Акушерство для студентов / Запоражан том 1

Розділ 5. Репродуктивна генетика...

нотохордою, ті, що мігрують через латеральні краї первинного вузлика і краніаль ний кінець первинної смужки, стають приосьовою мезодермою. Клітини, які мігру ють через серединну ділянку первинної смужки, стають проміжною мезодермою, а ті, що мігрують через каудальну частину первинної смужки, формують мезодерму бічної пластинки. Отже, первинна смужка забезпечує краніокаудальну організацію зарод кової мезодерми.

Ембріональний диск, на початку плоский і майже круглий, поступово стає про довгуватим з широким головним (цефальним) і вузьким хвостовим (каудальним) кінцем. Розширення ембріонального диска відбувається переважно у головному кінці, що спричинено постійною міграцією клітин з первинної смужки у головному на прямку. Інвагінація поверхневих клітин первинної смужки та їх подальша міграція вперед і латерально спостерігаються до кінця четвертого тижня. Далі первинна смуж ка регресує. Отже, у головному кінці зародкові листки починають специфічну дифе ренціацію у середині третього тижня, тимчасом як у хвостовому кінці така диферен ціація починається наприкінці четвертого тижня. Отже, гаструляція, або формуван ня зародкових листків, продовжується у каудальних сегментах, тимчасом як крані альні структури диференціюються і обумовлюють цефалокаудальний розвиток емб ріона.

Клінічні кореляції. Гаструляція — критичний період розвитку ембріона. Початок третього тижня розвитку (через чотири тижні від останньої менструації, або через два тижні після запліднення), коли відбувається гаструляція, є надзвичайно чутли вим періодом щодо тератогенних впливів. У цей час відбувається закладення мозку, очей та інших тканин, які можуть бути ушкоджені дією агресивних факторів тера тогенів. Так, наприклад, дія великих доз алкоголю в цей період призводить до дегра дації клітин переднього кінця серединної лінії диска, внаслідок чого розвивається недостатність краніофасціальних структур і голопрозенцефалія. Голопрозенцефалія характеризується зменшенням переднього мозку, має місце злиття латеральних шлу ночків мозку, а також гіпотелоризм (очі розміщені близько одне до одного).

Каудальний дисгенез (сиреномелія) — синдром, який полягає у недостатності ут ворення мезодерми у крайньому каудальному відділі ембріона. З цієї мезодерми фор муються нижні кінцівки, сечостатева система (проміжна мезодерма) та попереково крижові хребці, мають місце аномалії цих структур: гіпоплазія або злиття нижніх кінцівок, аномалії хребців, агенезія нирок, атрезія ануса, аномалії статевих органів. Такі аномалії розвитку асоціюються з декомпенсованим цукровим діабетом у ма тері.

Situs inversus (обернене положення) — стан, при якому має місце транспозиція органів грудної клітки і черевної порожнини. У 20 % таких хворих наявні бронхоек тазії і хронічні синусити, спричинені аномаліями війок (синдром Картагенера). Війки у нормі присутні на вентральній поверхні первинного вузлика і можуть розподіля тися по різних структурах організму під час гаструляції. Інший приклад аномалій позиції відомий під назвою латеральних послідовностей. Хворі з такими вадами не мають повного situs invertus, але виявляються переважно білатерально ліво або пра восторонніми. Так, для лівосторонньої білатеральності притаманна поліспленія, для правосторонньої — аспленія або гіпоплазія селезінки. У хворих із латеральними по слідовностями виявляються й інші аномалії, особливо серця.

Пухлини, асоційовані з гаструляцією. Якщо залишки первинної смужки персисту ють у крижово куприковій ділянці, вони можуть проліферувати і утворювати пух лини, відомі як крижово?куприкові тератоми. Ці пухлини нерідко походять з усіх трьох зародкових листків і є найбільш частими пухлинами у новонароджених (1:37 000).

159

Акушерство і гінекологія. Том 1

Розвиток трофобласта

До початку третього тижня трофобласт має первинні ворсинки, які складаються з цитотрофобластичної серцевини і покривного синцитіального шару. При подальшо му розвитку клітини мезодерми проникають у середину первинних ворсинок і рос туть у напрямку децидуальної оболонки, утворюючи вторинні ворсинки. Наприкінці третього тижня мезодермальні клітини серцевини вторинних ворсинок починають диференціюватися у клітини крові та дрібні кровоносні судини, формуючи у вор синці капілярну систему і, отже, утворюють третинні, або дефінітивні плацентарні ворсинки. Капіляри третинних ворсинок контактують з капілярами, які розвивають ся в мезодермі хоріонічної пластинки та у сполучній ніжці. Ці судини, в свою чергу, вступають у контакт з внутрішньозародковою судинною системою, сполучаючи пла центу з ембріоном. Отже, коли на четвертому тижні розвитку починає функціонува ти серце, система ворсинок є готовою до постачання ембріона живильними речови нами і киснем. У цей час клітини цитотрофобласта ворсинок проростають через покривний шар синцитію, досягають материнського ендометрія і вступають у кон такт з подібними виростами сусідніх ворсин, утворюючи зовнішню цитотрофоблас тичну пластинку — мушлю. Ця мушля поступово оточує трофобласт і щільно фіксує хоріонічний мішок до ендометрія. Ворсинки, які простягаються від хоріонічної пла стинки до основної децидуальної оболонки (децидуальна пластинка — частина ен дометрія, що входить до складу плаценти), називають стовбуровими, або якірними. Ворсинки, які відгалужуються від стовбурових ворсин, мають назву вільних, або термінальних ворсин. Через термінальні ворсини відбувається обмін живильними речовинами між матір’ю і плодом.

Порожнина хоріона поступово збільшується, а до кінця 19–20 ї доби ембріон залишається сполученим з трофобластом лише за допомогою тонкої сполучної ніжки, що згодом перетворюється на пупковий канатик, який сполучає плаценту з ембріо ном.

Ембріональний період (органогенез)

Від третього до восьмого тижня розвитку (ембріональний період) кожний з трьох зародкових листків — ектодерма, мезодерма і ендодерма — дає початок різноманіт ним тканинам і органам. До кінця ембріонального періоду закладаються всі основні системи організму. Внаслідок утворення органів форма ембріона змінюється і до кінця другого місяця можна розрізнити основні риси зовнішніх контурів тіла емб ріона.

Поява нотохорди і прехордіальної мезодерми індукує ектодерму до потовщення і утворення нервової пластинки. Клітини пластинки мають назву нейроектодерми, а індукція їх утворення є першою сходинкою процесу нейруляції. До кінця 3 го тижня латеральні краї нервової пластинки підвищуються і утворюють нервові складки, тим часом як заглиблена середня ділянка формує нервову борозну. Нервові складки по ступово наближаються одна до одної і зливаються по середній лінії (починаючи з п’ятого соміту – майбутньої шиї), утворюючи нервову трубку. До завершення злит тя краніальний і каудальний кінці нервової трубки сполучаються з амніотичною порожниною за допомогою краніального та каудального нейропорів. Закриття крані ального нейропора відбувається приблизно на 25 ту добу (18–20 сомітна стадія), а закриття каудального нейропора — на 27 му добу (25 та сомітна стадія). Тепер ней

160

Розділ 5. Репродуктивна генетика...

руляція вважається завершеною, а центральна нервова система представлена спин ним мозком і мозковими пухирцями.

Коли нервові складки зливаються, клітини латерального краю або гребеня нейро ектодерми починають відокремлюватися від сусідніх. Ця клітинна популяція — нер? вовий гребінь — перетворюється з епітелію на мезенхіму в міру виходу нейроекто дерми шляхом активної міграції та переміщення до нижчележачої мезодерми. Мезо? дерма — клітини, що походять з епібласта і позазародкових клітин, а мезенхіма — пухка сполучна тканина зародка, незалежно від походження. Клітини нервового гребеня дають початок різним тканинам.

Похідні нервового гребеня

Сполучна тканина і кістки обличчя та черепа Черепні нервові вузли С?клітини щитоподібної залози

Конотрункальна перегородка серця Одонтобласти Дерма обличчя і шиї Спинномозкові ганглії

Симпатичний ланцюг і преаортальні ганглії Парасимпатичні ганглії шлунково?кишкового тракту Мозкова речовина надниркових залоз Шванівські клітини Гліальні клітини

Павутинна і м’яка мозкова оболонка Меланоцити

До моменту закриття нервової трубки у головній ділянці ембріона з обох боків утворюються по два ектодермальних потовщення — вушні і кришталикові плакоди. Вушні плакоди шляхом інвагінації формують вушні пухирці, з яких розвиваються органи слуху і рівноваги, кришталикові плакоди також інвагінують і протягом п’я того тижня з них утворюються кришталики очей.

Таким чином, ектодермальний зародковий листок (ектодерма) дає початок тим органам і структурам, які підтримують контакт із зовнішнім середовищем:

1)центральній нервовій системі;

2)периферичній нервовій системі;

3)сенсорному епітелію вуха, носа і ока;

4)шкірі, включаючи волосся і нігті;

5)гіпофізу, молочним і потовим залозам, емалі зубів.

Розвиток нервової пластинки (нейруляція) індукується інактивацією фактора росту ВМР 4. У краніальній ділянці інактивацію ВМР 4 спричинюють ногін, хор дин і фолістатин, які продукуються відповідно первинним вузликом, нотохордою та прехордальною мезодермою. Інактивація ВМР 4 ділянок заднього і спинного мозку здійснюється під впливом Wnt3a та FGF. У разі відсутності інактивації фактора ВМР 4 вся ектодерма перетворюється на епідерміс, а мезодерма вентралізується з формуванням проміжної мезодерми і мезодерми бічних пластинок.

Важливими складовими мезодермального зародкового листка є приосьова, проміжна мезодерма, а також мезодерма бічної пластинки.

161

Акушерство і гінекологія. Том 1

Приосьова мезодерма утворює сомітомери, які дають початок мезенхімі голови і перетворюються на соміти у потиличному і каудальному сегментах. Перша пара сомітів виникає в шийній ділянці зародка приблизно на 20 ту добу розвитку. Звідси нові соміти поширюються в краніокаудальному напрямку зі швидкістю близько 3 пар на добу; процес триває до п’ятого тижня, коли утворюється 42–44 пари сомітів: 4 потиличних, 8 шийних, 12 грудних, 5 поперекових, 5 крижових і 8–10 куприко вих. Перший потиличний і останні 5–7 куприкових пізніше редукуються, а решта сомітів утворює осьовий скелет.

До початку четвертого тижня клітини, які утворюють вентральну і медіальну частини соміту, втрачають компактність розташування, стають поліморфними і зміщуються до нотохондри. Ці клітини одержали назву склеротома; вони утворю ють зародкову сполучну тканину — мезенхіму. У подальшому вони оточують спин ний мозок, формуючи хребетний стовп. Клітини дорсолатеральної частини соміту проліферують і мігрують вниз на вентральний бік зародка для утворення міотома. Дорзальна частина соміту утворює дерматом; разом ці шари одержали назву дермо міотома. Міотоми, що мають сегментарну організацію, утворюють м’язи спини (епак сіальна мускулатура), а дерматом поширюється під ектодермою і утворює дерму та підшкірну жирову клітковину. У подальшому кожен міотом і дерматом зберігають іннервацію того сегмента, з якого вони розвиваються.

Отже, соміти дають початок склеротому (кістки і хрящ), міотому (м’язова ткани? на) і дерматому (підшкірна жирова клітковина) — опорним тканинам тіла. Кожний міотом і дерматом має свій власний сегментарний нервовий компонент.

Сигнали про диференціацію сомітів надходять від оточуючих структур, у тому числі нотохорди, нервової трубки і епідермісу. Нотохорда і базальна частина нерво вої трубки продукують Shh фактор (sonig hedgehog), який індукує утворення склеро тома. Wnt протеїни дорзальної частини нервової трубки стимулюють дорзомедіаль ну частину соміту до утворення гіпоксіальних м’язів кінцівок і стінки тіла. З медіо дорзальної частини соміту під впливом нейротрофіну 3, який продукується дорзаль ною частиною нервової трубки, розвивається дерма.

Проміжна мезодерма, яка тимчасово сполучає приосьову мезодерму з бічною пла стинкою, диференціюється в сечостатеві структури. У шийній і верхній грудних ділянках вона утворює сегментарно розташовані кластери клітин — майбутні нефро? томи, а в каудальному напрямку — несегментовану масу тканини — нефрогенний тяж. З цієї частково сегментованої, частково несегментованої мезодерми розвива ються видільні елементи сечової системи і гонади.

Мезодерма бічної пластинки розщеплюється на парієтальний і вісцеральний лист ки, які, відповідно, вистеляють внутрішньозародкову порожнину і оточують органи. Парієтальна мезодерма разом з ектодермою, що її вкриває, утворюють черевну стінку тіла. Вісцеральна мезодерма та зародкова ендодерма формують стінку кишки. Кліти ни парієтального листка мезодерми, який вистеляє внутрішньозародкову порожни ну, утворюють тонкі мезотеліальні, або серозні оболонки, які продукують серозну рідину. Клітини вісцерального листка мезодерми формують серозні оболонки нав коло кожного органа.

На початку третього тижня клітини вісцеральної мезодерми стінки, жовткового мішка диференціюються на клітини крові та кровоносних судин. Ці клітини — ангіо? бласти — утворюють ізольовані скупчення і тяжі (ангіогенні клітинні кластери), які поступово каналізуються при злитті міжклітинних щілин. Центральні клітини да ють початок клітинам крові, а периферичні сплощуються і утворюють ендотелій кров’яних острівців. Кров’яні острівці наближаються один до одного при розрос

162

Розділ 5. Репродуктивна генетика...

танні клітин ендотелію і, зливаючись, дають початок дрібним судинам. Первинні кров’яні клітини протягом ембріогенезу підлягають апоптозу (програмованій заги белі клітин). Попередники клітин крові плода можуть походити з жовткового мішка або з дорзальної брижі. Ці клітини заселяють печінку — основний орган гемопоезу плода, а пізніше мігрують у кістковий мозок, де стають джерелом регенерації клітин крові у дорослому віці.

Отже, мезодерма також дає початок серцево судинній системі (серцю, артеріям, венам, лімфатичним судинам, усім клітинам крові та лімфи), а також сечостатевій системі (ниркам, гонадам та їхнім протокам, за винятком сечового міхура). Похідни ми мезодерми є також селезінка і кіркова речовина надниркових залоз.

Шлунково кишковий тракт утворюється з ендодерми шляхом формування цефа локаудальних і бічних складок ембріона. Передня частина ендодерми утворює перед ню кишку, а задня — задню кишку, між котрими є середня кишка. Середня кишка тимчасово з’єднується з жовтковим мішком жовтковою пупково?брижовою прото? кою, яка поступово звужується і утворює жовткову протоку. Значно пізніше, після облітерації жовткової протоки, середня кишка втрачає зв’язок з вистеленою ендо дермою порожниною і вільно лежить у черевній порожнині.

На краніальному кінці передня кишка спочатку закрита ектоендодермальною пе регородкою — щічно глотковою мембраною; вона відкривається на 4 му тижні і ут ворюється сполучення між амніотичною порожниною і первинною кишкою. Задня кишка також спочатку закрита ектоендодермальною перегородкою — клоакальною мембраною і відкривається на 7 му тижні, утворюючи анус.

Важливим наслідком утворення головної, хвостової і бічної складок є часткове включення алантоїса в тіло ембріона, де він утворює клоаку. До початку 5 го тижня жовткова протока, алантоїс і пупкові судини обмежуються ділянкою пупкового кільця.

Отже, ендодермальний зародковий листок забезпечує розвиток епітеліальної вис

тілки шлунково?кишкового тракту, дихальних шляхів і сечового міхура. Він також утворює паренхіму щитоподібної, паращитоподібної та підшлункової залоз і печінки. Епітеліальна вистілка барабанної порожнини і слухової труби має також ендодер мальне походження.

Становлення краніокаудальної ембріональної осі контролюється генами гомео боксу. Ці гени, які збереглися від дрозофіли, представлені чотирма кластерами — HOXA, HOXB, НОХС і НОХД, локалізованими на чотирьох різних хромосомах. Гени, що містяться ближче до 3′ кінця хромосоми контролюють розвиток більш кра ніальних структур, а гени, що містяться ближче до 5′ кінця хромосоми, регулюють диференціацію більш каудальних структур.

Внаслідок утворення органів і швидкого росту центральної нервової системи пер винно плоский ембріональний диск починає згинатися в цефалокаудальному на прямку, утворюючи головну і хвостову складки. Диск також згинається у попереч ному напрямку (бічні складки), що зумовлює заокруглену форму тіла. Зв’язок з жовт ковим мішком та плацентою підтримується відповідно через жовткову протоку та пупковий канатик. Отже, наприкінці 4 го тижня ембріон має близько 28 сомітів.

Клінічні кореляції. Вік ембріона визначають за величиною тім’яно куприкового розміру (за даними УЗД), яку вимірюють від маківки черепа до середньої точки між верхівками сідниць (табл. 5.2). Збільшується розмір голови, утворюються кінцівки, обличчя, вуха, ніс та очі. На початку 5 го тижня з’являються зачатки передніх та задніх кінцівок, які мають веслоподібний вигляд. На дистальній частині зачатків з’являються чотири радіальні борозни, що відокремлюють п’ять трохи товщих діля нок, позначаючи утворення пальців.

163

Акушерство і гінекологія. Том 1

			Таблиця 5.2	Органогенез — критичний період розвит
	Співвідношення			ку ембріона. У період з 3 го по 8 й тиждень
				ембріогенезу формується більшість органів
	тім’яно куприкового розміру
				і систем організму, тому цей надзвичайно
	та віку ембріона
				важливий і критичний період розвитку
	Тім’яно куприко		Приблизний	одержав назву періоду органогенезу. Клас
	вий розмір, мм		вік зародка, тиж	тери стовбурових клітин закладають осно
				ви зачатка кожного органа, і ці процеси є
	5–8		5
				надзвичайно чутливими до ушкоджуючої дії
	10–14		6
				як внутрішніх, генетичних чинників, так і
	17–22		7	зовнішніх агресивних впливів навколишнь
	28–30		8	ого середовища. Протягом періоду органо
				генезу, особливо в 3–4 тиж ембріогенезу,
				виникає найбільша кількість природжених
				аномалій розвитку.

Плодовий (фетальний) період розвитку

Період від початку третього місяця до кінця внутрішньоутробного розвитку на зивається плодовим, або фетальним періодом. У цей період відбувається дозрівання тканин і органів, швидкий ріст тіла. Протягом цього періоду виникає небагато вад розвитку, але можуть траплятися деформації та руйнування. З метою діагностики

природжених вад використовують пренатальний скринінг. Крім того, в цей період можуть здійснюватися шкідливі впливи на ЦНС, що може мати наслідки у вигляді розладів поведінки, нездатності до навчання і зниження інтелекту.

Збільшення росту плода особливо помітно на 3–5?му місяцях вагітності, а маси тіла — в останні два місяці. На початку третього місяця ріст голови уповільнюється, а ріст тіла прискорюється (табл. 5.3). На третьому місяці розмір голови становить половину довжини тіла в сидячому положенні (тім’яно куприкового розміру), на п’ятому місяці — третину довжини тіла в стоячому положенні (тім’яно п’яткового розміру), а при народженні — 1/4 цієї довжини.

На третьому місяці розвитку обличчя плода стає подібним до людського. Очі зміщуються з бічної на вентральну поверхню, вуха наближаються до своєї остаточ

Таблиця 5.3

Збільшення довжини і маси тіла плода у фетальному періоді

Вік,	Тім’яно куприко	Маса
тиж	вий розмір, см	тіла, г
9–12	5–8	10–45
13–16	9–14	60–200
17–20	15–19	250–450
21–24	20–23	500–820
25–28	24–27	900–1300
29–32	28–30	1400–2100
33–36	31–34	2200–2900
37–38	35–36	3000–3400

ної позиції. Кінцівки досягають своєї не обхідної довжини відносно решти тіла, хоча нижні кінцівки залишаються корот шими і менш розвиненими, ніж верхні. До 12 го тижня у довгих кістках і черепі з’являються первинні центри окостенін ня. Зовнішні статеві органи до 12 го тиж ня досягають такого розвитку, що стать плода можна визначити при ультразву ковому дослідженні. На шостому тижні петлі кишки спричинюють вибухання пупкового канатика («пупкова грижа»), але до 12 го тижня вони втягуються у черевну порожнину. М’язові рухи плода слабкі і ще не відчуваються матір’ю.

Протягом четвертого і п’ятого місяців

плід швидко росте у довжину і напри

164

Розділ 5. Репродуктивна генетика...

кінці першої половини внутрішньоутробного життя його куприково тім’яний розмір становить 15 см, а маса плода не досягає 500 г. Плід вкривається ніжним волоссям — лануго, з’являються брови і волосся на голові. Починаючи з 20 тиж, а інколи і рані ше, рухи плода чітко розрізняються матір’ю.

Удругій пловині фетального періоду маса плода значно збільшується, особливо протягом останніх двох з половиною місяців, коли плід набирає масу 50 % від маси при народженні.

На шостому місяці шкіра плода має червонуватий колір і зморшки у зв’язку з не стачею сполучної тканини. Дихальна і нервова системи та їх координація недостатньо розвинуті.

Протягом останніх двох місяців плід набуває виражених округлих контурів внас лідок відкладання підшкірного жиру. Шкіра вкривається білуватою жировою речо виною — vernix caseosa, яка складається з продуктів секреції сальних залоз.

Укінці дев’ятого місяця голівка плода має найбільші розміри з поміж усіх частин тіла, що є важливим у зв’язку з тим, що вона зазвичай першою проходить через по логовий канал. Маса плода перевищує 3000–3400 г, довжина від маківки до п’ят — понад 50 см. Статеві органи добре розвинуті, яєчка опущені у мошонку.

Клінічні кореляції

Народження плода відбувається приблизно через 266 діб, або 38 тиж після заплід нення. Ооцит є здатним до запліднення протягом 12 год після овуляції, тимчасом як сперматозоїди зберігають цю здатність протягом 6 діб. Отже більшість вагітностей настає в одну з шести діб, що передують овуляції.

Вираховування гестаційного віку плода проводиться з першого дня останньої нор мальної менструації. Цей метод є достатньо точним при 28 денному менструально му циклі, але при нерегулярних циклах можливі суттєві помилки. Так, час між ову ляцією і наступною менструацією є досить постійним (14±1 доба), але час між ову ляцією і попередньою менструацією може дуже варіювати. Крім того, вагітна може мати маткову кровотечу приблизно через 14 днів після запліднення внаслідок еро зивної активності імплантованої бластоцисти.

Більшість пологів відбувається у проміжку 10–14 днів від вирахованого терміну. Плоди, які народжуються раніше терміну пологів, вважаються незрілими, а плоди, які народжуються пізніше цього терміну, — перезрілими.

Велику роль у визначенні гестаційного віку плода відіграє ультразвукове дослі дження, яке забезпечує точні виміри (помилка 1–2 доби) тім’яно куприкового розміру у період від 7 до 14 тиж розвитку. У проміжку між 16 і 30 тиж розвитку з метою оцін ки гестаційного віку вимірюють біпарієтальний розмір (діаметр) голівки, окружність голівки і живота та довжину стегна. Точне вимірювання гестаційного віку має вели ке значення для акушерської тактики (недоношеність, переношеність, затримка рос ту плода, багатоплідна вагітність та ін).

Затримка внутрішньоутробного розвитку (ЗВУР) плода характеризується 10 % і більше дефіцитом маси плода по відношенню до очікуваної у даному гестаційному віці. Зустрічається з частотою 1:10 новонароджених; такі діти мають високий ризик аномалій розвитку, неврологічних розладів, аспірації меконія, гіпоглікемії, гіпо кальціємії, синдрому дихальних розладів (РДС синдрому). Причинами ЗВУР можуть бути хромосомні аномалії (10 %), тератогени, внутрішньоутробні інфекції (TORCH інфекції: краснуха, цитомегалія, токсоплазмоз, герпес та ін.), материнські гіпертен зивні розлади, плацентарна недостатність, вживання матір’ю алкоголю, тютюну, нар котиків тощо.

165

Акушерство і гінекологія. Том 1

Основним стимулятором росту до і після народження є інсуліноподібний фактор росту 1 (IGF 1), який має мітогенну й анаболічну дію. Рівень IGF 1, що продукується ембріональними тканинами, корелює з ростом плода. Мутації гена IGF 1 призводять до затримки внутрішньоутробного росту, затримка росту продовжується і після на родження. Постнатальний ріст, на відміну від пренатального, залежить від дії гор? мону росту. Гормон росту зв’язується з відповідним рецептором, який активує шлях сигнальної трансдукції, наслідком чого є синтез і секреція IGF 1. Мутації гена, який кодує синтез гормону росту, призводять до карликовості Лярона, що характеризуєть ся затримкою росту, гіпоплазією середньої частини обличчя, обмеженим розгинан ням ліктів, блакитними склерами. Такі індивіди звичайно не мають ЗВУР при наро дженні, тому що продукція IGF 1 під час ембріонального розвитку не залежить від гормона росту.

Тератологія. Типи аномалій розвитку

Природжені вади розвитку — порушення будови, структури, поведінки, функції та метаболізму, що наявні при народженні. Наука, яка вивчає причини цих порушень, одержала назву тератології (від грец. тератос — потвора). Більшість структурних ано малій виявляються при народженні дитини (у 2–3 % новонароджених), ще 2–3 % ано малій виявляють протягом перших 5 років життя, що загалом становить 4–6 %. Природжені аномалії є основною причиною дитячої смертності (21 % від усіх при чин). Вони є основною причиною непрацездатності і займають п’яте місце серед при чин укорочення потенційного життя до 65 років.

Причини природжених вад у 40–60 % випадків залишаються нез’ясованими. Ге? нетичні чинники (хромосомні аномалії і мутантні гени) зумовлюють близько 15 % вад,

агресивні фактори зовнішнього середовища спричинюють близько 10 % природжених

вад, а комбінації генетичних чинників з факторами зовнішнього середовища (мульти

факторіальна спадковість) — 20–25 %. Багатоплідна вагітність спричинює 0,5–1 % аномалій розвитку. Більшість природжених вад розвитку виникає в період орга?

ногенезу — між 3 і 8 м тижнями вагітності.

Ушкодження — морфологічні порушення вже створених структур внаслідок дест руктивних процесів (судинні ушкодження, що призводять до атрезії кишки; синд ром амніотичних перетяжок).

Деформації виникають внаслідок тривалої дії механічних факторів на структури плода (деформації стопи при маловодді та інші деформації скелетно м’язової систе ми).

Синдром — група аномалій, які мають спільну етіологію. Діагноз синдрому свідчить про з’ясовану етіологію аномалії і можливість визначення ризику її повторення.

Асоціація — поява двох і більше аномалій нез’ясованої етіології (асоціація коло бом, серцевих вад, атрезії хоан, затримки росту, аномалій геніталій, вушних ано малій, або CHARGE), або асоціація хребцевих, анальних, серцевих, трахелезофа гальних, ниркових аномалій та вад кінцівок, або VACTERL).

Малі вади розвитку

Малі вади розвитку виявляються приблизно у 15 % новонароджених. Такі струк турні аномалії, як мікротія (малі вуха), вузькі очні щілини, пігментні плями не є шкідливими для здоров’я індивіда, але інколи пов’язані з серйозними дефектами. Так, діти з 1 малою аномалією мають 3 % ризику виявлення великих аномалій, діти з дво

166

Розділ 5. Репродуктивна генетика...

ма малими аномаліями — 110 %, а з трьома і більше — 20 % ризику виявлення вели ких вад розвитку. Так, аномальні вуха є індикатором інших дефектів і спостерігають ся майже в усіх дітей з синдромними вадами.

Вплив факторів зовнішнього середовища

Агресивні фактори зовнішнього середовища можуть проникати через плацентар ний бар’єр і виступати у ролі тератогенів — факторів, що спричинюють природжені вади розвитку (табл. 5.4).

Здатність певних факторів спричинювати аномалії становить основу принципів тератології:

1.Чутливість до тератогенезу залежить від генотипу ембріона і способу взаємодії цього генетичного матеріалу із зовнішнім середовищем. Геном матері є важливим чинником у метаболізмі медикаментозних препаратів, стійкості до інфекцій, інших біохімічних і молекулярних процесів, які впливають на ембріон.

2.Чутливість до тератогенів залежить від стадії розвитку у момент їх дії. Най чутливішим періодом для індукції природжених вад розвитку є період органогенезу

—з 3 го по 8 й тиждень вагітності. Кожний орган і система можуть мати один або кілька періодів чутливості до дії тератогенів. Так, наприклад, щілина піднебіння може бути утворена на стадії бластоцисти (6 та доба), в період гаструляції (14 та доба) на ранній стадії зачатків кінцівок (5 й тиж) або при формуванні піднебінних відростків (7 й тиждень).

3.Вираженість проявів аномального розвитку залежить від дози і тривалості дії тератогену (дозозалежний ефект).

4.Для тератогенів характерна певна специфічність дії на клітини і тканини, що розвиваються (механізми патогенезу). Ці механізми патогенезу включають гальму вання біохімічних і молекулярних реакцій, смерть клітин, зменшення їх проліфе рації та інші феномени.

Отже, проявами аномального ембріогенезу є смерть плода, вади розвитку, зат римка росту і функціональні розлади.

Тератогени

До інфекційних тератогенів належать віруси (краснуха, герпес, цитомегаловірус, вірус простого герпесу, вірус імунодефіциту людини, вірус вітряної віспи). Основ ним фактором ускладнень при дії вірусних та інших бактеріальних інфекцій є піро? генність: гіпертермія є тератогеном. В 11 % випадків аненцефалія спричинена гіпер термією матері. Навіть перебування в сауні в період органогенезу може спричинити аненцефалію плода.

Іонізуюча радіація спричинює смерть клітин, що швидко проліферують під час дії цього тератогену. Радіація також є мутагеном, вона зумовлює генетичні зміни у статевих клітинах і виникнення в подальшому природжених дефектів.

Хімічні чинники. Тератогенну дію медикаментозних препаратів важко визначити. Талідомід (снодійний засіб і засіб від нудоти) — відомий тератоген, що спричинює амелію і меромелію (повна або часткова відсутність кінцівок). Антиепілептичні пре парати (фенітоїн, вальпроєва кислота) викликають широкий спектр аномалій, відо мих як гідантоїновий синдром плода. Тератогенами можуть бути антипсихотичні, заспокійливі препарати (великі і малі транквілізатори). При застосуванні матір’ю мепробамату, хлордіазепоксиду і діазепаму (валіуму) зростає частота щілин губи і піднебіння. Антидепресант іміпрамін може спричинювати деформації кінцівок.

167

Акушерство і гінекологія. Том 1

	Таблиця 5.4
Вплив тератогенів на розвиток людини
Тератоген	Природжені вади
Інфекційні чинники
Вірус краснухи	Катаракта, глаукома, вади серця, глухота
Цитомегаловірус	Мікроцефалія, сліпота, розумова відсталість, смерть
	плода
Вірус простого герпесу	Мікрофтальмія, мікроцефалія, дисплазія сітківки
Вірус вітряної віспи	Гіпоплазія кінцівок, розумова відсталість, атрофія м’язів
ВІЛ	Мікроцефалія, затримка росту
Токсоплазмоз	Гідроцефалія, мозкові кальцифікати, мікрофтальмія
Сифіліс	Розумова відсталість, глухота
Фізичні чинники
Іонізуюча радіація	Мікроцефалія, щілини хребта і піднебіння, дефекти
	кінцівок
Гіпертермія	Аненцефалія
Хімічні чинники
Талідомід	Дефекти кінцівок, серцеві вади
Аміноптерин	Аненцефалія, гідроцефалія, щілини губи і піднебіння
Дифенілгідантоїн	Гідантоїновий синдром: дефекти обличчя, розумова
(фенітоїн)	відсталість
Вальпроєва кислота	Дефекти нервової трубки, серця, кінцівок, черепно
	лицьові
Триметадіон	Щілини піднебіння, аномалії серця, сечостатеві,
	скелетні
Літій	Вади серця
Амфетаміни	Щілини губи і піднебіння, вади серця
Варфарин	Хондродисплазія, мікроцефалія
Інгібітори ацетилхолін	Затримка росту, смерть плода
естерази
Кокаїн	Затримка росту, мікроцефалія, аномалії поведінки,
	щілина шлунка
Алкоголь	Алкогольний синдром плода: вузькі очні щілини,
	гіпоплазія верхньої щелепи, вади серця, розумова
	відсталість
Ізотретиноїн (вітамін А)	А вітамінна ембріопатія: малі аномальні вуха, гіпопла
	зія нижньої щелепи, щілина піднебіння, серцеві вади
Органічна ртуть	Множинні неврологічні симптоми, подібні
	до мозкового паралічу
Свинець	Затримка росту, неврологічні порушення
Гормони
Андрогенні агенти (ети	Маскулінізація жіночих геніталій: злиття соромітних
стерон, норетистерон)	губ, гіпертрофія клітора
Діетилстильбестрол	Аномалії матки, маткових труб, верхньої частини
(ДЕС)	піхви, рак піхви, вади яєчок
Діабет у матері	Різноманітні вади, найчастіше — дефекти серця
	і нервової трубки

168