2.5. Патогенез разрушения клеток.

2.5.1. Цитолиз клеток.

Из первичных патофизиологических процессов, которые возникают при травме мозга, первым является повреждение цитоскелету. Перерозтягнення аксонов в результате влияния травмирующего агента влечет прямое повреждение их мембран, уменьшения количества мікротрубочок, накопления внутриклеточного Са2+, что, в свою очередь, предопределяет процессы вторичного повреждения нейронов. Вторичное повреждение клеточных мембран предопределяет накопление Са2+ внутри клеток. Ионы Са2+ есть вторичными месенджерами между мембранными рецепторными системами и ферментными системами клетки, между мембраной и генетическим аппаратом. При условии повышения содержимого Са2+ в клетках он адсорбируется на мембранах митохондрий со следующим блокированием дыхательной цепи электронов. Кроме того внутриклеточное увеличение содержимого Са2+ предопределяет активацию фермента под названием кальпейн, который вызывает лизис цитоскелету.

2.5.2. Ексайтотоксичнисть.

Ексайтотоксичнисть – пусковой механизм некротической и апоптичної нейрональної смерти при многих неврологических нарушениях, в том числе и при травматических повреждениях. Вызывается данный процесс чрезвычайно длительным влиянием глутамату на нейроны или при условиях гиперстимуляции глутаматних рецепторов (NMDA, N-метил-D-аспартатні рецепторы) нейрональної мембраны.

Глутамат и аспартат неконтролированный продуцируются в месте травмы. За считанные минуты после экспозиции с нейронами глутамат активирует іонофорні глютаматні (NMDA и AMPA) рецепторы, что ведет к інфлюксу К+, Na+ и воды в клетки поврежденной области. Это ведет к образованию цитотоксической оедеми и сильному нарушению ионного гомеостаза через недостачу энергетических запасов в травмированном регионе. Повышенное содержание Са2+ внутри клетки предопределяет увеличение клеточного оксидативного стресса. Внутриклеточный кальций также активирует липазы, протеазы, ендонуклеази, которые разрушают ДНК, клеточные белки и липиды, что предопределяет смерть клетки.

Активация АМРА и рецепторов к аспартату, которая предопределяет деполяризацию мембраны влияет на ексайтотоксичне разрушение. В противовес этому, связывание глутамату с его рецепторами кажется редуцирует повреждение тканей предопределенные травмой. Это, как считают, связанное со снижением продукции и высвобождения глутамату в синаптичну щель. Ингибування продукции аминокислот из пресинаптических терміналей или блокирование рецепторов к ним есть церебропротективним во многих экспериментальных исследованиях.

2.5.3. Окисел азота.

Окисел азота выполняют много функций в ЦНС, он синтезируется NО-синтазами, которых насчитывается три формы. Нейрональна NО-синтетаза – это Са2+-залежний конститутивный фермент, он превалирует в участках мозга, что кровопостачаються средней мозговой артерией. Этот фермент гіперекспресований при травме, предопределяет продукцию разрушительных радикалов и разрушение нейронов. Во время травмы также експресується індуцибельна форма NО-синтетази, она может продуцироваться макрофагами, нейтрофилами и другими клетками. Окисел азота, какой експресується этой формой фермента вызывает дизфункцію митохондрий и клетки в целом. Эндотелиальная NО-синтетаза тоже есть кальцій-залежною и конститутивно експресується эндотелиальными клетками, эту форму считают церебропротективною, поскольку она предопределяет вазодилятацию и улучшает кровоснабжение мозга. Этот фермент излишне експресується на ранних стадиях посттравматических состояний, его інгібування ведет к большему разрушению клеток. NО действует паракринный и может влечь расширение окружающих сосудов, он может диффундировать в пенумбральний район и предотвращать агрегацию тромбоцитов в капиллярах и лейкоцитарной инфильтрации в паренхиме. На синтез эндотелиальной NО-синтетази может влиять VEGF, что ведет к образованию новых сосудов в области пенумбрі «полутень». NО нейтрализует ЕТ-1-іНДУКОВАНУ модуляцию внутриклеточного кальция и перестройки F-актину цитоскелету. Поэтому ЕТ-1/NО взаимодействие как было предложено, регулирует мікроваскуляторну функцию и улучшает мозговую циркуляцию, кроме этого NО может быть также связан с модификацией пресинаптических сигналов, которая предопределяет увеличение продукции ГАМК, это может быть важным для нейрональної пластичности и возобновления. Кроме того было показано, что NО эндотелиальная синтази может защищать проворные нейроны от апоптоза.