1. Иммунная реакция.

Первое сообщение о нарушении клеточного иммунитета при остром инсульте (уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови, нарушение функциональной активности Т-клітин и уменьшение продукции фактора, что інгібує миграцию прозапальних цитокинів, в ответ на стимуляцию) появилось у 1979 г. В то время супрессия иммунных реакций считалось тяжелым стрессом, которым сопровождается заболевание. Сегодня накоплены клинические данные в интересах существования феномена индуктируемой мозгом иммуносупрессии при остром ишемическом инсульте. Ключевая роль в развитии этих процессов принадлежит нейтрофилам, аккумуляция которых в зоне ишемии наблюдается уже в первые часы после инфаркта мозга. Здесь активированные клетки, проявляют разные формы реактивности (адгезия, «респираторный взрыв», дегрануляция) и могут вызывать повреждение не только эндотелия сосудов, но и значительную тканевую альтерацию. Лейкоциты (сначала нейтрофилы, потом моноциты), которые пришли из системного кровообращения, усиливают разрушение мозговых клеток своими токсичными продуктами, фагоцитарной активностью и иммунными реакциями. Наблюдается усиленный синтез лейкотриенов, тромбоксана, простациклина, вазоконстрикторів, которые индуктируют последующие цепи реакций. В последующем (3-7-ые сутки) гемореологічні нарушения достигают необратимого процесса за счет накопления эритроцитарных агрегатов, агрегации тромбоцитов, повышения вязкости крови, превращения поверхности эндотелиальных клеток на неравную прокоагулянтную поверхность с адгезией тромбоцитов и лейкоцитов к сосудистой стенке. В этой стадии макрофаги (моноциты и микроглиальные клетки) мигрируют из периферии ишемической зоны в центр, где удаляют продукты тканевого распада. На протяжении следующих недель завершается формирование стойкого морфологического дефекта ткани мозга.

Известно, что активированные антигеном Т- и В-лимфоциты проникают через ГЕБ с помощью молекул адгезии, зкспресованих на эндотелии сосудов головного мозга. Взаимодействую с антигенпрезентуючими клетками мозга (микроглией, астроглією) запускает специфический иммунный ответ, в частности выработка цитотоксических цитокинов и медиаторов ( IFN, TNF). Отдельные авторы также показали уменьшение количеству Т-лімфоцитів с изменением их субпопуляційного составу и нарушение активности NK-клетин при ГЦИ, что может быть обусловлено перераспределением и фиксацией лимфоцитов в лимфоидных органах, задержкой выхода предшественников из костного мозга на фоне тяжелого стресса, их миграцией через поврежденный ГЕБ в ячейку повреждения. При ишемическом инсульте системные иммунные реакции развиваются в первые часы его развития, тогда как автономная (внутричерепная) иммунная система реагирует с первых минут ишемии.

Процесс миграции лимфоидных клеток через ГЕБ контролируется регуляцией экспрессии молекул адгезии, в основном из класса інтегринів (LFA 1, 2, 3) и селектина (ИСАМ 1, 2; VCAM), что експресуються соответственно на эндотелии сосудов и Т-лімфоцитах. До настоящего времени описано больше 10 других молекул, которые принимают участие в прилипании лимфоцитов и их проникновении в ткань мозга через ГЕБ. Такие молекулы, как CD4 и CD5, также могут принимать участие в процессах адгезии.

Известно, что фокальная церебральная ишемия сопровождается воспалительным ответом, обусловленным ранним появлением нейтрофильных гранулоцитов в зоне ишемии со следующей их эмиграцией в поврежденные ткани. Деструктивные свойства нейтрофилов во многом обусловлены лейкоцитарной эластазой (ЛЭ), которая высвобождается при дегрануляции клеток. Способность ЛЭ производить протеолитическое расщепление еластинових и коллагеновых волокон базальной сосудистой мембраны, основного вещества соединительной ткани определяет ее непосредственное участие в увеличении проницаемости ГЕБ и деструкции ткани мозга при ишемии и инсультах. Снижение резистентности ГЕБ создает условия для выхода нейроспецифических белков в кровообращение и стимуляцию аутоиммунного ответа. Результат патологического процесса в значительной мере определяется пластичностью мозговой ткани, которая опосредует нейротрофическими мозговыми факторами. Одной из возможных причин трофической дисфункции при ишемическом инсульте может быть інактивація нейротрофінів в результате аутоиммунной агрессии против ростовых факторов через поврежденный ГЕБ. Существуют данные о выявлении высокой активности ЛЭ и низких значений активности ее ингибитора - ?-1-антитрипсину, у больных в первые сутки после инсульта, который свидетельствует о значительной дегрануляційну активности нейтрофилов, которая происходит локально в области ишемии. Дефицит ?-1-антитрипсину может усиливать тканевую альтерацию в области мозгового инфаркта, обусловленную ЛЭ. Повышение активности ЛЭ сопровождалось нарастанием концентрации антител к нейротрофическим факторам (НТФ) в ликворе, который подтверждает факт прорыва ГЕБ. Показатель ЛЭ может рассматриваться как маркер повреждения ГЕБ при ишемическом инсульте. Выраженное нарастание уровня антител к НТФ в сыворотке периферической крови до 7 дня и прямая корреляционная связь между уровнями антител в сыворотке и ликворе у больных с летальным концом, указывает на развитие аутоиммунных реакций, которые определяют неблагоприятный прогноз. Обратная корреляционная связь между этими показателями у больных с регрессом клинической симптоматики подтверждает отсутствие у них системного аутоиммунного ответа, что, видно, позволяет избежать иммунохимий інактивації нейротрофінів.

Существуют определены временные сроки антитілоутворення: для инициации ответа нужно в среднем 5-7 дней, а максимальный ответ на образование мозковоспецифічних антител в случае первичного повреждения ГЕБ, согласно данным экспериментальных исследований с моделированием прорыва ГЕБ, приходится на 21-25-ые сутки. Реакция «антиген - антитело», которое развивается при нарушении мозгового кровообращения, охватывает не только сосудистую стенку, но и распространяется непосредственно на ткань мозга, привлекая к процессу преимущественно сосудистые ножки астроцитарної глії. Развитие этой реакции отражается на всех известных механизмах ауторегуляції мозгового кровообращения: действие высвобожденных при изменении внутрисосудистого давления серотонину, брадикинина, гистамина и других активных веществ на сократительный аппарат гладких мышц сосудов; сдвиг гомеостаза и изменения р02, рС02, рН; повышение вязкости крови и способности агрегации эритроцитов.

Отмечено повышение уровня антител до ДНК в сыворотке крови у больных в первое время острого периода II. Причем эти показатели коррелируют с тяжестью патологического процесса и степенью регресса неврологического дефекта. В связи с этим выявление в первый день II достаточно высоких уровней антител к ДНК свидетельствуют о неблагоприятном прогнозе, как относительно выздоровления, так и жизнь.

Основной белок миелина (ОБМ) выполняет трофическую функцию, потому повышенное содержание антител к ОБМ тех, которые перенесли острое нарушение мозгового кровообращения свидетельствует о недостаточном трофическом обеспечении нейронов. Степень тяжести II коррелировал с уровнем антител к ОБМ: чем выше уровень антител, тем вираженіший неврологический дефицит и хуже прогноз. Повышенные показатели антител к ОБМ свидетельствуют об аутоиммунном процессе в белом веществе головного мозга и отображают деструкцию ткани мозга. Что касается фосфолипидов, то антитела к ним являются маркером повреждения эндотелия, который может свидетельствовать о воспалительной реакции в сосудах. Эти антитела способствуют тромбообразованию и стимулируют прозапальні реакции.

Белок S100 был открыт в 1965 году как фракция глиальных белков мозга, которые продуцируются главным образом астроцитами. Церебральный Б100 является комбинацией двух тесно связанных белков семейства: S100А и S100В. Начиная с 1981 года белки S100 идентифицировались и в других тканях. До 2004 года было открыто 20 членов семейства S100 кальцій-сенсорних и кальцій-зв’язуючих белков с молекулярным весом 10-12 кДа.

Многочисленные исследования фокусировались на S100В в роли маркера ишемического повреждения мозга разных видов, который является ранним, легко измеряемым, таким, которое имеет прогностическое значение. Уровень S100В в ликворе повышается при сосудистых мозговых событиях

и коррелирует с размером инфаркта и клиническим результатом. Максимальная концентрация S100В после острого ишемического инсульта наблюдается через 2-3 дня.

У больных в остром периоде ишемического инсульта обнаруженный феномен кріоглобулінемії. Последняя является неспецифическим маркером длительной стимуляции иммунной системы аутоантигенами с продукцией аномальных температурозалежних иммуноглобулинов (кріглобулінів). Криоглобулинемия при инсульте является важным патогенетическим фактором, который принимает участие у развития микроциркуляторных и гемореологічних нарушений, которые увеличивают вязкость крови и что приводят к развитию імунокомплексного эндоваскулита мелких сосудов в очаге ишемии.

Нейроспецифическая енолаза (НСЕ) - внутриклеточный фермент центральной нервной системы, присутствующий в клетках нейроэктодермального происхождения (нейронах головного мозга и периферической нервной ткани) и является нейроспецифическим маркером. НСЕ - это единственный известен в настоящее время общий маркер всех дифференцированных нейронов. Длительное существование гуморальной нейроаутосенсибилизации обеспечивает возможность проникновения нейроаутоантител через дефектный ГЕБ и их прямую цитотоксическое действие на нервные клетки. С другой стороны, длительная персистенция, в частности, нейронального антигену, который попадает в кровь в результате деструктивных явлений, вызванных ишемией, а также действием свободных аутоантител и комплексов НСЕ-антиНСЕ, являются постоянным стимулом для индукции новых порций аутоантител, которые включаются в патогенную цепь и поддерживают воспалительные нейроиммунные нарушения, ухудшают функциональное состояние головного мозга. Обнаружена тесная коррелятивная связь концентрации НСЕ на первые сутки с последствиями острого периода и летальностью после инсульта. При концентрации нейронального антигену 39,4 нг/мл и выше вероятность фатальных последствий превышала 50 %, причем вероятность летального конца значительно увеличивается уже при концентрации НСЕ 30 нг/мл. Раннее (в первых 2-3 ч) появление антител к нейроспецифическому белку в периферической крови больных инсультом указывает на наличие предыдущей сенсибилизации ткани мозга к белку S100b, фенциклідинзв’язуючому белку ММГОА-рецепторів и к ОБМ, то есть на существование «фоновых» - доінсультних повреждений нейрональних мембран и на смены ГЕБ. В другом исследовании наиболее тесные корреляционные связки обнаружены между уровнем С- реактівного белка, показателей нейроаутосенсибилизации (S-100, НСЕ, АО к S-100, антител к НСЕ) и неврологическим дефицитом.

Матриксни металлопротеиназы (ММП) относятся к семейству цинковой металлопротеиназы, функция которой связана с обменом сполучнотканинного матрикса. Они играют центральную роль в процессах морфогенеза, ремоделирования и резорбции тканей. ММП относятся к «индуктируемым» ферментам (за исключением ММП-2, экспрессия которой осуществляется по конститутивному пути) и секретируются в норме в незначительных количествах. Есть морфологические данные, что именно в очаге ишемического повреждения головного мозга наблюдается рост концентрации ММП-9. Некоторые исследования также показали, что інгібування экспрессии ММП-9 приводит к уменьшению размеров очага ишемии в головном мозге.