Глава 16 Гемолитические анемии

Гемолитические анемии(ГА) – это обширная группа заболеваний, различающихся по этиологии, патогенезу, клинической картине и методам лечения, общим признаком которых является преждевременный распад эритроцитов (гемолиз).

В норме продолжительность жизни эритроцитов составляет 100-120 дней. К этому времени эритроциты постепенно становятся микроцитами и подвергаются секвестрации макрофагами в синусах селезенки и костном мозге.

Все гемолитические анемии подразделяют на наследственные и приобретенные (А.И. Воробьев, 1985). По типу дефекта, который приводит к уменьшению продолжительности жизни эритроцитов, выделяют 3 группы наследственных ГА:

1. Мембранопатии (связаны с нарушением мембран эритроцитов):

• Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского–Шоффара).

• Овалоцитоз.

• Стоматоцитоз.

• Акантоцитоз.

Ферментопатии (связаны с нарушением активности ферментов эритроцитов):

• Дефицит эритроцитарных гликолитических ферментов активности.

• Аномалии обмена эритроцитарных нуклеотидов.

• Дефицит ферментов, участвующих в пентозофосфатном и глютатионовом метаболизме (глюкозо-6-фосфатдегидроге-назы).

3. Гемоглобинопатии (связаны с нарушением структуры цепей глобина):

• Серповидно-клеточная анемия.

• Гомозиготная форма гемоглобинопатии (СС).

• Сочетание гетерозиготных форм гемоглобинопатий Sи С (SС),SиD(SD).

• Анемия с нестабильными гемоглобинами (врожденная ГА с тельцами Гейнца).

Талассемия.

Приобретенные ГА:

1. Неиммунные:

• ГА, обусловленная действием механических факторов;

• ГА, обусловленная действием химических факторов;

• ГА, обусловленная действием физических факторов;

• ГА, обусловленная действием биологических факторов.

2. Иммунные (идиопатические и симптоматические):

• изоиммунные;

• гетероиммунные (гаптеновые);

• аутоиммунные;

• трансиммунные.

3. Приобретенная мембранопатия: пароксизмальная ночная гемоглобинурия (Маркиафавы–Микели).

Наиболее клинически значимыми формами ГА в практике терапевта являются анемия Минковского–Шоффара и аутоиммунные ГА (АИГА).

Анемия Минковского–Шоффара (наследственный микросфероцитоз) – это наследственная ГА из группы мембранопатий, которая наследуется по аутосомно-доминантному типу. При этом заболевании аномальные эритроциты разрушаются макрофагами в неизмененной селезенке (внутриклеточный гемолиз).

Частота возникновения заболевания составляет примерно 1 случай на 4500 жителей.

Этиопатогенез. Наследственный микросфероцитоз связан с аномалией протеинов цитоскелета эритроцитов, в частности спектрина. Это приводит к повышению проницаемости мембраны эритроцитов для ионов натрия и воды. Эритроцит приобретает сферическую форму и теряет способность деформироваться в сосудистой системе селезенки (при переходе межсинусных пространств селезенки в синусы). По этой причине происходит отщепление части мембраны эритроцита и раннее образование микросфероцитов, что способствует укорочению жизни эритроцитов.

Клиническая картина. К основным клиническим проявлениям относятся анемический синдром, желтуха и увеличение селезенки (спленомегалия).

Если болезнь имеет выраженные клинические проявления уже в детском возрасте, то можно обнаружить деформацию черепа («башенный череп»), высокое («готическое») небо, выступающий лоб и другие стигмы врожденных пороков развития.

Анемия обычно бывает незначительной или умеренной, так как интенсивность костномозгового кроветворения компенсаторно усиливается и адекватна степени гемолиза. Срывы компенсаторных механизмов происходят под влиянием инфекции или психоэмоционального перенапряжения.

Преходящая желтуха возникает за счет увеличения в крови концентрации непрямого билирубина. При этом моча значительно пигментирована за счет возрастающего выделения стеркобилиногена и отчасти уробилиногена; кал также темного цвета вследствие повышенного содержания стеркобилиногена. Из-за усиленной продукции желчного пигмента в желчевыводящих путях образуются пигментные камни, что клинически проявляется тяжестью в области правого подреберья.

Лабораторная диагностика. Характерно снижение количества эритроцитов; уровень гемоглобина низкий, а при гемолитических кризах снижается до 40-50 г/л. Гемолитические кризы провоцируются инфекциями и различными стрессовыми ситуациями.

Эритроциты имеют шарообразную форму, наблюдаются уменьшение их диаметра (ниже 6,4 мкм, в норме 7,2-7,5 мкм), отсутствие центрального просветления. Пик кривой Прайс-Джонса растянут (смещен влево), имеются эритроциты диаметром менее 4 мкм и более 9 мкм. Цветовой показатель близок к 1 (нормохромная анемия). Количество ретикулоцитов повышено, но обычно не превышает 10 %, а при гемолитических кризах достигает 50-60 %. Содержание нейтрофилов в норме, а при кризах – повышено. Тромбоциты в норме. Характерно снижение общей осмотической резистентности эритроцитов. У здоровых людей гемолиз (минимальная резистентность) в свежей крови начинается при концентрации хлорида натрия 0,5-0,45 %, а полный гемолиз (максимальная резистентность) наблюдается в 0,4-0,35 % растворе натрия хлорида. Наряду с этим повышается спонтанный лизис эритроцитов после двухчасовой инкубации в стерильных условиях до 10-50 % (в норме менее 1 %). Добавление глюкозы препятствует гемолизу.

Уровень билирубина вне криза составляет 50-75 мкмоль/л и резко увеличивается во время гемолитического криза за счет непрямой его фракции. Проба Кумбса отрицательная. Индекс гемолиза меньше 13. Он рассчитывается как отношение гемоглобина мг% к общему билирубину, деленному на 17,1. Для подсчета гемоглобина в мг% гемоглобин в г/л делится на 10.

Лечение. Основным методом лечения наследственного микросфероцитоза является спленэктомия. Показаниями к спленэктомии служат постоянная или в виде кризов анемия, значительная гипербилирубинемия (даже без анемии), появление болей в правом подреберье; отставание детей в развитии. Вопрос о холецистэктомии решается в плановом порядке. При полной компенсации гемолиза спленэктомия не показана.

Аутоиммунные гемолитические анемииобусловлены образованием в организме больного аутоантител против собственных неизмененных эритроцитов вследствие срыва иммунологической толерантности, что приводит к их преждевременному разрушению.

Этиология и патогенез. Аутоантитела – это иммуноглобулины различных классов или их сочетания (чащеIgклассовGи М, реже А), фиксированные на поверхности эритроцитов. В зависимости от вида и условий, необходимых для взаимодействия с эритроцитами, они подразделяются на несколько видов:

• агглютинины, которые склеивают эритроциты. При этом процесс разрушения эритроцитов происходит в макрофагах селезенки и/или печени (внутриклеточный гемолиз);

• гемолизины, которые разрушают эритроциты непосредственно в сосудистом русле за счет активации системы комплемента. При этом содержимое эритроцита выходит в плазму (внутрисосудистый гемолиз). Об этом свидетельствует появление в моче гемосидерина (гемосидеринурия) и гемоглобина (гемоглобинурия), чего не наблюдается при внутриклеточном гемолизе;

• тепловые аутоантитела, которые действуют при температуре выше 37ºС;

• холодовые аутоантитела, которые действуют при температуре 4-14ºС;

• полные аутоантитела, которые могут преодолеть силу естественного отталкивания отрицательно заряженных эритроцитов;

• неполные аутоантитела, которые не могут преодолеть силу естественного отталкивания отрицательно заряженных эритроцитов.

Различные сочетания свойств аутоантител определяют многообразие форм и клинических проявлений АИГА. Выделяют:

1. АИГА с неполными тепловыми агглютининами.

2. АИГА с полными холодовыми агглютининами – холодовая гемагглютининовая болезнь.

3. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (болезнь Доната–Ландштейнера): острая и хроническая.

4. Гемолизиновая (с кислотными и тепловыми гемолизинами) АИГА.

Помимо этого различают симптоматические и идиопатические АИГА.

Симптоматические АИГА возникают на фоне различных заболеваний, например хронического лимфолейкоза, лимфогранулематоза, СКВ, хронического гепатита, сахарного диабета типа 1, язвенного колита и др. Если появление аутоантител не удалось связать с каким-либо патологическим процессом, то такая АИГА называется идиопатической.

Клиническая картина АИГА с неполными тепловыми агглютининами. Это заболевание может быть в любом возрасте, но чаще болеют женщины и лица престарелого возраста. Характерно острое начало, проявляющееся резкой слабостью, сердцебиением, одышкой, лихорадкой и желтухой, иногда болями в животе и артралгиями. Может пальпироваться увеличенная селезенка. Через несколько месяцев может возникать рецидив гемолиза.

Лабораторная диагностика. В крови обнаруживаются нормохромная анемия, чаще микроцитоз. Повышается уровень ретикулоцитов (более 10 %). Отмечается резкое повышение СОЭ. Увеличивается уровень непрямого билирубина в сыворотке крови. Индекс гемолиза менее 13.

Кроме того, у больных может быть обнаружена тромбоцитопения. Такое сочетание называют синдромом Эванса.

При исследовании костномозгового пунктата выявляется гиперплазия красного ростка.

Неполные тепловые агглютинины выявляют по способности сыворотки больного агглютинировать тест-эритроциты при температуре 37ºС при создании условий, понижающих отрицательный заряд эритроцитов (добавление желатина – желатиновая проба) или условий, повышающих силу агглютинации аутоантител (добавление сыворотки барана, иммунизированной человеческим белком – проба Кумбса).

АИГА с полными холодовыми агглютининами – холодовая гемагглютининовая болезнь. В молодом возрасте данная форма анемии обычно осложняет течение микоплазменной пневмонии. У пожилых больных сопутствует хроническим лимфопролиферативным заболеваниям, протекающим с гиперсекрецией иммуноглобулина М (болезнь Вальденстрема, хронический лимфолейкоз). Клиническая картина обусловлена увеличением в кровиIgМ, который агглютинирует эритроциты и вызывает гемолиз при низких температурах (+ 4ºС), поэтому весь симптомокомплекс заболевания развивается при переохлаждении дистальных участков тела (кончик носа, уши, пальцы рук и ног). Благодаря своей высокой молекулярной массе,IgМ вызывает гипервискозный синдром, проявляющийся кровоточивостью слизистых оболочек, кровоизлиянием в сетчатку глаз, нарушениями периферического кровообращения с клиникой синдрома Рейно. Начало болезни постепенное. Больных беспокоит слабость, сниженная работоспособность (анемический синдром), непереносимость холода. Могут быть увеличены селезенка и печень.

Лабораторная диагностика. В крови нормохромная анемия. Уровень гемоглобина колеблется в пределах 80-100 г/л. Ретикулоциты повышены (более 5 %). Количество лейкоцитов и тромбоцитов нормальное. Отмечается резкое ускорение СОЭ.

Уровень непрямого билирубина в крови повышен. Индекс гемолиза менее 13. При исследовании белковых фракций крови нередко находят М-градиент. Из-за панагглютинации эритроцитов больного со стандартными сыворотками при комнатной температуре затрудняется определение групп крови по системам АВО и резус-фактора. Проба Кумбса может быть положительной.

Полные холодовые аутоантитела выявляют в сыворотке больного в процессе серологической диагностики по способности сыворотки непосредственно агглютинировать тест-эритроциты при температуре + 4ºС.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия – самая редкая форма АИГА. После охлаждения развивается продромальный период: боль в спине и ногах, головная боль, затем появляется озноб и черная моча. Лихорадка держится несколько часов. Черная моча выделяется 1-2 дня. В период гемолитического криза может увеличиваться селезенка, появляется желтуха. Нередко наблюдается синдром Рейно.

Лабораторная диагностика. Содержание гемоглобина вне криза нормальное, во время криза снижено до 70-80 г/л с одновременным подъемом ретикулоцитов (20-50 %). Во время криза повышается непрямой билирубин в крови. Индекс гемолиза меньше 13. В период криза нередко снижается количество лейкоцитов и тромбоцитов.

В моче обнаруживается большое количество белка, гемосидерина и гемоглобина.

Гемолизиновая (с кислотными и тепловыми гемолизинами) АИГА. Клинические проявления обусловлены осложнениями внутрисосудистого гемолиза, что проявляется выделением черной мочи, зачастую сопровождающимися болями в животе, венозными тромбозами различной локализации, нестабильной гемодинамикой и бронхоспазмом, обусловленными выбросом в кровь вазоактивных веществ при активации системы комплемента.

Лабораторная диагностика. В крови гипохромная анемия из-за большой потери железа во время гемолитических кризов. Гемоглобин снижен до 40-60 г/л. Ретикулоциты повышены (более 20 %). Отмечается желтушность кожных покровов. У половины больных увеличена печень и селезенка. Уровень непрямого билирубина слегка повышен.

Кислотная проба Хема и сахарозная проба положительные. Смысл этих проб заключается в лизисе эритроцитов больного с фиксированными на них гемолизинами аутоантителами донорской сыворотки (точнее белками системы комплемента) в присутствии соляной кислоты или сахарозы.

В моче высокий уровень белка, гемосидерина и гемоглобина.

Лечение АИГА. При клинически выраженном гемолизе с иммуносупрессивной целью назначают преднизолон в дозе 1-1,5 мг/кг массы тела больного в сутки. Лечение продолжают до нормализации содержания гемоглобина, после чего начинают постепенное снижение дозы по 2,5-5 мг в неделю до полной отмены.

При неэффективности, непереносимости или необходимости введения больших доз гормонов для поддержания гематологического статуса проводят спленэктомию (только в случае агглютининовых форм АИГА). При неэффективности спленэктомии назначают цитостатики (азатиоприн, циклофосфан или циклоспорин А).

С целью дезинтоксикации назначают солевые растворы до 1,5 л/сут под контролем диуреза. При гемолизиновой форме АИГА и форме с холодовыми аутоантителами показан плазмаферез.

Заместительная терапия эритроцитарной массой с целью коррекции тяжелой анемии должна проводиться только по жизненным показаниям под тщательным контролем, желательно по индивидуальному подбору донорских эритроцитов, так как может сама по себе вызвать усиление гемолиза.