2.5.4. Гуморальный иммунный ответ
Многие бактерии, вызывающие заболевания у человека, размножаются в экстрацеллюлярной среде, кроме того, большинство интрацеллюлярных патогенгов могут распространяться от клетки к клетке через экстрацеллюлярные жидкости.
Гуморальный иммунный ответ опосредуется молекулами антител, которые секретируются плазматическими клетками, и ведет к разрушению экстрацеллюлярных микроорганизмов, а также предотвращает распространение интрацеллюлярных инфекций.
Имеются 3 пути реализации антителами защиты хозяина против инфекций:
1. Нейтрализация - когда антитела предупреждают прилипание патогенов к эпителию.
2. Опсонизация - когда антитела содействуют фагоцитозу бактерий. Комплексы антител с бактериями присоединяются к поверхности фагоцита за счет Fc-рецептора на поверхности фагоцита.
3. Активация комплемента.
В-лимфоциты являются предшественниками плазматических клеток.
В ранней фазе В-клеточного ответа важная роль принадлежит молекулам поверхностной мембраны Т-хелперов, относящимся к семейству TNF и известных как CD40-ligand, которые связываются с молекулами CD40 на поверхности В клеток. CD40 - это член семейства TNF-рецепторов, которые аналогичны TNF-рецептору на макрофагах и Fas-R на мишенях цитотоксических клеток. Активация T-клеток вызывает экспрессию на поверхности T-клеток молекул CD40-ligand, которые связываются с молекулой CD40 на B-клеточной поверхности. Связывание CD40-ligand с рецептором индуцирует поверхностную экспрессию B7.1 и B7.2, что вызывает активацию примитивных T-клеток.
Связывание CD40 с CD40-Ligand помогает переходу В-клеток в клеточный цикл и является первоначальным для В-клеточного ответа на тимус-зависимые антигены (рис. 3).
Рис. 3.Индукция гуморального иммунного ответа.
Цитокины, секретируемые Т-хелперами (IL-4, 5, 6), необходимы для активации В клеток.
Для успешного синтеза специфических антител необходим целый ряд межклеточных взаимодействий. Поверхностные иммуноглобулины на В-лимфоцитах служат в качестве рецепторов для антигена на В-лимфоцитах, а также играют важную роль в их активации, а именно:
Подобно рецепторам к антигенам на Т-лимфоцитах, они связывают антиген, что является прямым сигналом для активации В-лимфоцитов.
Они поставляют антиген внутрь клетки, где он разрушается и возвращается на поверхность В-клетки в виде пептидов, связанных с молекулами МНС класса II.
Затем комплекс "пептиды + молекулы МНС класса II" распознается антиген-специфическими зрелыми Т-хелперами (Th2), что в свою очередь является триггерным фактором для пролиферации В-лимфоцитов и дифференцировки их в плазматические антитело-секретирующие клетки.
Антигены, которые требуют Т-клеточной помощи для активации В-лимфоцитов, называются тимус-зависимыми. У лиц, у которых тимус недоразвит, нет эффективного иммунного ответа к тимус-зависимым антигенам.
Некоторые микробные агенты, части микробной клетки, такие как бактериальные полисахариды, могут напрямую активировать В-клетки в отсутствие Th2-клеток и обеспечивать низкий уровень антител, но быстро продуцируемых, против многих важных бактериальных патогенов. Такие антигены называют тимус-независимыми. Антитела, индуцированные благодаря только одним микробным антигенам, являются менее разнообразными и менее функционально универсальными, чем индуцированные с помощью Т-клеток.
Таким образом, антительный ответ инициируется, когда В-клетки связывают антиген и есть сигнал хелперных Т-клеток (Th2) или благодаря преимущественному действию некоторых микробных антигенов на B-лимфоциты.
Общее правило адаптивного иммунитета - это то, что нативные антиген-специфические лимфоциты не могут быть активированы только одним антигеном. Нативные Т-клетки требуют ко-стимулирующего сигнала от профессиональных АРС. Нативные В-клетки требуют дополнительных сигналов, которые идут от зрелых хелперных Т-клеток (Th2) или, в некоторых случаях, напрямую - от микробных антигенов.
Второй сигнал требуется для активации В-клеток при внедрении как тимус-зависимых, так и для тимус-независимых антигенов.
Итак, первый сигнал - для активации В-лимфоцитов исходит от специфического рецептора антигена, это разпознавание специфического антигена.
Второй сигнал исходит: а) в случае тимус-зависимых антигенов исходит от хелперных Th2 клеток, которые распознают фрагменты антигена, связанные с молекулами МНС класса 2 на поверхности В-лимфоцитов; б) в случае тимус-независимых антигенов исходит от самих антигенов.
В-клетки становятся мишенями для зрелых хелперных Т-клеток, когда антигены связываются с поверхностными иммуноглобулинами на В-лимфоцитах, интернализируются и возвращаются на поверхность В-лимфоцитов как пептиды, связанные с молекулами МНС-класса II.
Чтобы нативный антиген-специфический В-лимфоцит и антиген-специфический хелперный Т-лимфоцит, встретились для инициации Т-клеточно-зависимого антительного ответа, необходимо, чтобы В-клетки мигрировали через лимфоидные ткани.
Известно, что В-клетки мигрируют через периферические лимфоидные органы во многом теми же путями, что и Т-клетки, причем число антиген-специфических В-клеток увеличивается в лимфоузлах, дренирующих место инфекции. Далее происходит цепь взаимосвязанных процессов[89].
|
1. |
Инициальная фаза В-клеточной пролиферации имеет место в Т-клеточной зоне лимфоидных тканей, обычно около лимфоидных фолликулов. Рециркулирующие В-клетки входят в лимфоидные органы через высокие эндотелиальные венулы и мигрируют к первичному фолликулу. |
|
2. |
Антиген-специфические В-клетки стимулируются к пролиферации благодаря активирующему действию Т-хелперов (Th2). |
|
3. |
Первичное взаимодействие антиген-специфических В-клеток с соответствующими хелперными Т-клетками имеет место в маргинальной Т- и В- зонах лимфоидной ткани. |
|
4. |
Активированные В-клетки (лимфобласты) затем мигрируют в первичные лимфоидные фолликулы, где они быстро пролиферируют, формируя герминативные центры. Герминативные центры - это место соматических гипермутаций и селекции высокоаффинных В-клеток на сети фолликулярных дендритных клеток. |
|
5. |
В лимфоидных фолликулах (первичных фолликулах) имеет место экспансия В-клеточных клонов. Эти фолликулы появляются спустя 5 дней после первичной иммунизации, что коррелирует со временем, необходимым для дифференцировки хелперных Т-клеток. |
|
6. |
Пролиферирующие В-клетки формируют первичный фолликул и начинается секреция антител плазматическими клетками. |
Плазматическая клетка - это терминальная стадия дифференцировки B-клеток (табл. 10). Плазматические клетки секретируют антитела с высокой скоростью. Они не могут долго взаимодействовать с T-хелперами, так как у них снижено содержание поверхностных иммуноглобулиновых рецепторов и молекул МНС класса II (табл. 11).
Таблица 10.Стадии дифференцировки B-клеток[89]
| ||||||||||||||||||||||||||||||
Таблица 11.Особенности, свойственные В-клеткам и плазматическим клеткам
|
Специальные регионы лимфоидных тканей обеспечивают микроокружение, где антиген-специфические В-клетки могут взаимодействовать со зрелыми Т-хелперами, специфичными для того же антигена.
Антителосекретирующие плазматические клетки, которые дифференцируются в лимфоидных тканях, остаются в медуллярной зоне лимфоузлов и в красной пульпе селезенки. Обе эти зоны содержат большое количество макрофагов, которые помогают ограничивать инфекционные агенты в лимфоидной ткани.
Другие пути миграции у IgА-секретирующих плазмобластов. Обычно их миграция начинается в пейеровых бляшках и через эфферентные лимфатические пути - к мезентериальным лимфоузлам и далее они переходят в кровь; с кровью они распределяются затем к Lamina propria тонкого кишечника, в пот, слезы, слюнные железы, грудное молоко.
В итоге, В-клетки, покидающие герминативные центры, дифференцированы либо в антитело-секретирующие плазматические клетки, либо в В-клетки памяти.
Который из этих 2-х путей будет иметь В-клетка - определяется благодаря сигналам от фолликулярных дендритных клеток и Т-клеток. Хотя сигнал для дифференцировки в плазматические клетки не достаточно хорошо известен, предполагается, что это CD23 на поверхности фолликулярных дендритных клеток.