Глава 7 Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит(РА) – воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и системным воспалительным поражением внутренних органов. Другое определение РА было предложено Р.М. Балабановой и В.А. Насоновой в 2001 г., они рассматривают ревматоидный артрит как «хроническое системное иммуноопосредованное воспалительное заболевание с преимущественным поражением периферических (синовиальных) суставов по типу симметричного эрозивно-деструк-тивного полиартрита, сопровождающееся пролиферацией синовиоцитов и ангиогенезом, что сближает его с онкологическими заболеваниями».

РА является наиболее частым воспалительным заболеванием суставов, распространенность которого в популяции составляет около 1 %, а экономические потери от этой нозологии для общества сопоставимы с ишемической болезнью сердца. Через 5 лет от начала болезни 16 % пациентов, несмотря на лечение «базисными» препаратами, полностью теряют трудоспособность, становясь инвалидами (Е.Л. Насонов, 2002). Жизненный прогноз у больных РА столь же неблагоприятен, как и при сахарном диабете типа 1, лимфогранулематозе и трехсосудистом поражении коронарных артерий.

Этиология и патогенез. РА – мультифакториальное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, в развитии которого принимают участие множество факторов: внешней среды (ретровирусы, парвовирус В19, вирус Эбштейна–Барра; микоплазма, микобактерии, кишечные палочки), иммунные, генетические, гормональные и другие, тем не менее они играют лишь опосредованную (пусковую), а не прямую роль в развитии заболевания.

Было показано, что РА является: 1) самым частым аутоиммунным заболеванием человека; 2) одной из самых молодых болезней человечества (первые достоверные описания появились только в начале XIXвека); 3) в 7 раз чаще встречается у городских жителей, нежели сельских; 4) ревматоидное поражение суставов на малоподвижных конечностях (например, на парализованных руках или ногах) менее выражено; 5) несмотря на десятилетия тщательных экспериментальных исследований, закономерной связи РА с конкретными инфекциями не обнаружено.

При патогенетической оценке болезни высокую частоту РА, по сравнению с другими аутоиммунными заболеваниями, наиболее логично было бы объяснить особенностями основных поражаемых структур – периферических суставов. Сустав представляет собой замкнутую полость, в которой практически постоянно совершается движение соприкасающихся поверхностей, сопровождающееся заметным трением и поступлением в суставную полость слущиваемых синовиальных клеток и микрочастиц хряща, а также клеточных и белковых компонентов крови. Весьма существенным является тот факт, что суставы расположены относительно поверхностно и поэтому подвержены внешним воздействиям (давлению, микротравмам, ушибам и т.д.), которые могут приводить к клинически латентному воспалению синовиальной оболочки с повышением проницаемости ее капилляров и усиленным поступлением в полость сустава лейкоцитов, в том числе и иммунокомпетентных клеток (лимфоциты, моноциты).

Как известно, синовиальная оболочка суставов состоит из двух основных типов клеток – макрофагов (синовиоциты типа А) и фибробластов (синовиоциты типа В). Основной функцией макрофагов является фагоцитирование антигенного материала и представление его Т-лимфоцитам, т.е. осуществление первой фазы иммунного ответа. Это в равной мере относится к любому антигенному или аутоантигенному материалу, который оказывается в крови, циркулирующей в синовиальной мембране, либо в синовиальной жидкости. Обновление и пополнение количества синовиоцитов типа А происходит за счет моноцитов периферической крови, имеющих костномозговое происхождение. Приходя в синовиальную оболочку, эти клетки способны принести с собой те антигенные вещества, которые они фагоцитировали ранее, находясь в кровеносном русле. Таким образом, сустав приходится рассматривать как структуру, которая по своему анатомическому положению и биологическим особенностям облегчает фиксацию разнообразного антигенного материала и тем самым может считаться потенциальным очагом стойкой антигенной стимуляции (Я.А. Сигидин, Г.В. Лукина, 2001).

Макрофаги расщепляют крупные антигенные молекулы до пептидов, которые выводятся на клеточную поверхность и образуют комплекс с находящимися на этой мембране антигенами гистосовместимости (HLA)IилиIIклассов. Именно комплекс активных антигенных пептидов и молекулHLAIIкласса (для РА это прежде всегоHLADR) воспринимается рецептором Т-лимфоцита как активный сигнал, «запускающий» всю последующую иммунную реакцию по отношению к данному антигену с выработкой провоспалительных цитокинов, активированием новых макрофагов и лимфоцитов, мобилизацией нейтрофилов, продукцией специфических антител и т.д. Среди десятка цитокинов наибольшее значение имеют продуцируемые в основном макрофагами фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкины (ИЛ) 1 и 6 и синтезируемые Т-лимфоцитами интерферон-γ (ИФ-γ) и ИЛ-2.

Предполагается, что пусковой антиген у больных РА вызывает не только клеточную иммунную реакцию, но и характерный гуморальный иммунный ответ. Последний заключается в том, что на данный антиген вырабатывается антитело, относящееся к иммуноглобулинам (Ig)G, а к нему, в свою очередь, аутоантитела, получившие название ревматоидных факторов (РФ). Один из них, принадлежащий к классуIgМ, определяется при РА в таких общеизвестных диагностических методиках, как реакция Ваалера–Роуза и латекс-тест. Предполагается, что одной из причин выработки аутоантител к собственномуIgGможет служить нарушение пространственной структуры молекулыIgGпри ее взаимодействии с антигеном, вот почему молекула воспринимается иммунокомпетентными клетками как чужеродная. Дальнейшее взаимодействие РФ иIgGприводит к образованию иммунных комплексов, «запускающих»: 1) активизацию комплемента с реализацией его провоспалительных и цитотоксических свойств; 2) фагоцитоз иммунных комплексов нейтрофилами и макрофагами, которые, в свою очередь, вырабатывают значительное количество медиаторов воспаления – протеолитических ферментов, простагландинов, лейкотриенов, токсических дериватов кислорода.

Как любой аутоиммунный самоподдерживающийся процесс, РА является в принципе хроническим прогрессирующим заболеванием, характеризующимся постепенно нарастающей деструкцией мягких тканей, хряща и костей. Определенный вклад в эту деструкцию могут вносить медиаторы иммунного и воспалительного процессов – цитокины (особенно ФНО и ИЛ-1), простагландины, протеолитические ферменты и др. Однако основная деструкция всех суставных структур при РА вызывается грануляционной тканью, растущей со стороны краев синовиальной оболочки и наползающей на хрящ в виде паннуса (от лат. pannus– кусок ткани, лоскут). Как показали морфологические исследования, грануляционная ткань состоит из активно пролиферирующих синовиальных клеток типа В (фибробласты), макрофагов и новообразованных капилляров. Вероятным стимулом к безудержной пролиферации синовиоцитов и ангиогенезу служит продукция цитокинов иммунокомпетентными клетками. Формирование паннуса начинается обычно в синовиальных заворотах на периферии сустава. Именно отсюда клетки паннуса, включая эндотелий новообразованных капилляров, врастают между коллагеновыми волокнами хряща, разрушая сначала ткань хряща, а затем и субхондральную кость. Механизм этой деструкции связан, по-видимому, не только с механическим давлением растущего паннуса, но и с гиперпродукцией его клетками больших количеств коллагеназы и других протеиназ.

Клиническая картинаРА весьма разнообразна, что относится к тяжести и темпам развития патологического процесса, его преимущественной локализации, системности и обратимости. Несмотря на то, что РА рассматривается в рамках системного заболевания, тем не менее суставные проявления составляют основу его клинической симптоматики.

При РА может развиться воспаление любого сустава, имеющего синовиальную оболочку, однако для ранней стадии заболевания особенно характерно поражение суставов кистей (у 65-90 % больных) – пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых и запястных. Приблизительно у 50 % больных ранним проявлением болезни служит вовлечение в процесс плюсне-фаланговых суставов. Среди крупных же суставов на первом месте по частоте артритов стоят коленные, реже локтевые и голеностопные, еще реже – плечевые. Участие тазобедренных суставов в дебюте заболевания не характерно. Нередко отмечается боль в шейном отделе позвоночника и височно-челюстных суставах. Классическим признаком РА является симметричность суставных поражений (подразумевается одновременное поражение одноименных групп суставов с обеих сторон), которая в начале болезни наблюдается у 70 % больных, а к концу первого года – уже у 85 %.

Утренняя скованность представляет собой одну из важных черт суставных поражений при РА. В соответствии с определением речь идет об ощущении скованности или тугоподвижности в суставах и параартикулярных группах мышц, максимально выраженном после пробуждения или после длительного периода неподвижности. Утренняя скованность является диагностически значимой, если ее продолжительность составляет более 1 часа, выраженность этого признака нарастает параллельно активности болезни. Одной из причин развития утренней скованности является нарушение нормального ритма выработки гормонов надпочечников со смещением пика их продукции на более поздний период суток, а также аккумуляция цитокинов в синовиальной жидкости воспаленных суставов во время сна (В.А. Насонова, 1997).

Общие клинические признаки воспаления суставов при РА в основном неспецифичны: припухлость соответствующих суставов; по-вышение кожной температуры над ними; болезненность при движениях, часто при пальпации и иногда в покое (особенно при выраженном воспалении); болевые или фиброзные контрактуры, т.е. ограничение амплитуды движений вследствие болей или– на более поздних этапах – фиброзных изменений тканей. Необходимо подчеркнуть один «отрицательный» специфический признак – отсутствие локальной гиперемии над пораженным суставом, за исключением вторичного инфицирования сустава или воспалительных изменений околосуставных мягких тканей.

Прогрессирующее воспаление суставов приводит к значительному ограничению их подвижности с развитием суставных девиаций(например, ульнарная девиация по типу «плавников моржа»),деформаций(характерны деформации пальцев кистей типа «лебединой шеи», «пуговичной петли», вальгусная (варусная) деформация коленных суставов) ианкилозов(образующиеся в результате разрушения хряща, замещаемого вначале соединительной тканью, а затем – костной, окончательно фиксирующей суставные элементы).

Таким образом, в клинической картине болезни доминирует поражение суставов, однако при тщательном исследовании почти всегда выявляются поражения и других органов (почек, легких, сердца, системы гемопоэза и т.д.). Поэтому многие клиницисты РА называют «ревматоидным заболеванием», подчеркивая тем самым системный характер поражения. Уже с первых недель заболевания у пациентов наблюдается снижение массы тела, лихорадка, сопровождающаяся повышенной утомляемостью, адинамией, общим недомо-ганием. Повышение температуры тела связывают с гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α) и простагландинов моноцитами-макрофагами. Наиболее частые внесуставные (системные) проявления РА представлены в табл. 7.

Таблица 7

Внесуставные (системные) проявления РА

Поражение органов	Клинические проявления	Распространенность
Поражение мышц	В начальной стадии миалгии, затем развиваются миозит с очагами некроза и атрофия мышц, последняя, вероятно, связана как с иммобилизацией пораженных сегментов конечностей из-за выраженной болезненности, так и с влиянием провоспалительных цитокинов, вызывающих миолиз	У 75 % больных
Ревматоидные узелки	Безболезненные округлые плотные образования от 2-3 мм до 2-3 см в диаметре, располагающиеся преимущественно подкожно на разгибательной поверхности суставов пальцев кистей, локтевых суставов и предплечьях. Их наличие ассоциируется с высокими титрами РФ в сыворотке крови	В 2-30 % случаев
Поражение легких	Фибринозный или, реже, экссудативный плеврит (в плевральном экссудате обнаруживают высокое содержание белка, низкий уровень сахара, преобладание лимфоцитов, высокие титры РФ, снижение содержания компонентов комплемента), интерстициальная болезнь легких (диффузный легочный фиброзирующий альвеолит), облитерирующий бронхиолит, ревматоидные узелки в легких (чаще субплеврально расположенные в верхних отделах легких, при разрушении которых возможно образование небольших каверн) и особый вариант пневмокониоза (синдром Каплана)	У 30-50 % больных
Поражение сердца	Перикардит (как экссудативный, так и адгезивный), миокардит, васкулит, гранулематозное поражение клапанов сердца (очень редкая причина аортального порока сердца и сердечной недостаточности), раннее развитие атеросклероза	30-50 % (по патоморфологическим данным)