Акушерство для студентов / Запоражан том 1

Розділ 5. Репродуктивна генетика...

4.Закриття овального отвору зумовлене підвищенням тиску в лівому передсерді

ізменшенням тиску у правих відділах серця. З першим вдихом первинна перегород ка притискається до вторинної. Протягом перших днів життя таке закриття є обо ротним. Під час крику дитини відбувається скидання крові (шунт) справа наліво, що спричинює тимчасовий ціаноз новонародженого. Протягом року перегородки повністю зливаються, хоча у 20 % осіб повного анатомічного закриття не відбу вається (незарощення овального отвору).

Контрольні питання

1.Охарактеризуйте поняття «гаметогенез», «оогенез», «сперматогенез». Назвіть варіанти порушень гаметогенезу.

2.Перерахуйте основні події ембріогенезу. Що таке дроблення, імпланта ція, гаструляція? Які існують критичні періоди розвитку ембріона і пло да? Охарактеризуйте поняття «тератогенез».

3.Охарактеризуйте основні події органогенезу. Які природжені вади пов’язані з органогенезом?

4.Опишіть плодовий період розвитку і можливі варіанти природжених аномалій.

5.Що таке тератологія? Які типи аномалій розвитку виникають під впливом тератогенів?

6.Опишіть структуру плодових оболонок і плаценти та їх функції.

7.Охарактеризуйте кровопостачання плаценти. Що таке плацентарний бар’єр?

8.Який зміст поняття «плацентарна недостатність»?

179

Акушерство і гінекологія. Том 1

Розділ 6

ПРЕНАТАЛЬНИЙ СКРИНІНГ, ДІАГНОСТИКА І ЛІКУВАННЯ. ГЕНЕТИЧНИЙ АНАЛІЗ

Частота природжених вад розвитку становить 2–3 %, ще 5 % новонароджених мають так звані малі аномалії. Причинні фактори їх є гетерогенними і включають

хромосомні аномалії, моногенні захворювання, вплив тератогенів, материнські захво рювання (інсулінзалежний цукровий діабет, фенілкетонурія), інфекції (краснуха, цитомегалія та ін). Але більшість природжених аномалій розвитку є мультифакторі? альними, тобто залежать від комбінації генетичних факторів і дії агресивних фак торів зовнішнього середовища (див. розділ 5).

Пренатальний скринінг, діагностика і лікування є відносно новою проблемою в акушерстві. Початком пренатального скринінгу була, можливо, ера ультразвукової діагностики в акушерстві, яка розпочалася близько двох десятиліть тому. З відкрит тям нових генів та їх фенотипів стає все більш можливим пренатальний генетичний діагноз. Слід розрізняти поняття скринінгу і діагностики.

Пренатальний скринінг дозволяє виявити індивідів високого ризику ускладнень серед популяції індивідів з низьким ризиком ускладнень. Специфічність і чутливість скринінгових тестів є дуже важливою з огляду на можливість хибнопозитивних і хибнонегативних результатів скринінгу.

Пренатальна діагностика, звичайно, є більш специфічною, ніж скринінг (наприк лад амніоцентез або біопсія хоріона), але має і більший ризик ускладнень. Першим кроком щодо визначення ризику для плода є скринінг матері щодо наявності пев них станів або захворювань (табл. 6.1).

		Таблиця 6.1
Показання для пренатальної діагностики
Ризик розвитку у плода	Наявність у матері	Обтяженість анамнезу
Хромосомні аномалії	Вплив тератогенів	Смерть новонародженого
Генетичні захворювання	Аномальні сироваткові	Хромосомні аномалії або
	скринінгові тести	природжені вади плода
Дефекти нервової трубки	Аномальні результати	Гемоглобінопатії
	УЗД
Природжені вади розвитку	Вплив інфекцій	Хвороба Тея — Сакса
		Кістозний фіброз
		Ламка Х хромосома

180

Розділ 6. Пренатальний скринінг...

Нерідко постає питання щодо ймовірності зростання частоти природжених вад у нащадків сімейних пар, які одержували лікування щодо безплідності. Тяжка оліго спермія і азооспермія асоціюються зі збалансованими транслокаціями хромосом (3– 5 %), синдромом Кляйнфельтера (47, XXY), аномаліями і мікроделеціями Y хромо соми. Аномалії Х хромосоми (XXY, ХХХ, Х мозаїцизм при синдромі Тернера) асоціюються зі зниженою фертильністю (субфертильністю), а також збільшенням ризику хромосомних аномалій у нащадків. У 2/3 пацієнтів з природженою відсут ністю сім’явиносних проток має місце хоча б одна мутація гена, який є відповідаль ним за розвиток кістозного фіброзу. Отже, ці пацієнти підлягають скринінгу щодо наявності кістозного фіброзу. Таким пацієнтам звичайно показана інтрацитоплазма тична ін’єкція сперматозоїда в яйцеклітину, хоча наявність мутантного гена щодо кістозного фіброзу може впливати на репродуктивні наміри.

Хромосомні аномалії

Старший вік матері є фактором ризику хромосомних аномалій у зв’язку зі збіль шенням можливості нерозходження хромосом у процесі мейозу. Фертилізація гаме ти з однією зайвою хромосомою приводить до утворення продукту запліднення з 47 хромосомами. Отже, зростає частота анеуплоїдії — кількості хромосом у продукті запліднення, більшій або меншій 46. Нерозходження хромосом може мати місце в аутосомах (трисомія 21, 13, 18) або статевих хромосомах (моносомія 45,Х, або три сомія 47, XYY, 47,XXX та ін). Незбалансовані транслокації хромосом супроводжу ються аномальною кількістю хромосомного матеріалу (цілої хромосоми або її части ни). Ризик для дитини залежить від типу транслокації.

Фактори ризику народження дітей з хромосомними аномаліями

Вік матері 35 років і більше Народження дітей з хромосомними аномаліями в анамнезі

Хромосомні аномалії у батьків, включаючи збалансовані транслокації, анеуплоїдію, мозаїцизм

Хромосомні аномалії у близьких родичів Аномальні результати ультразвукової анатомії плода

Аномальні результати сироваткових скринінгових тестів/ аномальний потрійний тест (АФП, β ?ХГЛ і естріол)

Народження дітей з вадами нервової трубки в анамнезі

Частота хромосомних аномалій у живих новонароджених становить 0,5 %, у мерт вонароджених — 5 %, у абортусів при самовільних викиднях — 50 %. Найчастішою хромосомною аномалією є анеуплоїдія — збільшення або нестача однієї хромосоми. У народжених живими найбільш часто зустрічаються такі хромосомні аномалії, як трисомія 21 (1:800), трисомія 18 і трисомія 13. Трисомія 16 найчастіше призводить до мимовільних викиднів, а у разі трисомії 18 у більшості випадків має місце мерт вонародження. За наявності в анамнезі трисомії у плода ризик рецидиву при по вторній вагітності становить 1 %. У випадку триплоїдії звичайно має місце мимо вільний аборт або гестаційна трофобластична хвороба. В рідкісних випадках дитина може народитися з триплоїдією, але тривалість життя не перевищує 1 року.

181

Акушерство і гінекологія. Том 1

			Таблиця 6.2
	Аутосомні хромосомні аномалії
	Тип	Частота при	Клінічні риси
	аномалії	народженні
	Трисомія 21	1:800	Вади серця, дуоденальна атрезія, ЗВУР, плоске
			обличчя, затримка розумового розвитку
	Трисомія 18	1:6000	Вади серця, омфалоцелє, ЗВУР, стиснуті кулаки,
			зігнуті пальці, виражена затримка розумового
			розвитку, < 10 % доживають до 1 року
	Трисомія 13	1:10 000	Щілина губи і піднебіння, вади голови, очей і ЦНС,
			тяжка затримка розумового розвитку, < 10 %
			доживають до 1 року

Хромосомні аномалії часто супроводжуються вираженими фенотиповими про явами та природженими вадами розвитку, хоча їх не завжди можна виявити при ультразвуковому скринінгу (табл. 6.2).

Найбільш точним методом діагностики хромосомних аномалій є дослідження ка ріотипу плода. Для деяких хромосомних синдромів (синдром Дауна) існують скри нінгові тести, наприклад потрійний тест: 1) рівень α ?фетопротеїну; 2) рівень естрі?

олу; 3) рівень β ?субодиниці ХГЛ у сироватці крові матері.

Синдром Дауна

Трисомія 21, або надлишкова 21 хромосома, спричинює синдром Дауна. Наявність такого каріотипу часто є причиною самовільного викидня або мертвонародження. Але незважаючи на «пренатальні фільтри», щороку народжуються кілька тисяч дітей з синдромом Дауна. Ризик цього захворювання має значну залежність від збільшен ня віку батьків.

Типовий фенотип синдрому Дауна включає низький ріст, плоске обличчя, епі кант, гіпертелоризм, поперечну складку долонь, затримку фізичного і розумового розвитку, хоча коефіцієнт інтелекту (IQ) може коливатися від 40 до 90. Асоційовані аномалії представлені вадами розвитку серця, дуоденальною атрезією або стенозом, короткими кінцівками. У 50 % випадків синдром Дауна можна запідозрити при ульт развуковому обстеженні, але низька чутливість не дозволяє використовувати УЗД як скринінговий метод. Сучасний скринінг синдрому Дауна полягає у використанні потрійного тесту: АФП (зниження), естріол (зниження) і ХГЛ (підвищення) в терміні 15–19 тиж гестації.

Трисомія 18

Трисомія 18 (синдром Едвардса) — варіант трисомії, який також може бути ви явлений при використанні потрійного тесту. Цей синдром є несумісним з життям пацієнтів віком старше 2 років і нерідко є причиною антенатальної або неонатальної смерті. Синдром Едвардса супроводжується численними природженими аномалія ми, які можуть бути виявлені при УЗД, що робить можливим ультразвуковий

182

Розділ 6. Пренатальний скринінг...

скринінг. Так, типовими ознаками синдрому Едвардса є стиснуті кулаки, покрив лені пальці та ін. Асоційовані з цим синдромом природжені аномалії включають вади серця (дефект міжшлуночкової перегородки, тетраду Фалло), омфалоцелє, діа фрагмальну грижу, дефекти нервової трубки, кісти хоріоїдного сплетення у бічних шлуночках мозку та ін.

Трисомія 13

Трисомія 13 (синдром Патау) має багато рис, подібних до трисомії 18. Близько 85 % цих дітей вмирають до 1 року життя. Асоційовані аномалії включають голопроз енцефалію, щілину губи і піднебіння, кістозну гігрому, аномальну форму або відсутність носа, омфалоцелє, гіпоплазію лівих відділів серця, аномалії кінцівок (стиснуті кулаки і зігнуті ступні), полідактилію, надмірне згинання пальців. У ви падку синдрому Патау потрійний тест не завжди є чутливим, але ця аномалія зви чайно може бути діагностована при рутинному ультразвуковому скринінгу.

Робертсонівські транслокації — це з’єднання між двома акроцентричними хромо сомами (13, 14, 15, 21, 22) у ділянці їх центромери, що створює нову хромосому. Носії таких хромосом звичайно є генетично збалансованими, але мають ризик нез балансованих транслокацій у нащадків, а також ризик самовільних викиднів. Робер тсонівська транслокація хромосоми 21 призводить до розвитку синдрому Дауна (ри зик становить 10–15 %, якщо носієм транслокації є мати, і 1–2 % — якщо батько).

Реципрокні транслокації виникають при розриві хромосом та обміні сегментами між двома різними хромосомами. Збалансовані носії мають нормальну кількість хро мосом (46), тимчасом як у їх нащадків збільшується ризик незбалансованих транс локацій, делецій і дуплікацій хромосомного матеріалу, що призводить до аномаль ного фенотипу.

Мікроделеції хромосом — субмікроскопічні делеції хромосом, які в деяких випад ках можуть бути виявлені лише при використанні молекулярної діагностики і FISH аналізу, але інколи призводять до розвитку виражених клінічних синдромів (табл. 6.3). Скринінг таких станів рекомендується за наявності в анамнезі народження дітей з мікроделеціями хромосом. Тестування на 22q11.2 делецію проводять при вадах серця та великих судин (тетрада Фалло), при виявленні їх методами пренатальної ультрасонографії або ехокардіографії.

Цитологічна діагностика. Флюоресцентна гібридизація in situ (FISH аналіз) ви користовується з метою виявлення субмікроскопічних делецій і дуплікацій хромо

			Таблиця 6.3
	Синдроми мікроделеції хромосом
	Синдром	Хромосомна	Клінічні риси
	мікроделеції	делеція
	Ангельмана	15q11–13	Тяжка затримка розвитку, судоми, атаксична хода
	Ді Георге	22q11.2	Вади серця, гіпокальціємія, імунодефіцит, щілина
			піднебіння, труднощі при навчанні
	Міллера — Дікера	17p13.3	Лізенцефалія, типове обличчя
	Прадера — Віллі	15q11–13	Затримка розвитку, низький зріст, гіпотонія,
			ожиріння, типове обличчя, маленькі ступні
	Вільямса	7q11.23	Надклапанний аортальний стеноз, гіперкальціємія,
			типове обличчя, затримка розумового розвитку

183

Акушерство і гінекологія. Том 1

сом, які є занадто малими для ідентифікації методами конвенційної цитогенетики. Його також використовують для ідентифікації «м’яких» транслокацій і маркерних хромосом. FISH аналіз виконується на препараті метафазних хромосом, виділених з культивованих лімфоцитів, амніоцитів, ворсинок хоріона, інтерфазних ядер з крові, тканин, ворсинок хоріона, амніотичної рідини при пренатальному виявленні ано малій розвитку плода і необхідності скринінгу на анеуплоїдію (трисомія 21 тощо). FISH аналіз застосовується з метою преімплантаційної генетичної діагностики щодо виявлення збалансованих транслокацій або делецій. FISH метод надає інформацію щодо аналізу специфічної хромосоми або декількох хромосом, але не виконується для визначення каріотипу.

Аномалії статевих хромосом

Найбільш частими аномаліями статевих хромосом є синдром Тернера (моносомія Х, або 45, Х0, мозаїцизм) і синдром Кляйнфельтера (47, XXY). Це може бути зумов лено тією обставиною, що каріотипи 47, ХХХ і 47, XYY не мають виражених фено типових відмінностей і тому ідентифікуються рідше (табл. 6.4).

Синдром Тернера (Шерешевського — Тернера) може бути спричинений втратою батьківської хромосоми, мозаїцизмом (45,Х/46,ХХ або 45,Х/46,XY) або структурни ми аномаліями Х хромосоми (делеції, ізохромосоми).

Індивіди із синдромом Тернера мають жіночий фенотип, дисгенезію гонад, низь кий зріст, первинну аменорею, відсутність вторинних статевих ознак, крилоподібні складки шиї, низько розміщені вуха, низьку задню межу росту волосся, дископодіб ну грудну клітку з широкою відстанню між сосками, аномалії нирок, лімфедему кінцівок при народженні та кардіоваскулярні аномалії, найчастіше коарктацію аор ти. Але при ультразвуковому дослідженні може виявлятися лише одна аномалія — кістозна гігрома. Скринінг тесту на синдром Тернера ще не існує і тому частота рецидивів не визначена.

У випадку синдрому Кляйнфельтера розвиток яєчок спочатку є нормальним. Але присутність щонайменше 1 зайвої Х хромосоми призводить до загибелі зародкових клітин на етапі їх вступу у мейоз, що призводить до зменшення яєчок і гіалінізації

			Таблиця 6.4
		Аномалії статевих хромосом
	Тип	Частота при	Клінічні риси
	аномалії	народженні
	45, Х —	1:2500	Коарктація аорти, аномалії нирок, крилоподібні складки
	синдром		шиї, дископодібна грудна клітка, лімфедема верхніх
	Тернера		і нижніх кінцівок, низький зріст, дисгенезія гонад, пер
			винна аменорея, звичайна безплідність
	47,XXY —	1:500	Зріст вище середнього, гінекомастія, звичайно безплід
	синдром		ність, IQ зменшений на 10–15 %, схильність до трудно
	Кляйн		щів при навчанні
	фельтера
	47,XYY	1:1000	Зріст вище середнього, IQ зменшений на 10–15 %,
			дефіцит уваги, гіперактивність, труднощі в навчанні
	47,XXX	1:1000	Нерегулярність менструацій, може бути безплідність

184

Розділ 6. Пренатальний скринінг...

сім’яних проток. Отже, класичні симптоми синдрому Кляйнфельтера включають безплідність, гінекомастію, затримку розумового розвитку, підвищення рівня гона дотропінів внаслідок зменшення рівня циркулюючих андрогенів. Скринінг тесту щодо виявлення синдрому Кляйнфельтера також не існує, отже, пренатальний діаг ноз цих хромосомних аномалій є можливим лише при використанні біопсії хоріона або амніоцентезу.

Скринінг генетичних захворювань

Сьогодні відомо понад 11 000 моногенних захворювань, які кодуються одним геном (генетично зумовлені) і передаються від батьків їх нащадкам. Механізм пере дачі багатьох генетичних хвороб пояснюється принципами Менделя.

Аутосомно?домінантні моногенні синдроми зустрічаються з частотою 1:200 індивідів; захворювання спостерігається у багатьох поколіннях, передається нащад кам і рецидивує з частотою 50 %. Прикладами аутосомно домінантних моногенних розладів можуть бути ахондроплазія, нейрофіброматоз, синдром Марфана, хвороба Гантінгтона, сімейний поліпоз.

Поява аутосомно домінантних захворювань у новонароджених від «здорових» батьків може бути зумовлена такими причинами:

1.Мозаїцизм зародкових клітин. Мутація може мати місце лише в популяції за родкових клітин. Отже, батьки є неураженими, але можуть передавати мутацію на щадкам.

2.Нові мутації. Зростання віку батьків асоціюється зі збільшенням ризику ауто сомно домінантних розладів (ахондроплазії, танатофорної дисплазії, нейрофіброма тозу, синдрому Аперта — краніосиностозу). Ризик рецидивів у інших дітей не збільшується.

3.Варіабельна експресія. Тяжкість захворювання може варіювати, і батьки мо жуть не розпізнати м’які та субклінічні мутації.

4.Зменшена пенетрантність. Батьки можуть мати аномальний ген без клінічних проявів захворювання.

5.Невірне батьківство. Частота невірного батьківства досягає 15 %.

Аутосомно?рецесивні моногенні захворювання проявляються у численних родичів

при наявності двох уражених алелів. Якщо обоє батьків є носіями ураженого гена, ризик захворювання у потомства дорівнює 25 % при кожній вагітності. Аутосомно рецесивні захворювання включають кістозний фіброз, серпоподібно клітинну ане мію, фенілкетонурію, хворобу Тея — Сакса, Канавана та ін.

При Х?зчеплених рецесивних синдромах (гемофілія та ін.) мати носій ураженого гена передає його своїм синам. Отже, 50 % синів можуть бути хворими і 50 % дочок будуть носіями цього гена. Рідкісні Х домінантні синдроми можуть передаватися від кожного батька кожній дитині подібно до аутосомно домінантних синдромів. Фенотип може дуже варіювати, що пов’язано зі змішаною пенетрантністю, ліоніза цією (гетерохроматизацією) Х хромосоми (синдром ламкої Х?хромосоми) і геномним

імпринтингом.

Експансія тринуклеотидних повторів. Деякі гени містять ділянки потрійних по вторів (наприклад, GGG). Такі ділянки є нестабільними і можуть збільшуватись у наступних генераціях, цей феномен одержав назву антиципації. Кількість повто рень визначає ступінь ураження індивіда. Експансія тринуклеотидних повторів ста новить основу численних генетичних розладів, таких як синдром ламкої (фрагіль ної) Х хромосоми, міотонічна дистрофія і хвороба Гантінгтона.

Синдром ламкої (фрагільної) Х?хромосоми є найбільш частою причиною сімейної затримки розумового розвитку. Уражені чоловіки мають типові риси: великі вуха,

185

Акушерство і гінекологія. Том 1

виступаюча щелепа, великі яєчка, аутична поведінка, легка або помірна розумова відсталість. Жінки звичайно є менш ураженими у зв’язку з інактивацією Х хромосо ми. Ген ламкої Х хромосоми локалізується в Х хромосомі і має тринуклеотидні по втори (GGG). Нормальні індивіди мають 6–50 повторів, неуражені носії жіночої статі можуть мати 50–200 повторів, які можуть поширюватися протягом мейозів до повної мутації при наявності понад 200 повторів. Якщо має місце повна мутація, ген інактивується шляхом метилювання; плід буде ураженим. Тяжкість захворю вання залежить від ступеня Х інактивації у жінок, ступеня метилювання і мозаїциз му розміру повторів.

Жінки — носії премутації — мають 50% й ризик передавання гена з експансією. Чоловіки з премутацією фенотипово є нормальними, але всі їх дочки будуть носія ми премутації. У випадку трансмісії чоловікам кількість повторів залишається ста більною. Тест на ламку Х хромосому виконується з метою виявлення кількості по вторів і ступеня метилювання.

Показання для тестування на ламку Х хромосому

Індивіди з затримкою розумового і загального розвитку, аутизмом Індивіди з рисами фрагільної Х?хромосоми

Індивіди з наявністю синдрому фрагільної Х?хромосоми у сімейному анамнезі

Індивіди з наявністю в сімейному анамнезі недіагностованої затримки розумового розвитку

Плоди від матерів?носіїв

Геномний імпринтинг — процес, при якому активація гена відбувається переваж но в материнській або переважно в батьківській хромосомі, але не в обох хромосо мах. Нормальний розвиток має місце лише в тому випадку, якщо присутні обидві копії (материнська і батьківська) імпринтинг гена. Імпринтинг ген є неактивним, отже активний ген втрачає (шляхом делеції) або одержує мутацію, в такому разі плід буде ураженим. Лише кілька генів можуть зазнавати імпринтингу.

Прикладами геномного імпринтингу може бути синдром Ангельмана і повний міхуровий занесок (варіант гестаційної трофобластичної хвороби).

Синдром Ангельмана характеризується тяжкою затримкою розумового розвитку, атаксичною ходою, типовим обличчям, пароксизмами сміху та судомами. Ген синд рому Ангельмана є активним лише в материнській успадкованій хромосомі, отже, якщо відбувається делеція материнської хромосоми 15 або материнська копія гена має мутацію, білковий продукт не утворюється і плід буде ураженим. Синдром Ан гельмана також може розвинутись, якщо обидві копії хромосоми 15 є успадковани ми від батька (відсутність материнської копії хромосоми 15). Цей стан одержав на зву уніпарентальної дисомії. Уніпарентальна дисомія виникає частіше внаслідок втра ти хромосоми у ембріона з трисомією або додавання хромосоми у плода з моносо мією за цією хромосомою. Кожна з двох хромосом може бути генетично різною (гетеродисомія) або ідентичною (ізодисомія), залежно від часу виникнення цього феномену — протягом першого або другого мейотичного поділу, відповідно.

Повний міхуровий занесок звичайно є диплоїдним (46,ХХ або XY), але може мати повністю батьківське походження, без материнського хромосомного матеріалу. За таких умов плід не може розвиватись. Повний міхуровий занесок може супрово джувати нормальну багатоплідну вагітність, але в цьому випадку зростає ризик ма теринських ускладнень (гіпертиреоїдизм, прееклампсія, передчасні пологи). На

186

Розділ 6. Пренатальний скринінг...

відміну від повного міхурового занеску, частковий міхуровий занесок звичайно є триплоїдним (69,ХХХ, 69,XYY), з додатковим набором батьківських хромосом. Три плоїдія з додатковим набором материнських хромосом має місце при ЗВУР плода, природжених вадах розвитку і маленькій плаценті.

Мітохондріальне успадкування

Мітохондрії в цитоплазмі яйцеклітини (але не сперматозоїда) передаються від матері до її нащадків. Мітохондрія має власну ДНК. Існує декілька генетичних зах ворювань, спричинених мутаціями мітохондріальної ДНК, — спадкова оптична ней ропатія Лебера, хвороба Лі (підгостра некротизуюча енцефаломієлопатія), міокло нічна епілепсія із «зазубреними червоними волокнами». Експресія цих захворювань є варіабельною.

Моногенні захворювання

Кістозний фіброз

Кістозний фіброз (КФ) — аутосомно рецесивне захворювання, яке виникає вна слідок мутацій гена, який віповідає за хлоридні канали. Майже всі хворі з КФ ма ють хронічні захворювання легенів внаслідок рецидивуючих інфекцій, що призво дить до незворотного ушкодження легенів і гіпертрофії правого шлуночка («легене ве серце»). Близько 85 % хворих з КФ мають недостатність функції підшлункової залози внаслідок хронічної мальабсорбції, стійкої до лікування. Хронічні легеневі хвороби та їх ускладнення є фактором обмежуючим життя для більшості пацієнтів з КФ. Виживання хворих не перевищує 30 років.

При КФ присутній подвоєний мутантний алель (гомозиготність). Хоча у багать ох індивідів мають місце дві різні алельні мутації в одному локусі (складна гетерози готність), наприклад ∆ F508/G542X, скринінг цих мутацій проводять у безсимптом них носіїв захворювання. Якщо мати є позитивною, проводять скринінг партнера. У випадку його позитивності ризик народження хворої дитини становитиме 25 %. Амніоцентез виконують з метою діагностики стану плода.

Серпоподібно клітинна анемія

Серпоподібно клітинна анемія — аутосомно рецесивне моногенне захворюван ня, спричинене мутацією гена бета ланцюга гемоглобіну, що призводить до утво рення гемоглобіну S. Деоксигенований гемоглобін S викликає зміну дископодібної форми еритроцитів на серпоподібну. Такі пацієнти мають гемолітичну анемію, ско рочену тривалість життя, страждають від болючих серпоподібно клітинних кризів внаслідок оклюзії судин дизморфними еритроцитами. Захворювання частіше зустрі чається в афроамериканців, тому серед цих груп населення проводять скринінг на наявність гетерозиготного носійства. Такі індивіди мають резистентність до малярії.

Скринінг здійснюється шляхом електрофорезу гемоглобіну материнської крові, що дозволяє відрізнити HbS від нормального HbA. У разі позитивності пацієнтки на HbS проводять скринінг її партнера; якщо він є позитивним, ризик народження хворої дитини становитиме 25 %.

187

Акушерство і гінекологія. Том 1

Хвороба Тея — Сакса

Хвороба Тея — Сакса — аутосомно рецесивне захворювання, яке найчастіше зу стрічається у східноєвропейських євреїв (носії становлять 1:27) і канадців фран цузького походження (в 100 разів частіше, ніж серед інших популяцій), що, можли во, пов’язано з поширеністю близькородинних зв’язків і високою частотою мутант ного гена в популяції.

Захворювання маніфестує через 3–10 міс після народження і характеризується втратою жвавості та надмірною реакцією на шум (hyperacusis). Поступово відбу вається прогресуюча дегенерація нервової системи із затримкою інтелектуальних і неврологічних функцій, приєднанням міоклонічних і акінетичних судом через 1–3 міс. У таких дітей розвивається параліч, сліпота, деменція і вони зазвичай вмирають до 4 років.

Це захворювання пов’язане з дефіцитом ферменту гексозамінідази А, який відпо відає за деградацію GM2 гангліозидів, що концентруються переважно у головному мозку. Дефіцит гексозамінідази А спричинює накопичення гангліозидів у високій концентрації в лізосомах нейронів сірої речовини головного мозку, що призводить до дисфункції і смерті клітин мозку. Скринінг на хворобу Тея — Сакса проводиться в популяції жінок високого ризику, та, у разі їх позитивності, їхніх партнерів. Якщо обидва партнери є носіями мутантного гена, ризик народження хворого нащадка до рівнюватиме 25 %.

Таласемії

Таласемії — група генетично зумовлених гемолітичних анемій, викликаних мута ціями, що спричинюють редукцію синтезу α або β ланцюгів молекули гемоглобіну. Втрата частини ланцюга гемоглобіну призводить до дисбалансу α :β співвідношення. Непарний ланцюг глобіну утворює нерозчинні тетрамери, які осаджуються в кліти нах і призводять до ушкодження їх мембран. Отже, еритроцити зазнають передчас ної деструкції в ретикулоендотеліальній системі кісткового мозку, печінки та селе зінки.

βТаласемія

βТаласемія є аутосомно рецесивним захворюванням, спричиненим порушенням продукції β глобіну, що призводить до надлишку α ланцюгів. Захворювання мані фестує через кілька місяців після народження. Присутність β глобіну має важливе значення лише в постнатальному періоді, коли він заміняє α глобін. Таласемія може бути спричинена кількома типами мутацій (зменшення синтезу м РНК або специ фічних протеїнів). Хвороба найчастіше спостерігається у мешканців Середземномо р’я, Азії та Африки. Гетерозиготні носії можуть мати легку гемолітичну анемію; вони підлягають скринінгу шляхом проведення електрофорезу гемоглобіну (збільшення

α:β співвідношення).

αТаласемія

αЛанцюг кодується чотирма алелями, тому у хворих можуть мати місце делеції та альтерації в одному, двох, трьох і чотирьох генах, і мутації в одній або двох хромосомах (cis мутації або trans мутації), що впливає на тяжкість фенотипових про явів захворювання. Найтяжчі форми α таласемії спричинюють тяжку анемію, спле

188