике лечение Програ,					следований		позволяют	предполо,
	фом® начиналось через 12–24 ч после					жить, что можно успешно проводить
	прекращения применения циклоспо,					лечение	большинства		пациентов,
	рина. Терапию следует начинать с					если минимальный уровень такроли,
	первоначальной пероральной дози,					муса в крови поддерживаются ниже
	ровки,	рекомендуемой		для первич,		20 нг/мл.
	ной иммуносупрессии в конкретном					В клинической практике во время
	аллотрансплантате (как у взрослых					раннего	периода после проведения
	больных, так и у детей).					трансплантации минимальный уро,
	После перевода пациента на Про,
						вень препарата в цельной крови
	граф® необходимо продолжать мо,					обычно колебался в пределах 5–20
	ниторинг уровней циклоспорина в					нг/мл у реципиентов трансплантата
	крови больного в связи с возможно,					печени и 10–20 нг/мл у пациентов с
	стью нарушений в клиренсе цикло,					трансплантатом почки. Следователь,
	спорина.					но, в ходе поддерживающей терапии
	Рекомендации по достижению необ!					концентрация препарата в крови дол,
	ходимого уровня концентрации пре!					жна быть 5–15 нг/мл как у реципиен,
	парата в цельной крови					тов трансплантата печени, так и
	В раннем периоде после операции					трансплантата почки.
	следует контролировать				минималь,	ПЕРЕДОЗ. Клинический опыт лече,
	ные уровни такролимуса в цельной
	крови. При пероральном применении					ния передозировки ограничен. Отме,
						чены несколько случаев			случайной
	для определения минимальных уров,
	ней препарата в крови необходимо					передозировки препарата, при этом
						наблюдались следующие симптомы:
	получить образцы крови через 12 ч
	после приема лекарства, непосредст,					тремор, головная боль, тошнота, рво,
	венно	до	применения		следующей	та, инфекции, крапивница, летаргия,
	дозы. Частота мониторинга уровня					увеличение		уровня азота	мочевины
	препарата в крови должна зависеть от					крови, повышение сывороточной кон,
						центрации креатинина, и увеличение
	клинических потребностей. Так как
	Програф® является препаратом с низ,					уровней аланин аминотрансферазы.
	ким уровнем клиренса, корректиров,					Лечение: специфический антидот к
	ка режима дозирования может занять					Прографу® отсутствует. Если разви,
	несколько дней до того момента, ког,					лась передозировка, необходимо при,
	да изменения уровней препарата в					нять стандартные меры купирования
	крови станут очевидными. Минима,					и проводить симптоматическое лече,
	льные уровни препарата в крови сле,					ние.
	дует контролировать примерно 2 раза					В связи с высоким молекулярным ве,
	в неделю во время раннего посттранс,					сом, плохой растворимостью в воде и
	плантационного периода и затем пе,					связыванием с эритроцитами и бел,

						Ревлимид	377
	ками плазмы крови в значительной					низкой скоростью или предваритель,
	степени ожидается, что при передо,					но введя антигистаминный препарат.
	зировке такролимуса диализ не будет					Програф®, капсулы по 0,5; 1 и 5 мг
	эффективен. У отдельных больных с					Такролимус несовместим с поливи,
	очень высокими уровнями препарата					нилхлоридом (PVC). Если содержи,
	в плазме крови гемофильтрация и					мое капсул необходимо вводить через
	диафильтрация оказались эффектив,					назогастральный зонд, последний не
	ными, понижая токсические концен,					должен содержать поливинилхлорид.
	трации лекарства. В случаях разви,					Програф®, концентрат для приготов!
	тия интоксикации после перорально,					ления раствора для инфузий, содер!
	го приема препарата может помочь					жащий 5 мг/мл
	промывание желудка				и/или прием	Такролимус абсорбируется поливи,
	адсорбентов (таких как активирован,					нилхлоридной пластмассой. Трубки,
	ный уголь).					шприцы и любое другое оборудова,
	ОСОБ. УКАЗ. В ходе первоначаль,					ние, которое используется для приго,
						товления и введения Прографа® , кон,
	ного	периода		после	проведения	центрата для инфузий, содержащего
	трансплантации необходимо осуще,					5 мг/мл, не должны содержать поли,
	ствлять рутинный мониторинг следу,					винилхлорид.
	ющих параметров: АД, ЭКГ, невроло,					Влияние на способность управления
	гический и офтальмологический ста,
	тус, уровни глюкозы в крови нато,					автомобилем и работу с механизмами
	щак, электролиты (особенно калий),					Такролимус может вызвать визуаль,
	функция печени и почек, параметры					ные и неврологические нарушения.
	клинического анализа крови, показа,					Пациенты, у которых развились та,
	тели коагуляции и определения бел,					кие нарушения, не должны водить ав,
	ков в плазме крови.					томобиль или работать с механизма,
						ми. Это воздействие может усилива,
	Как и при применении других имму,
						ться при одновременном	приеме
	носупрессивных препаратов, вслед,					Прографа® с алкоголем.
	ствие потенциального риска разви,					ОТПУСК ИЗ АПТЕК. По рецепту.
	тия злокачественных изменений на
	коже следует ограничить воздейст,					РЕВЛИМИД (REVLIMID)
	вие солнечных лучей и УФ излуче,					Леналидомид* . . . . . . . . . . . . . . . . 257
	ния, защищая кожу одеждой и испо,
	льзуя кремы с высоким фактором за,					Celgene International Sarl
	щиты.
						(Швейцария)
	При случайном введении в артерию
						СОСТ. И ФОРМА ВЫП.
	или периваскулярно				разведенный
	концентрат Програф ®для инфузий					Капсулы . . . . . . . . . . . . . . . . 1 капс.
	по 5 мг/мл может вызвать раздраже,					леналидомид . . . . . . . . . . . . . . . . 5 мг
	ние в области введения.						10 мг
		®	, концентрат для приготов,				15 мг
	Програф						25 мг
	ления раствора для инфузий по 5
						вспомогательные вещества: лак,
	мг/мл, содержит полиоксиэтилиро,
						тоза; МКЦ; кроскармеллоза на,
	ванное	гидрогенизированное касто,
						трия; магния стеарат; краситель
	ровое масло, которое, как было отме,
	чено,	вызывает		анафилактические		индигокармин FD&с Синий 2
	реакции. Риск развития анафилакти,					(только в капсулах, содержащих
	ческой реакции можно уменьшить,					10 и 15 мг леналидомида); краси,
	вводя восстановленный концентрат					тель железа оксид желтый (толь,
	Програф® для инфузий по 5 мг/мл с					ко в капсулах, содержащих 10 мг

	378	Ревлимид			Глава 2
			ровкой черного цвета «15 mg» (на
			корпусе) и «REV» (на крышечке).
			Капсулы 25 мг:непрозрачные, твер,
			дые, желатиновые № 0, цилиндриче,
			ской формы, состоящие из корпуса и
			крышечки белого или практически
			белого цвета, с маркировкой черного
			цвета «25 mg» (на корпусе) и «REV»
			(на крышечке).
			Содержимое капсул — порошок от
			практически белого до бледно,жел,
			того цвета.
			ФАРМ. ДЕЙСТВ. Иммуномодулиру!
			ющее.
			ФАРМАКОКИН.		Леналидомид
			представляет	собой	рацемическую
			смесь двух оптически активных форм:
			S(− ) и R(+) с суммарным оптическим
			вращением, равным нулю.
	леналидомида); титана диоксид;		После приема внутрь леналидомид
	желатин; чернила черные TekP,		быстро всасывается; при этом Cmax до,
	rint™	SW,9008/SW,9009 (шел,	стигается через 0,625–1,5 ч после од,
			нократного приема. Прием пищи не
	лак, этанол, изопропанол, бута,
			влияет на степень абсорбции. Фарма,
	нол, пропиленгликоль, вода, ам,
			кокинетическое распределение имеет
	миак водный, калия гидроксид,
			линейный характер. Cmax и AUC повы,
	краситель железа оксид черный)
			шаются пропорционально увеличе,
	в упаковках контурных ячейковых
			нию дозы. Повторные приемы препа,
	по 7 шт.; в пачке картонной 3 упа!
			рата не приводят к его кумуляции.
	ковки.
			У больных множественной миеломой
	ОПИС. ЛЕК. ФОРМЫ. Капсулы 5
			леналидомид быстро абсорбируется,
	мг:непрозрачные, твердые, желатино,		при этом Cmax достигается через
	вые № 2, цилиндрической формы, со,		0,5–4,0 ч после приема, как в первый
	стоящие из корпуса и крышечки бело,		день, так и на 28,й день. Cmax и AUC
	го или практически белого цвета, с		повышаются	пропорционально, как
	маркировкой черного цвета «5 mg»		при однократном, так и при повтор,
	(накорпусе)и«REV»(накрышечке).		ном приеме препарата. По данным
	Капсулы 10 мг:непрозрачные, твер,		Cmax и AUC, экспозиция леналидоми,
	дые, желатиновые № 0, цилиндриче,		да у больных множественной миело,
	ской формы, состоящие из корпуса		мой выше, чем у здоровых доброволь,
	бледно,желтого цвета и крышечки		цев, что объясняется более низким
	сине,зеленого цвета, с маркировкой		отношением клиренса к фильтрации
	черного цвета «10 mg» (на корпусе) и		(Cl/F) у больных множественной ми,
	«REV» (на крышечке).		еломой по сравнению со здоровыми
	Капсулы 15 мг:непрозрачные, твер,		добровольцами — соответственно 300
	дые, желатиновые № 0, цилиндриче,		и 200 мл/мин.
	ской формы, состоящие из корпуса		In vitro связывание (14C),леналидо,
	белого или практически белого цвета		мида с белками плазмы больных мно,
	и крышечки голубого цвета, с марки,		жественной	миеломой и здоровых

							Ревлимид		379
	добровольцев составляло			22,7	и	ческих мононуклеарных клеток кро,
	29,2% соответственно.					ви (ПМКК).
	Примерно 60% леналидомида выде,					Леналидомид повышает продукцию
	ляется	почками	в неизмененном			противовоспалительного		цитокина
	виде. Это превышает скорость гломе,					ИЛ,10	из ЛПС,стимулированных
	рулярной фильтрации, и			поэтому		ПМКК, вследствие чего происходит
	процесс носит как пассивный, так и					ингибирование экспресcии,			но не
	активный характер. T1/2 препарата по,					ферментной активности ЦОГ,2.
	вышается с увеличением дозы, при,					Леналидомид индуцирует пролифе,
	мерно с 3 ч при дозе 5 мг приблизите,					рацию Т,клеток и повышает синтез
	льно до 9 ч при дозе 400 мг. Равновес,					ИЛ,2 и интерферона ,1γ , а также по,
	ное состояние достигается на 4,й					вышает цитотоксическую активность
	день.					собственных клеток,киллеров.
	Данных о поступлении леналидоми,					Леналидомид ингибирует пролифе,
	да в грудное молоко нет.					рацию клеток различных линий гемо,
	Фармакокинетика		леналидомида		у	поэтических опухолей, главным об,
	больных с нарушением функции пе,					разом тех, которые имеют цитогене,
	чени не изучалась.					тические дефекты хромосомы 5.
						На модели дифференциации эритро,
	У больных с нарушением функции
	почек	абсорбция	леналидомида		не	идных клеток,предшественниц лена,
	изменяется.					лидомид индуцирует экспрессию фе,
						тального гемоглобина, судя по диф,
	Cmax не различается у пациентов с нор,
						ференциации CD34+ стволовых гемо,
	мальной и нарушенной функцией по,					поэтических клеток.
	чек. При этом выведение леналидо,					Леналидомид ингибирует		ангиоге,
	мида замедляется пропорционально					нез, блокируя образование микросо,
	степени нарушения почечной функ,					судов и эндотелиальных каналов, а
	ции. Снижение Cl креатинина ниже					также	миграцию эндотелиальных
	50 мл/мин сопровождается повыше,					клеток на модели ангиогенеза in vitro.
	нием AUC на 56%. T1/2 леналидомида
	повышается примерно с 3,5 ч (у паци,
	ентов с Cl креатинина выше 50
	мл/мин) приблизительно до 9 ч (у па,
	циентов с Cl креатинина менее 50
	мл/мин). Коррекция дозы Ревлими,
	да у пациентов с почечной недоста,
	точностью приведена в разделе «Спо,
	соб применения и дозы».

ФАРМАКОДИН. Ревлимид (лена, лидомид) является ведущим соедине, нием нового класса иммуномодулято, ров (IMiDsSM), который обладает как иммуномодулирующими, так и анти, ангиогенными свойствами.

Леналидомид ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли,α (ФНО,α ), интерлейкин,1β (ИЛ,1β ), ИЛ,6 и ИЛ,12, из липосахарид (ЛПС),стимулированных перифери,