Доктор. Онкология и гематология 2012

440	Таваник®							Глава 2
Псевдомембранозный колит. Развив,				циентам не рекомендуется подверга,
шаяся во время или после лечения ле,				ться без особой нужды сильному сол,
вофлоксацином диарея, особенно тя,				нечному или искусственномуУФ об,
желая, упорная и/или с кровью мо,				лучению (например посещать соля,
жет быть симптомов псевдомембра,				рий).
нозного колита, вызываемогоClostri!				Суперинфекция. Как и при примене,
dium difficile. В случае подозрения на				нии других антибиотиков, примене,
развитие псевдомембранозного коли,				ние левофлоксацина, особенно в те,
та лечение левофлоксацином следует				чение	длительного	времени, может
немедленно прекратить и сразу же				приводить к усиленному размноже,
начать специфическую антибиотико,				нию нечувствительных к нему мик,
терапию (ванкомицин, тейкопланин				роорганизмов, что может вызывать
или метронидазол внутрь).				изменения микрофлоры (бактерии и
Тендинит. Редко наблюдаемый тен,				грибы), которая в норме присутству,
динит при		применении хинолонов,		ет у человека, что может приводить к
включая левофлоксацин, может при,				развитию суперинфекции. Поэтому в
водить к разрыву сухожилий, вклю,				ходе лечения обязательно проводить
чая ахиллово сухожилие. Этот побоч,				повторную оценку состояния паци,
ный эффект может развиться в тече,				ента и в случае развития во время ле,
ние 48 ч после начала лечения и мо,				чения суперинфекции следует при,
жет быть двусторонним. Больные по,				нимать соответствующие меры.
жилого возраста более предрасполо,				Удлинение интервала			QT. Сообща,
жены к развитию тендинита. Риск				лось об очень редких случаях удлине,
разрыва сухожилий может повыша,				ния интервала QT у пациентов, полу,
ться	при	одновременном	приеме	чавших фторхинолоны, включая ле,
ГКС. При подозрении на тендинит				вофлоксацин.
следует немедленно прекратить лече,				При	применении	фторхинолонов,
ние препаратом Таваник® и начать со,				включая левофлоксацин, следует со,
ответствующее лечение пораженного				блюдать осторожность у пациентов с
сухожилия, например, обеспечив ему				известными факторами риска удли,
достаточную иммобилизацию (см.				нения интервала QT: у пациентов
«Противопоказания» и «Побочные				пожилого возраста; у пациентов с не,
действия»).				скорректированными			электролит,
Пациенты с почечной недостаточно!				ными	нарушениями		(с гипокалие,
стью. Так как левофлоксацин экскре,				мией, гипомагниемией); с синдром
тируется главным образом через поч,				врожденного удлинения интервала
ки, у пациентов с нарушением функ,				QT; с заболеваниями сердца (сердеч,
ции	почек	требуется обязательный		ная недостаточность, инфаркт мио,
контроль за функцией почек, а также				карда, брадикардия); при одновре,
коррекция режима дозирования (см.				менном приеме ЛС, способных удли,
«Способ применения и дозы»). При				нять интервал QT, таких как анти,
лечении больных пожилого возраста				аритмические средства IА и III клас,
следует иметь в виду, что больные				са, трициклические антидепрессан,
этой группы часто страдают наруше,				ты, макролиды.
ниями функции почек (см. раздел				Пациенты с недостаточностью глю!
«Способ применения и дозы»).				козо!6!фосфатдегидрогеназы. У па,
Предотвращение развития			реакций	циентов с латентной или манифести,
фотосенсибилизации. Хотя фотосен,				рованной недостаточностью				глюко,
сибилизация при применении левоф,				зо,6,фосфатдегидрогеназы				имеется
локсацина встречается очень редко,				предрасположенность к гемолитиче,
для предотвращения ее развития па,				ским реакциям при лечении хиноло,

					Тайверб®		441
нами, что следует принимать во вни,					вость и расстройства зрения (см. раз,
мание	при лечении левофлоксаци,				дел «Побочные действия»),		могут
ном.					снижать психомоторные реакции и
Гипогликемия. У пациентов с сахар,					способность к концентрации внима,
ным диабетом, получающих перора,					ния. Это может представлять собой
льные гипогликемические средства,					определенный риск в ситуациях, ког,
например, глибенкламид или инсу,					да эти способности имеют особое зна,
лин, при применении хинолонов воз,					чение (например при управлении ав,
растает риск развития гипогликемии.					томобилем, при обслуживании ма,
У этих пациентов с сахарным диабе,					шин и механизмов, при выполнении
том требуется тщательный монито,					работ в неустойчивом положении).
ринг концентрации глюкозы в крови.					ОТПУСК ИЗ АПТЕК. По рецепту.
Периферическая нейропатия. У па,					ТАЙВЕРБ® (TYVERB®)
циентов, получающих фторхиноло,
ны, включая левофлоксацин, отмеча,					Лапатиниб* . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251
лась сенсорная и сенсорно,моторная					GlaxoSmithKline (Великобритания)
периферическая нейропатия, начало
которой может быть быстрым. Если у
пациента появляются симптомы ней,
ропатии, применение левофлоксаци,
на должно быть прекращено. Это ми,
нимизирует возможный риск разви,
тия необратимых изменений.
Обострение		псевдопаралитической
миастении (myasthenia gravis). Ле,
вофлоксацин		следует применять		с
осторожностью у пациентов с псевдо,
паралитической миастенией (myast!
henia gravis) (см. раздел «Побочные
действия»).
ОСОБ. УКАЗ. Продолжительность
инфузий. Следует строго придержива,
ться рекомендуемой продолжитель,
ности введения, которая должна со,
ставлять не менее 60 мин (100 мл ин,
фузионного раствора). Опыт приме,
нения	левофлоксацина показывает,
что во время инфузии может наблю,					СОСТ. И ФОРМА ВЫП.
даться	усиленное		сердцебиение	и
транзиторное падение АД. В редких					Таблетки, покрытые пле/
случаях может быть сосудистый кол,					ночной оболочкой. . . . . . . . 1 табл.
лапс. Если во время вливания левоф,					активное вещество:
локсацина (L,изомер офлоксацина)					лапатиниба дитозилата
наблюдается выраженное падение АД,					моногидрат. . . . . . . . . . . . . . . 405 мг
вливание немедленно прекращают.					(соответствует содержанию		ла,
Влияние на способность управления					патиниба основания — 250 мг)
транспортными средствами или дру!					вспомогательные	вещества:
гими механизмами. Такие побочные					МКЦ — 387 мг; повидон К30 —
эффекты препарата Таваник®, как го,					58,5 мг; натрия карбоксиметилк,
ловокружение		или	вертиго, сонли,		рахмал (тип А) — 40,5 мг; магния

	442	Тайверб®					Глава 2
	стеарат — 9 мг; вода очищен,			ным	образом	изоферментами
	ная — q.s.			CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степе,
	оболочка пленочная: Opadry жел,			ни — CYP2C19 и CYP2C8, с образо,
	тый	YS!112524!A (гипромелло,		ванием различных окисленных мета,
	за — 17,23 мг; титана диоксид —			болитов.
	7,13	мг; железа оксид красный		Лапатиниб в клинически значимых
	(Е172) — 0,005 мг; железа оксид			концентрациях ингибирует CYP3A и
				CYP2C8 in vitro.
	желтый (Е172) — 0,21 мг; макро,
				Лапатиниб незначительно ингибиру,
	гол	400 — 2,16 мг;	полисорбат
				ет следующие микросомальные фер,
	80 — 0,27 мг) — 27 мг (соответст,
				менты	печени: CYP1A2, CYP2C9,
	вует	содержанию	лапатиниба
				CYP2C19 и CYP2D6.
	основания — 250 мг)
				У здоровых добровольцев, получаю,
	в блистере 10 шт.; в пачке картон!
				щих кетоконазол (ингибитор изофер,
	ной 7 блистеров; в групповой упа!			мента CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза в
	ковке 2 пачки картонные.
				сутки в течение 7 дней, системное
	ОПИС. ЛЕК. ФОРМЫ. Таблетки,			распределение лапатиниба увеличи,
	покрытые пленочной оболочкой, оваль,			валось примерно в 3,6 раза, Т1/2 — в 1,7
	ной формы, двояковыпуклые, желто,			раза.
	го цвета. Одна сторона таблетки глад,			У здоровых добровольцев, получаю,
	кая, на другой — выгравирована над,			щих карбамазепин		(индуктор изо,
	пись «GS XJG».			фермента CYP3A4) в дозе 100 мг 2
	ФАРМ. ДЕЙСТВ. Противоопухоле!			раза в сутки в течение 3 дней и 200 мг
	вое.			2 раза в сутки в течение 17 дней, сис,
				темное	распределение		лапатиниба
	ФАРМАКОКИН. Всасывание. Аб,
				снижалось на 72%.
	сорбция после приема внутрь — не,			Выведение. T1/2 увеличивается дозоза,
	полная и вариабельная. Коэффициент			висимо при приеме однократных доз.
	вариабельности АUC — около 70%.			Равновесное состояние			достигается
	Определяется в системном кровотоке			через 6–7 суток приема, T1/2 в равно,
	в среднем через 0,25 ч (диапазон —			весном состоянии составляет 24 ч.
	0–1,5 ч). Сmах в плазме крови достига,			В основном выводится кишечником:
	етсяпримерночерез4чпослеприема.			в среднем 27% — в неизмененном
	Cmax в равновесном состоянии при
				виде; менее 2% принятой дозы выво,
	ежедневном приеме 1250 мг составля,			дится почками в неизмененном виде
	ет в среднем 2,43 (1,57–3,77) мкг/мл, а			и в виде метаболитов.
	АUC — 36,2 (23,4–56) мкг·ч/мл.			Особые популяции пациентов
	Системная экспозиция лапатиниба			Пациенты с нарушением функции по!
	увеличивается при приеме препарата			чек. Маловероятно влияние наруше,
	одновременно с пищей. AUC возрас,			ния функции почек на фармакокине,
	тает в 3 или 4 раза, Cmax — приблизите,			тику лапатиниба.
	льно в 2,5 и 3 раза при приеме с пищей			Пациенты с нарушением функции пе!
	с низким или высоким содержанием			чени. Фармакокинетика лапатиниба
	жиров соответственно.			изучалась при умеренных (n=8) и тя,
	Связь с белками плазмы крови и рас!			желых (n=4) нарушениях функции
	пределение. Лапатиниб обладает высо,			печени. AUC лапатиниба после прие,
	кой степенью связывания (более чем			ма однократной дозы 100 мг внутрь
	99%) с альбумином и кислым аль,			увеличивается на 56 и 85% у пациен,
	фа1,гликопротеином плазмы крови.			тов с умеренными и тяжелыми нару,
	Метаболизм. Лапатиниб подвергает,			шениями функции печени соответст,
	ся интенсивному метаболизму, глав,			венно.

					Тайверб®		443
	ФАРМАКОДИН. Лапатиниб — это		КЛИНИЧ. ФАРМ. Клиническая эф!
	новый обратимый, селективный инги,		фективность и безопасность
	битор внутриклеточной тирозинкина,		Сочетанная терапия лапатинибом и
	зы, связывающийся с EGFR (epidermal		капецитабином. Согласно результа,
	growth factor receptor — рецептор эпи,		там исследований, лапатиниб являет,
	дермального фактора роста, ErbB1) и		ся активным веществом при его на,
	HER2/neu (human epidermal growth		значении в качестве монотерапии па,
	factor receptor — рецептор эпидермаль,		циенткам с метастатическим раком
	ного фактора роста человека, ErbB2)
	рецепторами. Отличается от других		молочной железы. Результаты иссле,
	быстрообратимых ингибиторов тиро,		дования	показали,		что сочетанное
			применение лапатиниба с капецита,
	зинкиназы более медленной диссоциа,
	цией с ErbB1, и с ErbB2,рецепторами		бином при лечении пациенток с
			ErbB2,позитивным			распространен,
	(период диссоциации 50% лиганда из
	лиганд,рецепторного	комплекса со,	ным раком молочной железы увели,
	ставляет приблизительно 300 мин).		чивает время до прогрессии, досто,
	Помимо собственной активности in		верно и значимо снижает риск про,
	vitro была показана аддитивная ак,		грессии заболевания.
	тивность лапатиниба и 5,фторураци,		Были выявлены тенденции к улучше,
	ла (активный метаболит капецитаби,		нию показателя общей выживаемо,
	на) при использовании в комбинации		сти и снижению риска летального ис,
	на четырех линиях опухолевых кле,		хода.
	ток. Ингибирующий эффект оцени,		Комбинация лапатиниба и летрозола.
	вался на обработанных трастузума,		Согласно результатам исследований
	бом клетках. Лапатиниб продемонст,		применения лапатиниба в комбина,
	рировал значительную активность на		ции с летрозолом для лечения поло,
	линиях иммортализованных опухо,		жительной по эстрогеновым и/или
	левых клеток в средах, содержащих		прогестероновым		рецепторам		рас,
	трастузумаб, что показывает отсутст,		пространенной или			метастазирую,
	вие перекрестной	резистентности
	между двумя лигандами HER2/neu		щей опухоли молочной железы с ги,
	(ErbB2).		перэкспрессией HER2 у женщин в
			постменопаузе, была доказана				эф,
	Исследования in vitro показали, что
	лапатиниб является субстратом для		фективность комбинации лапатини,
	переносчиков ВСRP (breast cancer re!		ба и летрозола по сравнению с моно,
	sistance protein — белок резистентно,		терапией	летрозолом в отношении
	сти рака молочной железы) — ABCGI		показателя беспрогрессивной выжи,
	(ATP!binding cassette subfamily G1 —		ваемости и клинического ответа на
	АТФ,связывающий	кассетный	лечение.
	транспортер G1), P,гликопротеина		ПОКАЗ.			и/или метаста,
	(P,gp) и ABCB1 (ATP!binding cassette		• распространенная
	subfamily B1 — АТФ,связывающий		зирующая опухоль молочной желе,
	кассетный транспортер B1). Также in		зы с гиперэкспрессией HER2 в со,
	vitro лапатиниб оказывал ингибирую,		ставе сочетанной терапии с капеци,
	щий эффект в отношении данных пе,		табином у пациентов с распростра,
	реносчиков. Клиническое значение		ненной	и/или	метастазирующей
	этих эффектов и влияние на фарма,		опухолью молочной железы с ги,
	кокинетику других препаратов, а так,		перэкспрессией HER2, ранее полу,
	же препаратов, обладающих противо,		чавших терапию, включавшую ан,
	опухолевой активностью, пока неиз,		трациклины, таксаны и трастузу,
	вестно.		маб;

444	Тайверб®						Глава 2
• гормоночувствительная					распро,	беременных мышах и кроликах, но, в
страненная			и/или метастазирую,			то же время, был причиной возникно,
щая опухоль молочной железы с ги,						вения некоторых отклонений в раз,
перэкспрессией HER2 в комбина,						витии в дозах, токсичных для матери.
ции с ингибитором ароматазы для						Неизвестно, выводится ли лапатиниб
лечения пациентов с гормоночувст,						в грудное молоко. Во время терапии
вительной			распространенной			лапатинибом рекомендуется прекра,
и/или метастазирующей опухолью						тить грудное вскармливание из,за
молочной железы с гиперэкспрес,						возможного возникновения	харак,
сией HER2.						терных нежелательных явлений у
ПРОТИВОПОКАЗ.						грудного ребенка.
• повышенная			чувствительность к			ПОБ. ДЕЙСТВ. Безопасность лапа,
лапатинибу			или любому		другому	тиниба оценивалась как при моноте,
компоненту препарата;						рапии, так и при сочетанном примене,
• беременность;						нии с капецитабином, а также в ком,
• период кормления грудью;						бинации с летрозолом. Частота воз,
• детский возраст (отсутствие опыта						никновения нежелательных явлений
применения).						классифицировалась следующим об,
С осторожностью: состояния, кото,						разом: очень часто — > 1/10; часто —
рые могут приводить к левожелудоч,						> 1/100, < 1/10; нечасто — >	1/1000,
ковой	недостаточности; нарушения					< 1/100; редко — > 1/10000, <	1/1000;
функции печени умеренной или тяже,						очень редко — < 1/10000, включая от,
лой степени (7 баллов и более по шка,						дельные случаи.
ле Чайлд,Пью); возраст старше 65 лет;						Монотерапия лапатинибом
тяжелая		почечная недостаточность;				Со стороны обмена веществ и пита!
одновременный прием с индукторами						ния: очень часто — анорексия.
или мощными ингибиторами изофер,						Со стороны ССС: часто — снижение
мента CYP3A4, грейпфрутовым со,						фракции выброса левого желудочка
ком; одновременный прием с умерен,						наблюдалось примерно у 1% пациен,
ными	ингибиторами			изофермента		тов: в 75% случаев — бессимптомное
CYP3A4; одновременный прием с ле,						течение; разрешалось спонтанно у
карственными			препаратами,		являю,	60% пациентов после отмены препа,
щимися субстратами				изоферментов		рата. Симптоматическое течение на,
CYP3A4 и CYP2C8 с узким терапев,						блюдалось у 0,2% пациентов; симпто,
тическим		диапазоном;		одновремен,		мы включали: одышку, сердечную не,
ный прием с лекарственными препа,						достаточность, сердцебиение.
ратами, повышающими рН желудоч,						Со стороны дыхательной системы:
ного сока (снижение растворимости и						нечасто — интерстициальная болезнь
абсорбции лапатиниба).						легких/пневмонит.
ПРИМЕН. ПРИ БЕРЕМ. И КОРМ.						Со стороны ЖКТ: очень часто — диа,
ГРУДЬЮ. Неизвестны случаи при,						рея (которая может приводить к де,
менения лапатиниба во время бере,						гидратации, однако в большинстве
менности.		Женщины		детородного		случаев диарея 1,й или 2,й степени не
возраста должны быть предупрежде,						приводила к отмене препарата), тош,
ны об использовании адекватной кон,						нота, рвота.
трацепции, а			также необходимости			Со стороны печени и желчевыводящих
прерывания наступившей беременно,						путей: нечасто — гипербилирубине,
сти в период лечения лапатинибом.						мия, гепатотоксичность.
Лапатиниб не обладал тератогенны,						Повышение концентрации билиру,
ми свойствами в исследованиях на						бина возможно вследствие угнетения

				Тайверб®			445
	лапатинибом конъюгации в печени	вый сок) необходимо соблюдать осто,
	ОАТР1В1 (полипептид, перенося,	рожность и тщательно наблюдать за
	щий органические анионы 1В1) или	клиническим состоянием пациента и
	угнетения выделения билирубина с	возможными нежелательными реак,
	желчью посредством Р,gp или BCRP.	циями. При необходимости одновре,
	Со стороны кожи и подкожно!жиро!	менного назначения пациенту мощно,
	вой клетчатки: очень часто — сыпь	го ингибитора изофермента CYP3A4
	(включая акнеформный дерматит, в	необходимо уменьшить дозу лапати,
	большинстве случаев проходящий,	ниба до 500 мг/сут, рассчитав так, что,
	не требующий отмены препарата);	бы скорректировать AUC лапатиниба
	часто — поражение ногтей, включая	до величины, соответствующей при,
	паронихию.	менению	лапатиниба		без ингибито,
	Со стороны иммунной системы: ред,
		ров. Однако в настоящее время нет
	ко — реакции гиперчувствительно,	клинических данных о применении
	сти, включая анафилаксию.	лапатиниба		при такой		коррекции
	Со стороны организма в целом: очень
		дозы у пациентов, получающих мощ,
	часто — слабость.	ный	ингибитор		изофермента
	Лапатиниб в комбинации с капецита!
		CYP3A4. После отмены мощного ин,
	бином	гибитора и выведения его из организ,
	Дополнительно к вышеописанным,
		ма, спустя приблизительно 1 нед, сле,
	следующие нежелательные реакции	дует вновь увеличить дозу лапатини,
	наблюдались на фоне сочетанного	ба до рекомендованной.
	применения лапатиниба и капецита,	При одновременном применении ла,
	бина с частотой выше 5% по сравне,
	нию с монотерапией капецитабином.	патиниба и		известных		индукторов
	Со стороны ЖКТ: очень часто — дис,	изофермента CYP3A4 (например ри,
		фампицин, карбамазепин, фенитоин)
	пепсия.	необходимо соблюдать осторожность
	Со стороны кожи и подкожно!жиро!
		и тщательно наблюдать за клиниче,
	вой клетчатки: очень часто — сухость	ским состоянием пациента и возмож,
	кожи.	ными нежелательными реакциями.
	Нежелательные реакции, регистри,
	ровавшиеся при применении лапати,	При необходимости одновременного
	ниба в комбинации с летрозолом с	назначения		пациенту	мощного ин,
		дуктора изофермента CYP3A4 дозу
	разницей в частоте встречаемости
	выше 5% по сравнению с монотера,	лапатиниба		необходимо		подбирать,
	пией летрозолом.	основываясь на переносимости, по,
		степенно повышая ее с 1250 до 4500
	Со стороны дыхательной системы,
		мг/сут или с 1500 до 5500 мг/сут. Эта
	органов грудной клетки и средосте!	доза рассчитывается так, чтобы скор,
	ния: очень часто — носовое кровоте,	ректировать AUC лапатиниба до ве,
	чение.	личины, соответствующей примене,
	Со стороны кожи и подкожно!жиро!
		нию лапатиниба без индукторов изо,
	вой клетчатки: очень часто — алопе,	фермента CYP3A4. Однако в настоя,
	ция, сухость кожи.	щее время нет клинических данных о
	ВЗАИМОД. Ингибиторы или индук,	применении лапатиниба у пациентов,
	торы изофермента CYP3A могут вли,	получающих сильный индуктор изо,
	ять на фармакокинетику лапатиниба.	фермента CYP3A4. После					отмены
	При одновременном применении ла,	мощного индуктора изофермента, то,
	патиниба и некоторых ингибиторов	лько спустя приблизительно 2 нед,
	изофермента CYP3A4 (например ке,	следует вновь уменьшить дозу лапа,
	токоназол, итраконазол, грейпфруто,	тиниба до рекомендованной.

	446	Тайверб®				Глава 2
	Лапатиниб ингибирует in vitro изо,				значать лапатиниб одновременно с
	фермент CYP3A4 в клинически зна,				иринотеканом.
	чимых концентрациях. Одновремен,				Лапатиниб является субстратом для
	ное применение лапатиниба с перора,				транспортных белков P,gp и BCRP.
	льно назначаемым мидазоламом при,				Ингибиторы	и индукторы данных
	водит к повышению AUC мидазола,				белков могут	изменять активность
	ма примерно на 45%. При в/в введе,				и/или распределение лапатиниба.
	нии мидазолама не обнаруживалось				Лапатиниб ингибирует транспорт,
	клинически значимого повышения				ный белок P,gp in vitro в клинически
	AUC. Необходима осторожность при				значимых концентрациях. Одновре,
	одновременном назначении лапати,				менное применение лапатиниба с пе,
	ниба с	перорально		назначаемыми	рорально вводимым дигоксином при,
	препаратами с		узким терапевтиче,		водит к повышению AUC дигоксина
	ским диапазоном, являющимися суб,				примерно на 98%. Следует с осторож,
	стратами изофермента CYP3A4.				ностью назначать лапатиниб при од,
	Лапатиниб ингибирует CYP2С8 in				новременном применении с препара,
	vitro в клинически значимых концен,				тами с узким терапевтическим диапа,
	трациях. Следует с			осторожностью	зоном, которые являются субстрата,
	назначать лапатиниб при одновре,				ми P,gp.
	менном применении с препаратами с				Лапатиниб ингибирует транспорт,
	узким терапевтическим диапазоном,				ные белки BCRP и OATP1B1 in vitro.
	которые	являются		субстратами	Клиническое	значение данных эф,
	CYP2C8.				фектов не изучалось, но не исключе,
	Одновременное применение лапати,
					но, что лапатиниб может влиять на
	ниба с в/в вводимым паклитакселом				фармакокинетику субстратов BCRP
	повышает воздействие паклитаксела				(например топотекан) и OATP1B1
	на 23% в связи с ингибированием ла,				(например розувастатин).
	патинибом CYP2C8 и/или P,gp. По,				Сочетанное применение лапатиниба
	вышение частоты встречаемости и				с капецитабином, летрозолом или
	выраженности диареи и нейтропении				трастузумабом не влияет на фармако,
	наблюдалось		при	использовании	кинетические параметры препаратов.
	комбинации лапатиниба и паклитак,				Биодоступность лапатиниба зависит
	села в клинических исследованиях.				от приема пищи.
	Рекомендуется с осторожностью на,				ПРИМЕН. И ДОЗЫ. Внутрь, за 1 ч
	значать	лапатиниб одновременно с
	паклитакселом.				доиличерез1чпослееды. Рекоменду,
	Одновременное применение лапати,				емую суточную дозу нельзя делить на
	ниба с в/в вводимым доцетакселом				приемы.
	не оказывало значительного влияния				Пропущенные дозы лапатиниба не
	на AUC или Cmax обоих активных ве,				восполняются, т.е. принимать пропу,
	ществ. Однако отмечалось повыше,				щенные дозы, уменьшая интервалы
	ние частоты возникновения вызван,				между приемами, не следует.
	ной доцетакселом нейтропении.				Распространенная и/или метастази!
	Одновременное применение лапати,				рующая опухоль молочной железы с
	ниба с иринотеканом (при введении в				гиперэкспрессией HER2: рекомендуе,
	рамках	схемы	лечения FOLFIRI)		мая доза лапатиниба — 1250 мг (5
	приводило к повышению AUC SN,38,				табл.) однократно в сутки, ежеднев,
	активного метаболита иринотекана,				но, в комбинации с капецитабином.
	примерно на 40%. Точный механизм				Рекомендуемая доза капецитабина —
	данного взаимодействия неизвестен.				2000 мг/м 2/сут, в 2 приема (каждые
	Рекомендуется с осторожностью на,				12 ч) ежедневно с 1,го по 14,й дни,

								Тайверб®			447
	каждые 21 день. Рекомендуется при,					применения или изменении дозиро,
	нимать капецитабин с пищей или в					вания препарата может быть приня,
	течение 30 мин после приема пищи.					то, когда		выраженность		развиваю,
	Гормоночувствительная распростра!					щихся токсических эффектов выше
	ненная и/или метастазирующая опу!					или равна 2,й степени (по классифи,
	холь молочной железы с гиперэкспрес!					кации нежелательных явлений На,
	сией HER2: рекомендуемая доза лапа,					ционального онкологического инсти,
	тиниба — 1500 мг (6 табл.) однократ,					тута США).
	но в сутки, ежедневно в комбинации с					Лечение может быть начато снова с
	ингибитором ароматазы.					дозы 1250 мг/сут в случае комбина,
	Рекомендуемая доза летрозола, ин,					ции с капецитабином или 1500
	гибитора ароматазы, при сочетанном					мг/сут в случае комбинации с инги,
	приеме с лапатинибом — 2,5 мг одно,					битором ароматазы, если выражен,
	кратно в сутки. В случае если лапа,					ность токсических эффектов снизи,
	тиниб назначен в комбинации с дру,					лась до 1,й степени и ниже. В случае
	гим ингибитором ароматазы, необ,					повторного возникновения токсичес,
	ходимо изучить режим дозирования					ких эффектов доза лапатиниба дол,
	соответствующего		альтернативного			жна быть снижена до 1000 мг/сут в
	препарата.					комбинации с капецитабином и 1250
	Приостановление приема лапатини!					мг/сут в комбинации с ингибитором
	ба или уменьшение дозы (все показа!					ароматазы.
	ния)					Дети: нет опыта применения.
	Нарушения со стороны ССС: лечение					Пожилые		пациенты:	недостаточно
	лапатинибом должно быть прекраще,					данных о применении лапатиниба у
	но в случае появления симптомов					пациентов старше 65 лет.
	снижения фракции выброса левого					Пациенты с нарушением функции по!
	желудочка 3,й степени или выше (по					чек: не требуется коррекция режима
	классификации	нежелательных			яв,	дозирования. Нет опыта применения
	лений Национального			онкологиче,		лапатиниба у пациентов с тяжелыми
	ского института США) или в случае					нарушениями функции почек.
	снижения ниже допустимой границы					Пациенты с нарушением функции пе!
	нормы. Лечение лапатинибом может					чени: следует с осторожностью назна,
	быть возобновлено не ранее чем через					чать лапатиниб. У пациентов с тяже,
	2 нед в меньшей дозе (1000 мг/сут					лыми нарушениями функции печени
	при назначении с капецитабином и					(класс C по шкале Чайлд,Пью) необ,
	1250 мг/сут — с ингибитором арома,					ходимо	снижать дозу		лапатиниба.
	тазы), и только если фракция выбро,					Уменьшение дозы с 1250 мг/сут до
	са левого желудочка находится в пре,					750 мг/сут или с 1500 мг/сут до 1000
	делах нормы.				лег!	мг/сут у таких пациентов приводит к
	Интерстициальная		болезнь
						нормализации AUC. При развитии
	ких/пневмонит: лечение лапатини,					тяжелых проявлений гепатотоксич,
	бом должно быть прекращено в слу,					ности необходима отмена препарата,
	чае появления легочных симптомов,					повторное назначение недопустимо.
	свидетельствующих о развитии ин,					ПЕРЕДОЗ. Максимальная суточная
	терстициальной		болезни		лег,
	ких/пневмонита	3,й		степени	или	доза в	исследованиях			составляла
	выше (по классификации нежелате,					1800 мг.
	льных явлений Национального онко,					Более частый прием препарата может
	логического института США).					приводить к повышению концентра,
	Прочие проявления токсичности пре!					ций лапатиниба в сыворотке крови,
	парата: решение		о	прекращении		поэтому не следует принимать про,

448

Тайверб®

Глава 2

пущенные дозы, уменьшая интерва,

Рекомендуется назначение противо,

лы между приемами.

диарейных

препаратов при первом

Симптомы: наблюдавшиеся симпто,

развитии симптомов. При диарее тя,

мы

включали

последствия, связан,

желой степени может потребоваться

ные с побочными действиями, и в не,

назначение электролитов и жидкости

которых

случаях

— изъязвление

для предупреждения дегидратации

кожи, синусовую тахикардию (тем не

(перорально или в/в), приостановле,

менее, с нормальной ЭКГ) и/или по,

ние приема лапатиниба или отмена

ражение слизистой оболочки.

препарата.

Лечение: симптоматическая терапия.

Женщинам и мужчинам во время те,

Гемодиализ неэффективен. Лечение

рапии лапатинибом и как минимум в

должно быть назначено врачом или,

течение 3 мес после ее окончания не,

по,возможности,

соответствовать

обходимо

использовать

надежные

принятым рекомендациям.

методы контрацепции.

Проявления гепатотоксичности (ак,

ОСОБ. УКАЗ. Лечение лапатинибом

тивность АЛТ или АСТ, превышаю,

следует проводить только под контро,

щая ВГН в 3 раза; содержание общего

лем

специалиста,

имеющего

опыт

билирубина, превышающее ВГН в 1,5

применения противоопухолевых пре,

раза) наблюдались в клинических ис,

паратов.

следованиях (< 1% пациентов) и по,

Перед началом лечения необходимо

стрегистрационном периоде. Гепато,

обязательно

определять

фракцию

токсичность

может

быть

тяжелой.

выброса левого желудочка. Контроль

Случаи с летальным исходом были

фракции выброса левого желудочка

зарегистрированы,

хотя

причин,

должен быть продолжен во время ле,

но,следственная связь с приемом ла,

чения лапатинибом, чтобы не допус,

патиниба не была установлена. Гепа,

тить его снижения ниже пределов до,

тотоксичность может развиваться в

пустимых значений. Лечение лапати,

течение от нескольких дней до неско,

нибом должно быть прекращено в

льких месяцев после начала терапии.

случае снижения фракции выброса

Необходимо проводить контроль ла,

до 3,й степени или выше или в случае

бораторных

показателей

функции

снижения ниже нормы. Лечение ла,

печени (аминотрансферазы, билиру,

патинибом может быть возобновлено

бина и ЩФ) до начала терапии, далее

не ранее чем через 2 нед в меньшей

каждые 4–6 нед в течение курса лече,

дозе (1000 мг/сут), и только если

ния по клиническим показаниям.

фракция выброса левого желудочка

При возникновении тяжелых нару,

находится в

допустимых

границах

шений функции печени необходима

нормы. Постоянное снижение фрак,

отмена лапатиниба, повторное назна,

ции выброса левого желудочка в те,

чение препарата недопустимо.

чение 9 нед лечения, как правило,

При назначении лапатиниба паци,

ограничивает длительность проводи,

ентам с сопутствующими тяжелыми

мой терапии.

нарушениями функции печени ре,

Имеются сообщения о случаях разви,

комендовано снижение дозы лапа,

тия интерстициальной болезни лег,

тиниба.

ких и пневмонита в связи с приемом

Влияние на

способность

управлять

лапатиниба. Пациенты должны нахо,

автомобилем и выполнять работы,

диться под наблюдением на предмет

требующие

повышенной

скорости

возникновения легочных симптомов,

физических и психических реакций. Не

свидетельствующих о развитии ин,

изучалось. Исходя из механизма дей,

терстициальной

болезни

лег,

ствия лапатиниба, нельзя предполо,

ких/пневмонита.

жить неблагоприятное влияние пре,

								Таксотер®		449
	парата на такую деятельность. Одна,						СОСТ. И ФОРМА ВЫП.
	ко следует принимать во внимание						Концентрат для приго/
	общее состояние пациента и профиль						товления раствора для
	побочных эффектов лапатиниба.						инфузий . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 фл.
	КОММЕНТ. За дополнительной ин,						доцетаксела тригидрат
	формацией обращаться в представи,						(в виде доцетаксела) . . . . . . 20 мг
	тельство компании GlaxoSmithKline:						вспомогательные вещества: по,
	Россия, 121614, Москва, ул. Крылат,						лисорбат 80
	ская, 17, корп. 3.						состав	прилагаемого	раствори!
	Тел: (495) 777,89,00; факс: (495)						теля:	13% (весовые	проценты)
	777,89,04.						этанола в воде для инъекций
	ОТПУСК ИЗ АПТЕК. По рецепту.						во флаконах объемом 7 мл (по 0,61
							мл), в комплекте с растворителем
	49 Такролимус* (Tacrolimus*)						во флаконах объемом 7 мл (по 1,98
							мл), в контурной ячейковой упа!
	Синонимы						ковке 1 флакон; в пачке картонной
	Адваграф®: капс. пролонг.						1 комплект.
	(Astellas Pharma Europe B.V.). . . .			. . . . . . . 65			Концентрат для приго/
	Програф®: капс., конц.						товления раствора для
	д/р,ра для в/в введ.						инфузий . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 фл.
	(Astellas Pharma Europe B.V.). . . .			. . . . . . 367			доцетаксел . . . . . . . . . . . . . . . . 80 мг
							вспомогательные вещества: по,
	ТАКСОТЕР	®	(TAXOTERE		®	)	лисорбат 80
							состав	прилагаемого	раствори!
	Доцетаксел*. . . . . . . . . . . . . . . . . . 210
							теля:	13% (весовые	проценты)
	Представительство Акционерного						этанола в воде для инъекций
							во флаконах объемом 15 мл (по
	общества «Санофи!авентис груп»
							2,36 мл), в комплекте с раствори!
	(Франция)
							телем во флаконах объемом 15 мл
							(по 7,33 мл), в контурной ячейко!
							вой упаковке 1 флакон; в пачке
							картонной 1 комплект.
							ОПИС. ЛЕК. ФОРМЫ. Концентрат
							для приготовления раствора для ин!
							фузий: прозрачный, маслянистый рас,
							твор от желтого до коричневато,жел,
							того цвета.
							Растворитель: прозрачный бесцвет,
							ный раствор.
							ХАРАКТ. Доцетаксел — противоопу,
							холевый препарат растительного про,
							исхождения из группы таксоидов.
							ФАРМ. ДЕЙСТВ. Противоопухоле!
							вое (цитостатическое).
							ФАРМАКОКИН. Кинетика			доце,
							таксела является дозозависимой и со,
							ответствует трехфазной		фармакоки,
							нетической модели с T1/2 4 мин, 36 мин