6. Вывод

Приведенные данные свидетельствуют о сложной структурно функциональную и метаболическую организацию деятельности ГЕБ. Последний играет чрезвычайно важную роль в формировании иммунологической толерантности и «забар’єрності» головного мозга.

Исследование механизмов формирования и развития ГЕБ, которое продолжается на молекулярном уровне, взаимодействия его клеточных систем даст новую информацию о патогенезе заболеваний, в развитии которых имеет значение повреждения этого барьера.

Тема № 8. Влияние иммунной системы на функциональную активность нервной системы

Бурное развитие нейроиммунологии позволило не только сопоставить строение и функциональную активность факторов, которые секретируются нервными и лимфоидными клетками, но и проследить и сравнить нейротрофическое влияние соответствующих цитокинов.

На основании большого количества экспериментальных данных сформировалась точка зрения, согласно которой к нейротрофическим факторам относят специфические по отношению к нервным и глиальным клеткам биологически активные вещества, которые обеспечивают их выживание в онтогенезе, стимулируют формирование и рост их отростков и являются необходимыми для поддержки жизнеспособности, функционирования и структурной целостности дифференцированных нервных клеток зрелой нервной системы, а также принимают участие в устранении нарушений, которые возникают при повреждении центральной и периферической нервной системы и при нейродегенеративных заболеваниях.

1. Гуморальные факторы, общие для нервной и иммунной системы

Перечень нейротрофических факторов, идентифицированных на данный момент, насчитывает около 20 видов.

Фактор роста нервов (NGF) распространен в центральной и периферической нервной системе и является необходимым для развития и выживания чувствительных и симпатичных нейронов и холінергічних нейронов базального переднего мозга. NGF синтезируют разные клетки, в том числе и иммунокомпетентные: нейроны, глія, фибробласты, макрофаги, В-лимфоциты и тканевые базофилы.

Показано, что В-лимфоциты конститутивно синтезируют NGF, а также експресують оба типа рецепторов - TRKA (рецептор тирозинкінази А для связывания NGF) и р75 (рецептор, который связывает 4 типа нейротрофических факторов), благодаря чему они интенсивно связывают и захватывают внутрь NGF. Установлено, что мастоцити и базофилы синтезируют, хранят и высвобождают биологически активный NGF в физиологичных концентрациях.

Синтез нейроцитокинов, таких как IL-6, IL-l, TGF-?, TGF-? клетками нервной системы (как глиальными, так и нейрональними), связанный с их нейротрофической ролью. В первую очередь это касается выживаемости и регенерации нейронов (мотонейронов, сенсорных и др.), формирования ими сети отростков. IL-1, индуктируя синтез NGF, может влиять на рост нервных клеток. Кроме того, по экспериментальным данным, IL-1 стимулирует активность холінацетилтрансферази в культурах симпатичных ганглиев.

На сегодняшний день известно, что нейротрофическими функциями владеют IL-6 и IL-7, что показано при тестировании на культивируемых дофамінергічних нейронах. IL-6 и IL-7 увеличивают выживаемость дофамінергічних нейронов на 30% при 8-дневному культивировании. При этом действие інтерлейкінів не опосредствовано астроцитами. Многофункциональный цитокин IL-6 способствует выживанию мезенцефальних катехоламінергічних и холінергічних нейронов перепонки (septum), изолированных из мозга новорожденных крыс. Поэтому по данным локализации IL-6 и его рецептора и уровня продукции в разных участках мозга IL- 6 можно рассматривать как нейротрофический фактор.

В то же время известно, что цитокин IL-6 может исполнять роль медиатора, который способствует повреждению ЦНС при некоторых неврологических нарушениях, включая и болезнь Альцгеймера, а также при черепномозговой травме. Показано, что повышение уровня синтеза IL-6 у трансгенных мышей приводит к реактивному глиозу, аксональної дегенерации и прогрессирующему заболеванию ЦНС. Эта повышенная экспрессия IL-6 также ассоциируется с ростом уровня других воспалительных цитокинов, таких как IL-1 и TNF-?. Кроме астроцитов и микроглии IL-6 могут продуцировать и нейроны.

Нейротрофические свойства IL-7 оказываются в мозге, который развивается. Обработка культур мозга эмбрионов экзогенным IL-7 увеличивает нейрональну выживаемость, усиливает рост нейритов. IL-7 взаимодействует непосредственно с нейрональними клетками через соответствующие рецепторы. Это подтверждено экспрессией мРНК высокоафинных рецепторов к IL-7 у нейронов. Допускается, что IL-7 в период онтогенетического развития ЦНС может выступать в роли нейронального фактора роста.

IL-3 делает и опосредствует нейротрофическое действие микроглиальных клеток, которое оказывается в усилении биохимического дифференцирования холінергічних и ГАМК-эргических нейронов in vitro. По отношению к нейронам действие IL-3 оказывается более специфическим. Установлено, что этот цитокин преимущественно стимулирует рост нейритов холінергічних нейронов. Более поздние работы показали, что не только холінергічні нейроны, полученные из септальных областей мозга, но и другие нейрональні клеточные линии експресують рецептор к IL-3. Ученые пришли к выводу, что IL-3-рецепторасоційований антиген представлен на разнообразных нейронах, в частности на холінергічних нейронах базального переднего мозга.

Активированная микроглия после обработки INF?, подобно нестимулируемым макрофагоподібних клеткам, производит высокомолекулярные белки, которые способствуют дифференцированию предшественников холінергічних нейронов. Тогда как FGF? (фактор роста фибробластов ?) увеличивает количество клеток – предшественников холінергічних нейронов, но не их дифференцированных форм.

В культуре ткани развитие симпатичных нейронов поддерживает супернатант, который содержит цитокины, полученные от активированных лимфоцитов. Также показано, что IL-1, IL-6, INF? и TNF? стимулируют пролиферацию астроглиальных клеток и нейронов.

Показано, что M-CSF (также известный как CSF-1) является важным цитокином для нейронального выживания при ишемическом поражены киры больших полушарий. Учитывая данные о продукции M-CSF нейронами мозжечка, а также экспрессию мРНК M-CSF нейронами головного мозга мышей, можно допустить, что данный цитокин выступает как міжнейрональний фактор, который принимает участие в нейрональних репаративних процессах.

Таким образом, синтез достаточно широкого спектра цитокинов и факторов роста клетками нервной системы необходимый для выявления специфического нейротрофического действия на нейроны разной локализации и нейромедіаторної действия в разные периоды онтогенетического развития. Наличие рецепторов на нейронах ЦНС для этих цитокинов также может свидетельствовать и о влиянии на функцию, и о контроле роста, выживаемости и дифференцирования нейронов со стороны иммунокомпетентных клеток, которые проникают через гематоенцефалічний барьер в норме и при патологических состояниях. Чем объяснить необходимость такого большого количества нейротрофических факторов, которые поддерживают выживаемость и репарацию нейронов? Очевидно, для оптимального развития и функционирования нейронам необходимы разнообразные факторы, которые поступают из разных источников аутокринного и паракринного происхождения, а именно из клеточного окружения, крови и ликвора.