- •Нейроиммунология
- •Вступление
- •Часть I Экспериментальная нейроімунологія/Нейроімунофізіологія
- •Микроглиальные клетки.
- •Часть іі Нероимунопатология
- •Вывод. Тема №1. Нейроиммунология – самостоятельная научная дисциплина.
- •Общие свойства нервной и иммунной систем организма
- •Морфофункциональни и гуморальные аспекты взаимодействия нервной и иммунной систем
- •Нейроиммунология – новая комплексная междисциплинарная наука
- •Тема № 2. Филогенез и онтогенез нейроиммунной системы
- •Этапы эволюционного развития нервной и иммунной систем
- •Молекулярная эволюция белков нейроиммунной системы
- •2.1. Лектини как общее звено в филогенезе нейроиммунной системы
- •2.1.1. Лектини s-типу
- •2.1.2. Лектини с-типу
- •2.2. Сверхсемья иммуноглобулинов
- •Эволюция структур мозга, который определяет особенности функционирования нейроиммунной системы
- •3.1. Гематоенцефаличний барьер (геб)
- •3.2. Мозговые оболочки и субарахноидальные пространства
- •3.3. Ликвор
- •Свойства нейроиммунной системы, которые обусловлены онтогенетический ранней изоляцией центральной нервной системы.
- •5. Вывод
- •Важность связей нервной, эндокринной и иммунной систем.
- •2. Гуморальные факторы иммунной системы.
- •3. Влияние эндокринной системы на нервную и иммунную.
- •4. Влияние нервной системы на эндокринную и иммунную.
- •5. Вывод.
- •Тема № 4. Иммунные свойства клеток головного мозга
- •1. Местная иммунная система мозга как следствие его иммунологической изолированности.
- •2. Макрофаги мозга.
- •3. Микроглиальные клетки.
- •4. Астроциты
- •5. Олигодендроцити
- •6. Нейроны
- •7. Иммунная толерантность в цнс
- •8. Иммунный ответ в цнс
- •9. Экспрессия нервными клетками молекул, которые принимают участие в иммунном ответе.
- •Микроглиальные клетки.
- •9.2. Астроциты
- •9.3. Нейроны
- •10. Роль цитокинов в развитии патологических иммунных реакций в цнс
- •11. Вывод
- •Тема № 5. Влияние клеток головного мозга на клеточный и гуморальный иммунный ответ
- •1. Представление о механизмах нейроиммунного взаимодействия.
- •2. Симпатичный и парасимпатический отделы вегетативной нервной системы и регуляция иммунного ответа.
- •3. Гипоталамо-гипофизарно-наднирникова система
- •Молекулярные механизмы влияния клеток головного мозга на клетки иммунной системы.
- •5. Влияние изменений в центральной нервной системе на иммунную систему.
- •6. Презентация антигенов в центральной нервной системе.
- •Тема № 6. Влияние клеток головного мозга на функциональную активность фагоцитирующих клеток
- •Молекулярные основы взаимодействия полімофноядерних лейкоцитов с клетками головного мозга.
- •2. Роль нейтрофилов и макрофагов при развитии патологических процессов, которые возникают в головном мозге.
- •3. Влияние разных фракций клеток головного мозга на фагоцитарную активность клеток иммунной системы.
- •Механизмы центральной регуляции функциональной активности нейтрофилов нервными клетками.
- •5. Вывод
- •1. Понятие о гематоенцефалічний барьере и его транспортные функции.
- •2. Морфология и формирование гематоенцефалічного барьера
- •3. Физиология гематоенцефалічного барьера
- •4. Метаболические функции гематоенцефалічного барьера
- •5. Механизмы нарушения проницаемости гематоенцефалічного барьера при некоторых заболеваниях цнс.
- •5.1. Острая церебральная ишемия.
- •5.2. Опухоли головного мозга.
- •5.3. Рассеянный склероз.
- •6. Вывод
- •Тема № 8. Влияние иммунной системы на функциональную активность нервной системы
- •Гуморальные факторы, общие для нервной и иммунной системы
- •2. Влияние мононуклеарных клеток на синтез гамк и катехоламинов нейронами мозга.
- •3. Влияние разных популяций клеток иммунной системы на синтез нейромедиаторов и фактора некроза опухолей.
- •3.1. Катехоламины.
- •3.2. Гамк
- •4. Вековые особенности взаимодействия клеток нервной и иммунной систем in vitro.
- •5. Вывод
- •Тема № 9. Влияние иммунной системы на активность нервных клеток при развитии патологических процессов в цнс на примере экспериментального аллергического энцефаломиелита
- •Локальная иммунная система цнс
- •2. Микроглия
- •3. Астроциты.
- •4. Функционирование микроглии и астроцитов при условиях развития патологии
- •5. Цитотоксическая активность и синтез цитокинов клетками иммунной и нервной систем.
- •6 Вывод
- •Тема № 10. Нарушение функций нейроиммунной системы в состоянии стресса и стресіндукованої патологии.
- •1. Фазы стресса
- •2. Изменения функционирования организма в условиях стресую
- •3. Иммуносупрессивные эффекты стресса
- •4. Влияние стресса на взаимоотношения нервной, иммунной и гуморальной систем организма.
- •5. Вывод
- •Часть іі Нероимунопатология Тема №11. Черепномозговая травма и травматическая болезнь мозга. Нейроиммунологические аспекты проблемы.
- •1. Общая классификация травматических повреждений.
- •Сотрясение головного мозга
- •Контузия головного мозга
- •1.3.Сдавливание вещества мозга
- •1.4.Открытые травмы черепа
- •2. Посттравматические патофизиологические процессы.
- •2.1. Патогенез первых стадий повреждения мозга
- •2.2. Кислородное голодание и отек мозгу (едема).
- •2.3. Оедема
- •2.4. Воспаление.
- •2.5. Патогенез разрушения клеток.
- •2.5.1. Цитолиз клеток.
- •2.5.2. Ексайтотоксичнисть.
- •2.5.3. Окисел азота.
- •2.5.4. Реактивные производные кислорода.
- •2.6. Механизмы клеточной смерти.
- •2.7.Демиелинизация нервных волокон.
- •2.8.Аксотомия.
- •2.9. Развитие аутоімунних процессов
- •3. Взаимосвязь нервной и иммунной системы и их участие в патофизиологических процессах после травматического повреждения мозга.
- •4. Роль цитокинов.
- •5. Клеточный компонент нейровоспаления.
- •6. Система комплемента.
- •7. Заживление ран. Регенерация.
- •8. Вывод
- •Тема №12 Острая и хроническая недостаточность мозгового кровообращения и их протекания
- •Общая характеристика острой недостаточности мозгового кровообращения.
- •Патофизиологические механизмы инсульта
- •Развитие воспаления при ишемическом инсульте
- •Иммунный компонент патогенеза инсульта.
- •4.1.Роль сосудистой стенки в регуляции клеточного и гуморального иммунитета при инсульте.
- •Иммунная реакция.
- •Механизм гибели нейронов.
- •Вековое и половое влияние на степень и вид нервных нарушений при инсультах.
- •Нарушение трофики нейронов.
- •8. Вывод
- •Тема № 13. Нейроиммунные нарушения, которые развиваются при демиелинизирующих заболеваниях цнс (на примере рассеянного склероза)
- •1. Демиелинизирующие заболевания цнс человека.
- •2.1.Эпидемиология.
- •2.2. Механизм патогенеза рс.
- •2.2.1.Генетическая обусловленность.
- •2.2.2.Роль иммунной системы.
- •3. Моделирование демиелинизирующих заболеваний.
- •Тема № 14. Воспалительные инфекционные процессы в цнс.
- •1.Инфекционно воспалительные процессы головного мозга
- •2.Энцефалит
- •2.1.Клещевой энцефалит
- •2.2. Эпидемический энцефалит
- •2.3. Гриппозный энцефалит
- •2.4.Диагностика
- •3.Менингит
- •3.1.Бактериальные формы менингитов.
- •3.1.1.Цереброспинальный менингит.
- •3.1.2.Вторичные гнойные менингиты.
- •3.1.3.Лечение.
- •3.1.4.Туберкулезный менингит.
- •3.2.Вирусные формы менингитов.
- •3.2.1.Лимфоцитарний хориоменингит.
- •3.2.2.Ентеровирусний менингит.
- •4.Нейроиммунопатология при инфекционных заболеваниях в цнс
- •5.Вывод
- •1.Морфо-функціональні изменения мозга при старении.
- •2.Вековые изменения нервов.
- •3.Старение епіфіза.
- •4.Старение гипоталамуса.
- •5.Молекулярные механизмы клеточного старения.
- •6.Роль дерегуляції апоптоза в патогенезе дегенеративных заболеваний цнс.
- •7.Нейроиммунные и эндокринные вековые нарушения.
- •8.Цитокины и старения.
- •9.Механизмы антистарения.
- •10.Иммунотерапевтические средства противодействия старению.
- •11.Вывод
- •Тема № 16. Нейродегенеративни и вековые заболевания. Особливости нейроиммунологических нарушений.
- •1.Общие характеристика болезни Альцгеймера
- •1.1.Этиология и патогенез.
- •1.2.Генетические механизмы.
- •1.3.Молекулярные аспекты.
- •2. Нейроиммунологические нарушения при болезни Альцгеймера.
- •3. Иммунный статус у пациентов с болезнью Альцгеймера.
- •4. Роль антител в патогенезе болезни Альцгеймера.
- •5. Связь иммунологического статуса с когнитивными нарушениями.
- •6. Вывод.
- •Тема №17. Нейроаутоимунни основы развития органических поражений мозга у детей раннего возраста
- •1.Изменения в нейроиммунной системе при некоторых расстройствах нервной регуляции в детском возрасте
- •2. Причины развития дцп.
- •3.Классификация дцп.
- •4.Синдромы физиологичных нарушений у больных на дцп.
- •5.Патолого-анатомічна картина у больных на дцп.
- •6.Нейроимунопатологични механизмы формирования дцп.
- •7.Иммунный статус и детей из дцп.
- •8.Гормональный статус у больных на дцп.
- •9.Роль нейроспецифических белков в патогенезе дцп.
- •10.Вывод
- •Тема №18. Нейроиммунные нарушения при нейроонкологических заболеваниях
- •Особенности развития злокачественных новообразований в мозге.
- •Нейроиммунные процессы при нейроонкологических заболеваниях.
- •3.Иммунотерапия и иммунопрофилактика злокачественных новообразований мозга.
- •4.Вывод
- •Тема №19. Механизмы нейроиммунных нарушений при нейроэндокринной патологии.
- •1.Общая этиология и патогенез эндокринных расстройств.
- •2. Гипофункция эндокринных желез.
- •3.Гиперфункция эндокринных желез и избыток гормонов.
- •4.Продукция аномальных гормонов.
- •5.Резистентность к действию гормонов.
- •6.Механизм иммунных нарушений при аутоімунних заболеваниях щитообразной железы.
- •6.1.Патогенез азщз.
- •6.2. Иммуногенетика азщз.
- •Тема №20. Нейроиммунные нарушения при психических заболеваниях.
- •1.Классификация, этиология и патогенез депрессий.
- •2.Нейроиммунные механизмы в патогенезе развития депрессий.
- •3.Общая этиология и патогенез шизофрении.
- •4.Нейроиммунные реакции при шизофрении.
- •5.Вывод
2.2.1.Генетическая обусловленность.
Среди больных PC с повышенной частотой встречается ряд антигенов системы главного комплекса гистосовместимости. Наиболее сильная ассоциация определена с гаплотипом II класса HLA, отмеченным DR2, DW2, DQ6. Кроме того, имеют значение варианты генов Т-клітинних рецепторов, цитокинов, компонентов миелина. Но особенности генотипа склонных к PC людей оказываются лишь в определенных условиях. Данные многочисленных эпидемиологических и миграционных исследований указывают на наличие географически ограниченного фактора внешней среды, которая влияет на развитие заболевания.
2.2.2.Роль иммунной системы.
В норме резидентные макрофаги ЦНС (микроглия, астроциты) препятствуют проникновению в мозг лейкоцитов крови или не провоцируют их направленную миграцию. Это может быть связано с ограниченной экспрессией на мембранах микроглиальных клеток антигенов МЧС и молекул адгезии. Кроме того, макрофаги ЦНС, подавляют экспрессию молекул II класса МЧС на клетках глії. Тем не менее, отдельные лимфоциты и в норме проходять через ГЕБ. Их контакт с забар'єрними антигенами в присутствии антигенпрезентуючих клеток является потенциально опасным для нервной ткани. Микроглия здорового мозга подавляет опосредствованные Т-лімфоцитами иммунные реакции. Микроглиальные клетки рядом с астроцитами регулируют репаративні процессы, в том числе ремієлінізацію. В арсенале микроглиальных клеток есть такие факторы, как лизосомальные ферменты, NО, TNF?, активатор плазминогену. Но в норме цитотоксическая активность этих макрофагов минимальна.
Первичный толчок в развитии заболевания отводится вирусной инфекции, которая, персистує в ЦНС и влечет аутоімунну ответ против антигенов миелина. Определенные при PC нарушения функционирования иммунной системы в большинства подобные дефектам при классических аутоімунних заболеваниях. К процессу развития поражения ЦНС у пациентов с рассеянным склерозом привлечены активированные Т-клітини (как хелперні так и цитотоксические), В-клитини, резидентные и периферические мононуклеарные фагоциты (макрофаги, микроглия, моноциты), прозапальні цитокины (IFN?, TNF?, IL-1 и IL-2).
При PC количество макрофагов-резидентов увеличивается в 3-4 раза. Антигенпрезентуючи клетки ЦНС, которые в норме находятся в состоянии покоя, начинают експресувати избыточное количество молекул МЧС И и II классов, а также ряд активационных антигенов. Презентация антигенных детерминант миелина в комплексе с молекулами МЧС II класса Т-хелперам вызывает их активацию и экспрессию ими IFN? но других прозапальних цитокинов. Процесс сопровождается секрецией прозапальних цитокинов, протеаз, хемокінів, свободных радикалов, а также окисла азота (NО). Взаимодействие NO со свободными кислородными радикалами приводит к образованию токсичных для нервной системы веществ. В результате локального аутоімунної ответа и местного сосудисто-воспалительного процессу возникает опосредствованная деструкция белков миелина, повреждения олігодендроцитів. Это предопределяет демиелинизацию, аксональну дегенерацию со следующим формированием склеротических бляшек (замещение соединительной тканью). В нарушении мієлінової оболочки принимают участие клетки микроглии, мигрирующие из кровотока моноциты, CD28+СD8+Т-ефектори. Эти клетки определенные в местах демиелинизации и в повышенном количестве содержатся в спинномозговой жидкости. В разрушении мієлінової оболочки принимают участие и такие цитотоксические факторы, как компоненты системы комплемента, TNF?, TNF?. Олигодендроцити експресують рецепторы к TNF?, какие предопределяют его цитопатическое действие. Также показано, что в маргинальных отделах бляшек в белом веществе присутствует ?-інтерферон. Именно в этих отделах наблюдаются олігодендроцити с признаками апоптоза. Эти цитокины не только разрушают олігодендроцити, но рядом с IL-1, IL-2 и некоторыми другими повышают проницаемость ГЕБ и принимают участие в регуляции активности клеток воспаления, влияют на экспрессию антигенов МЧС ІІ и молекул адгезии на мембранах эндотелия, астроцитов и мікрогілії.
Активность демиелинизирующего процесса может замедляться или останавливаться под воздействием регуляторных Т-клітин, противовоспалительных цитокинов (IL 4 и 10, простагландин Е).
Сначала разрушение мієлінової оболочки происходит без участия специфических к миелину лимфоцитов. В последующем в активации мієлінспецифічних клонов лимфоцитов играют роль массовые выбросы в кровообращение основного белка миелина (MBP – Myelin Basic Protein), широко представленного в белом веществе ЦНС.
Каскад превращений предопределяет повреждение гематоенцефалічного барьера (ГЕБ), перемещения активированных Т-хелперних клеток через ГЕБ в ЦНС и инфильтрацию ими периваскулярного пространства. Спинномозговая жидкость пациентов с рассеянным склерозом содержит патологически высокие уровни мононуклеарных клеток, какие експресують TNF? но IL-6. Также в цереброспинальной жидкости определяются мієлінспецифічні клоны активированных Т-лімфоцитів (как хелперних, так и ефекторних), в то же время функция Т-супрессоров, какие специфические к компонентам миелина сниженная. Т-кілери реализуют цитотоксическое влияние через активацию перфорин-гранзимової системы.
В периферической крови рядом с количественным и функциональным дефицитом Т-супрессоров, определяется снижение числа клеток с фенотипом CD45RA+CD4+ (фенотип неактивированных Т-лімфоцитів). При этом определяются Т-хелпери/индуктори с высоким уровнем экспрессии антигенов (CD 26 - маркер активированных Т-, B-клітин, макрофагов). CD4+ Т-лімфоцити, которые принадлежат к хелперно-індукуючої фракции, предопределяют высвобождение прозапальних цитокинов: IL-1, TNF?, TNF?, IFN?, углубляют нарушение проницаемости ГЕБ. Нарушается функционирование ідіотип-антиідіотипічної сетки антител: блокирование антител к основному белку миелину соответствующими вторичными антиідіотиповими антителами (анти-анти-MBP) коррелирует с ремиссией заболевание. Появление третичных антиідіотипових антител - с новым заострением.
Активность эндотелиальных клеток церебральных сосудов у больных на PC также изменяются. Под воздействием цитокинов или в результате действия вируса клетки начинают в избытке експресувати адгезивные молекулы и антигены МЧС, секретируют повышенное количество IL1 и других цтокінів, а также принимают участие в представлении антигенов миелина лимфоцитам.
Цитокины стимулируют В-клитини и составляющие гуморального иммунитета. Усиливается продукция антител против собственных антигенов. Локальный синтез антител к антигенам миелина в тканях мозга является характерным признаком заболевания. Наличие высоких титров антител свидетельствует о поликлональной активации лимфоцитов, характерной для любого аутоімунного процессу. Повреждающее действие антител реализуется несколькими механизмами:
1) прямым связыванием антител с антигенами
2) связыванием Fс-фрагмента иммуноглобулинов с Fc-рецептором на макрофагах и микроглии, которая значительно увеличивает скорость фагоцитоза миелина
3) активацией комплемента, при которой особенную опасность представляет формирование мембраноатакуючого комплекса.
Синтезированный в процессе ремієлінізації белок имеют, измененную антигенную структуру, поскольку у лиц, склонных к PC, экзогенные факторы, рядом с изменением проницаемости ГЕБ модулируют экспрессию генов, которые кодируют его компоненты, например, MBP и протеоліпідний белок. Это приводит к активации синтеза альтернативных ізоформ миелина. Его измененная антигенная структура становится еще одним фактором, который поддерживает аутоімунний процесс.
Особенности иммунной системы сами по себе не приводят к развитию PC. Показано, что клоны, специфические к аутоантигенам миелина CD4+ клеток имеют енцефалітогенну активность. Во время переноса адопции MBP-специфічних Т-клітин от здоровых иммунизированных животных они вызывали развитие ЕАЕ у животных-реципиентов. Тем не меньше эти лимфоциты могут быть у родственников больных на PC и у здоровых независимых доноров. Кроме того, клинические проявления PC не всегда коррелируют с титром антител і\або количеством клонов сенсибилизированных клеток в цереброспинальной жидкости или крови.
Создается впечатление, что возможность развития заболевания, а также масштабы впечатления мієлінових оболочек в большинстве определяются дефектом ГЕБ. В интересах этой мысли может свидетельствовать тот факт, что на ход патологического процесса влияют любые неспецифические факторы, которые повышают его проницаемость, и таким образом, способствуют попаданию антигенов миелина в кровь. Морфологические особенности компонентов ГЕБ как в местах демиелинизации, так и за пораженных зон определили много исследователей. Эндотелиоциты церебральных сосудов содержат мало митохондрий, количество піноцитозних волдырьков в них увеличено, что возможно, свидетельствует об активации траснцелюлярного транспорта. Определяют дегенеративные изменения перицитів и астроцитов. Видимым свидетельством повышенной проницаемости ГЕБ в этих участках являются периваскулярные откладывания фибрина. Причиной этих изменений может быть действие на ГЕБ вирусной инфекции или других экзогенных факторов. Но авторы этой работы считают, что эндотелиальные клетки патологических участков в белом веществе за количеством митохондрий и піноцитозних волдырьков подобные эндотелию сосудов, которые не входят в систему ГЕБ, что позволяет считать наличие врожденной аномалии этих клеток. С этой точки зрения появление аутоантител к эндотелиоцитам церебральных сосудов у больных PC можно объяснить особенностями их антигенного набора. Поскольку, межклеточные контакты в сосудах мозга неизменены, можно считать, что при PC страдает трансцелюлярний транспорт молекул и клеток через ГЕБ, то есть дефект ГЕБ обусловлен состоянием клеток - эндотелиоцитов, астроцитов и клеток микроглии, он которых формирующего. Нарушение взаимодействия этих клеток одна из одною, а также с нейронами и олігодендроцитами является одним из факторов, что приводит к возникновению вторичного аутоімунного процесса.
Как известно межклеточное взаимодействие в ЦНС играет большую роль в поддержке гомеостаза мозга. В норме нейроны подавляют экспрессию молекул МЧС II класса в окружающей глії. В связи с этим является интересной мысль о том, что в развитии PC играют важную роль приобретенные или генетически обусловленные нарушения состояния нейронов.
Таким образом, PC имеет сложный патогенез, стержнем которого является нарушение взаимоотношения клеток, которые формируют ГЕБ, и взаимодействие этих клеток с мононуклеарами сосудистого русла также из олігодендроцитами и нейронами. В целом за современными представлениями, PC является воспалительным заболеванием ЦНС со вторичными аутоімунними нарушениями. В начале заболевания клетки, которые формируют ГЕБ, експресують на своих мембранах избыточное количество антигенов МЧС ІІ и молекул адгезии. Причиной этого может быть или прямое действие внешнего фактора на эти клетки, или их стимуляция цитокинами, которые продуцируются активированными мононуклеарами. Известно, что синтез IL2 увеличивается еще к развитию полной клинической картины заболевания. Большинство лимфоцитов в местах впечатления имеют рецепторы к этому лимфокину. Изменение набора мембранных белков эндотелиоцитов способствует адгезии к сосудистой стенке и следующему проникновению к мозгу лимфоцитов и моноцитов. Повышение проницаемости ГЕБ делает доступными забар'єрні ткани мозга. В этих условиях мишенями иммунных реакций становятся все многочисленные антигены ЦНС. Однако, объектами аутоагрессии при PC является именно миелину оболочки.