Механизмы t-клеточно-опосредованной цитоксичности

Эффекторные функции Т-клеток опосредуются благодаря индукции экспрессии как мембран-связанных, так и секретируемых молекул. Эффекторные Т-клетки секретируют молекулы, которые разделяются на 2 больших класса:

1. Цитотоксины - которые выделяются CD8 Т-клетками и некоторыми воспалительными (Th1) CD4.

2. Цитокины - которые выделяются всеми эффекторными Т-клетками и являются медиаторами эффекторных действий CD4 Т-клеток.

Цитотоксины не являются специфическими и могут действовать на все виды клеток. Цитокины действуют благодаря специфическим рецепторам к ним на клетке-мишени, а основные эффекторные действия CD4 Т-клеток направлены именно на специализированные клетки, экспрессирующие эти рецепторы.

К цитотоксинам, секретируемым CD8 Т-клетками, относятся: перфорин-1, который создает "дыру" в мембране клетки-мишени; гранзимы, которые представлены протеазой и часто IFN-a. К мембран-связанным эффекторным молекулам на CD8 Т-клетках относят Fas-ligand, связывание которого с Fas рецептором индуцирует апоптоз клетки-мишени. Апоптоз - это генетически запрограммированная гибель клетки.

Как известно, все вирусы и некоторые бактерии размножаются в цитоплазме инфицированных клеток. Кроме того, вирусы - это патогены, которые не имеют собственных биосинтетических или метаболических аппаратов и могут реплицироваться только внутри клетки. Находясь внутри клеток, эти патогены остаются нечувствительными к антибиотикам и могут быть элиминированы только благодаря разрушению инфицированных клеток.

Таким образом, главная роль CTL - ограничение интрацеллюлярных инфекций, таких как вирусные инфекции и внутрицитоплазматические бактерии, некоторые протозойные инфекции (например токсоплазмоз).

В основе механизмов Т-клеточной цитотоксичности лежат следующие процессы (рис. 2а):

–	специфическое разпознавание антигена;
–	соединение CTL и клеток-мишеней благодаря механизмам адгезии (Fas-ligand и Fas-рецептор - это связывание приводит к индукции апоптоза клетки-мишени);
–	выделение перфорина-1 - протеина, который вызывает "дыру" в мембране клетки-мишени, через которую внутрь клетки входят фрагментины (протеазы, гранзимы). Фрагментины так же способны индуцировать апоптоз клеток-мишеней;
–	CD8 Т-клетки продуцируют IFN-, который ингибирует репликацию вирусов, а также важен для индукции экспрессии молекул МНС класса 1 и активации макрофагов.

CTL убивают клетки-мишени с высокой точностью, с минимальным вредом для соседних клеток. Эта точность - гарантия минимизации разрушения тканей.

Рис. 2. Индукция клеточно-опосредованного иммунного ответа: а) роль CD8 T-лимфоцитов; б) роль CD4 (Th1)-лимфоцитов

Механизмы эффекторного действия воспалительных cd4 t-клеток (Th1)

Макрофаги активируются благодаря воспалительным CD4 Т-клеткам. Некоторые микроорганизмы, такие как микобактерии (туберкулез, лепра) - это интрацеллюлярные патогены, которые находятся в везикулах, называемых фаголизосомы, макрофагов, где они недоступны для действия как антител, так и CTL.

Эти микробы обычно сохраняют себя внутри фагоцита благодаря ингибиции слияния лизосомы с фаголизосомой, в которой они растут, или благодаря предупреждению излияния этих везикул, для чего требуется активация лизосомальных протеаз. Такие микроорганизмы элиминируются, когда происходит активация макрофагов с помощью воспалительных CD4 Т-клеток, т.е. воспалительные CD4 Т-клетки координируют ответ к интрацеллюлярным бактериям и паразитам.

Зрелые CD4 Т-клетки (Th1) координируют иммунный ответ на эти интрацеллюлярные патогены благодаря синтезу и секреции комплекса цитокинов, которые действуют как локально, так и дистанционно.

Активированные Th1 клетки выделяют следующие цитокины (рис. 2б):

–	IFN-, который активирует макрофаги, что позволяет им убивать захваченные бактерии.
–	TNF- (LT, лимфотоксин) - у хронически инфицированных макрофагов уменьшается способность убивать интрацеллюлярные бактерии, а TNF- (LT) может убить эти макрофаги. Освобожденные при этом бактерии захватываются и разрушаются свободными макрофагами. Таким образом, INF- и TNF- - как синергисты удаляют интрацеллюлярные бактерии.
–	IL-2 - индуцирует Т-клеточную пролиферацию, увеличивает число эффекторных клеток, потенцирует выделение других цитокинов.
–	IL-3, GM-CSF - стимулируют продукцию новых макрофагов путем активации гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге.
–	MCF - (макрофаг-хемотаксис) - хемокин, вызывающий активацию эндотелия и индукцию прохождения макрофагов из сосудистого русла в зону инфекции (диапедез). Это сигнал макрофагам для миграции их в зону инфекции.
–	MIF (фактор, ингибирующий миграцию макрофагов) - хемокин, вызывающий хемотаксис в зону инфекции, иными словами, благодаря MIF происходит аккумуляция макрофагов в зоне воспаления.

Таким образом, воспалительные Т-клетки (Th1) координируют ответ макрофагов, вызывая индукцию антибактериальных механизмов в макрофагах, известную как активация макрофагов. Макрофаги требуют 2 сигнала для активации:

–	IFN- - это макрофаг-активирующий цитокин, продуцируемый зрелыми воспалительными Т-клетками (Th1).
–	TNF- мембран-связанная молекула, индуцируемая зрелыми эффекторными CD4 Т-клетками, когда они распознают специфический антиген на поверхности макрофага.

Активированные макрофаги подвергаются изменениям, которые значительно увеличивают их антибактериальную эффективность и усиливают иммунный ответ в ответ на интрацеллюлярные возбудители.

Экспрессия поверхностных молекул МНС класса 2 увеличивается в активированных макрофагах, которые так же экспрессируют TNF- рецепторы и секретируют TNF-. Этот аутокринный стимул действует синергично с INF-, секретируемых воспалительными CD4 Т-клетками (Th1) - что приводит к увеличению антибактеральной активности макрофагов. Частично это действие усиливается за счет продукции NO и радикалов кислорода.

Таким образом, активированные макрофаги благодаря IFN-, секретируемому зрелыми CD4 (Th1), играют главную роль в защите от патогенов, которые размножаются в везикулах макрофагов.