Глава 13 Амилоидоз. Нефротический синдром

Амилоидоз– это группа заболеваний, характеризующихся отложением в органах и тканях аномального белка-фибриллярной структуры, что приводит к атрофии и склерозу паренхимы, недостаточности функции различных органов.

Термин «амилоид» ввел в 1854 г. R.Virchow, который подробно изучил вещество, откладывающееся в тканях при так называемой сальной болезни у больных туберкулезом, сифилисом, актиномикозом, и счел его похожим на крахмал из-за характерной реакции с йодом. В дальнейшем была установлена белковая природа амилоида, но только через 100 лет после наблюденияR.Virchowс помощью электронного микроскопа (A.S.Cochenetal., 1959-1969) показана его фибриллярная структура с кросс--складчатой конформацией. В зависимости от особенностей этой структуры выделяют несколько типов амилоидоза.

Классификация ВОЗ (1993) (табл. 44) построена по принципу специфичности основного фибриллярного белка амилоида для каждого типа амилоидоза. Вначале приводится тип амилоида, затем указывается известный белок-предшественник и уже потом – клинические формы амилоидоза с перечислением преимущественных органов-мишеней (табл. 45). Во всех названиях типов амилоида первой буквой является прописная буква А, означающая слово «амилоид», за ней следует сокращенное обозначение конкретного фибриллярного белка амилоида: А – acquired(приобретенный),L–lightchains(легкие цепи),TTR–transthyretin(транстиретин), β₂-М – β₂-микро­глобулин соответственно.

Таблица 44

Классификация системного амилоидоза (ВОЗ, 1993)

Белок амилоида	Белок-предшественник	Клиническая форма
АА	АроSAA(сывороточный-глобулин)	Вторичный амилоидоз, периодическая болезнь (средиземноморская лихорадка), болезнь Макла–Уэльса
AL	, реже -легкие цепи иммуноглобулинов	Первичный амилоидоз, ассоциированный с В-лимфоцитарными дискразиями

Окончание табл. 44

Белок амилоида	Белок-предшественник	Клиническая форма
ATTR	транстиретин	Семейная амилоидная полинейропатия, семейная амилоидная кардиопатия, семейная амилоидная нефропатия
А2М	2-микроглобулин	Связанный с хроническим гемодиализом амилоидоз

Таблица 45

Органы-мишени амилоидоза

Тип амилоидоза	Органы-мишени
АА	Почки, селезенка (практически у всех больных), кишечник, печень, нервная система
AL	Сердце, ЖКТ, печень, почки, нервная система
ATTR	Нервная система, чаще периферическая, и нарушение вегетативных функций, почки, сердце, сосуды
А2М	Кости, периартикулярные ткани, сидром карпального канала

АА-амилоидозвозникает как осложнение воспалительных или опухолевых заболеваний. В их числе:

1. хронические воспалительные неинфекционные заболевания: РА, ювенильный ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, болезнь Бехчета, болезнь Уипла, СКВ, язвенный колит и другие аутоиммунные заболевания;

2. хронические инфекции: туберкулез, остеомиелит, бронхоэктатическая болезнь;

3. злокачественные неоплазмы: лимфогранулематоз, рак почки и другие;

4. врожденный амилоидоз: периодическая болезнь (заболевание с рецессивным типом наследования, характеризующееся рецидивирующими болями в животе, грудной клетке, суставах, лихорадкой), синдром Макла–Уэльса (семейная нефропатия с крапивницей и глухотой).

Белок-предшественник SАА – острофазовый белок, продуцируемый в ответ на воспаление.SАА является-глобулином, близким по своим свойствам к СРБ.-глобулин синтезируется клетками разных типов (гепатоцитами, нейтрофилами, фибробластами) и поступает в кровеносное русло. Его синтез стимулируется ИЛ-1. КоличествоSAAповышается во много раз при воспалительных процессах и опухолях. На периферии, благодаря активности макрофагов, происходит протеолиз молекулыSАА и последующий синтез А-амилоида из образовавшихся обломковSАА.

Депозиты АА-амилоида формируются во многих органах и системах: у большинства больных развивается амилоидоз почек, а также селезенки, кишечника, печени, нервной системы. Изменения функции почек, обусловленные отложением амилоида в клубочках, проявляются неселективной протеинурией с частым развитием нефротического синдрома и последующим формированием почечной недостаточности. Амилоидоз почек проходит 3 стадии: протеин­урическую, нефротическую, азотемическую. Отличием нефротичес­кого синдрома при амилоидозе является гипергаммаглобулинемия, гиперфибриногенемия Б. Особенности ХПН – увеличенные или нормальные размеры почек, сохранение высокой протеинурии. Средний возраст заболевших – моложе 40 лет.

АL-амилоидоз. Основным белком предшественником служат легкие цепи иммуноглобулинов, чаще(лямбда), реже(каппа) (3:1). АL-амилоидоз может развиваться как без признаков ранее или одновременно существующего заболевания, так и в сочетании с множественной миеломой и другой плазмоклеточной патологией. К плазмоклеточной дискразии относят болезни, при которых происходит избыточный синтез моноклональных иммуноглобулинов или их фрагментов вследствие пролиферации клона клеток В-лим­фо­цитов. К ним относятся доброкачественная моноклональная гаммапатия, множественная миелома, первичный АL-амилоидоз, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей, криоглобулинемия. К основным органам-мишеням относятся в первую очередь сердце (рестриктивная кардиопатия, кардиомегалия, нарушения ритма и проводимости, сердечная недостаточность, поражение клапанов и перикарда), ЖКТ (макроглоссия, синдром нарушенного всасывания, кровотечения), нервная система (периферическая нейропатия, вегетативная нейропатия, туннельный карпальный синдром), печень (гепато(сплено)мегалия, портальная гипертония, желтуха, гиперферментемия), а также почки. Дыхательная система вовлекается в процесс у 50 % больных. Среди клинических симптомов – охриплость голоса, диффузные изменения по типу фиброзирующего альвеолита с дыхательной недостаточностью и легочной гипертонией с развитием легочного сердца. Средний возраст заболевших при АL-ами­лоидозе – 65 лет.

К ATTR-амилоидозуотносится семейная амилоидная полинейропатия, кардиопатия, нефропатия с аутосомно-доминантным типом наследования и системный старческий амилоидоз (встречается на определенных территориях: Португалии, Швеции, Японии и т.д.). Белком-предшественником является транстиретин – транспортный белок для тироксина и ретинола, первично синтезируемый в печени. АTTR-амилоидоз является результатом мутации в гене, ответственном за синтез транстиретина, в котором происходит замена одной аминокислоты на другую. Обычно семейный амилоидоз проявляется только к середине жизни. Клинические проявления различаются при отдельных его вариантах, но наиболее часто отмечаются периферическая сенсорно-моторная нейропатия и нарушение автономных (вегетативных) функций. Кроме нервной системы могут быть вовлечены сердце, ЖКТ, почки. К АТТR-амилоидозу относится и системный старческий амилоидоз, при котором структура транстиретина не изменена. Является заболеванием исключительно пожилых людей (старше 70 лет). По клинике сходен с АL-амилоидозом, основными органами-мишенями являются сердце, сосуды, часто сочетается с атеросклерозом.

А₂М-амилоидоз– это диализный амилоидоз. Белок-предшест­венник –₂-микроглобулин, который не фильтруется через большинство диализных мембран и задерживается в организме. Основными органами-мишенями служат кости, периартикулярные ткани (переломы костей), синдром карпального канала – онемение и боль в первых трех пальцах кисти, распространяющаяся на предплечье, с последующей атрофией тенора из-за сдавления срединного нерва отложениями амилоида в области карпальной связки.

Из приведенной классификации видно, что определенному биохимическому типу амилоидоза свойственна соответствующая клиническая картина заболевания. С другой стороны, определив клинический вариант амилоидоза, можно предположить, к какому типу амилоидоза относится данный случай. Так, при вторичном амилоидозе во всех случаях белок амилоида относится к АА-амилоиду. В связи с тем, что данная классификация учитывает происхождение амилоидоза и все клинические варианты заболевания, отпала необходимость в использовании прежней классификации амилоидоза, в основу которой был положен принцип наличия или отсутствия «причинного» фактора и выделялись идиопатический (первичный), наследственный (генетический), приобретенный (вторичный) и старческий амилоидозы.

Патогенезамилоидоза до настоящего времени отстается недостаточно изученным. Наибольшим признанием пользуется иммунологическая теория патогенеза. Считается, что в условиях снижения функции Т-клеточного звена иммунитета и при наличии недостаточно изученного генетического дефекта макрофаги под влиянием ИЛ-1 вырабатывают предшественник амилоида. В условиях нарушенного выведения предшественника амилоида из организма из-за нарушенного катаболизма (в частности, в связи со снижением активности протеолитических ферментов), обусловленного генетическим дефектом в этой системе, происходит накопление предшественника амилоида в крови с последующим образованием фибрилл амилоида.

Диагнозамилоидоза должен быть подтвержден морфологически при изучении материала, полученного при биопсии тканей. При АL-амилоидозе рекомендуют провести биопсию костного мозга с окраской на амилоид. Считают, что выявление амилоида в костном мозге с оценкой плазматических клеток дает представление сразу и о типе амилоидоза, так как амилоидоз костного мозга наиболее характерен для АL-амилоидоза. При подозрении на АL-амилоидоз также рекомендуют проведение аспирационной биопсии подкожно-жировой клетчатки из передней стенки живота с окраской на амилоид; положительный результат получают более чем в половине случаев.

Информативным методом для диагностики амилоидоза является биопсия слизистой оболочки прямой кишки (50-70 % положительных результатов), десны (40-50 %), пораженного органа (90-100 %). Проводится окраска гистологических срезов конго красным с изучением в поляризационном свете, а также – тиофлавином Т, который обладает большей чувствительностью, но меньшей специфичностью. Поэтому для постановки диагноза применяют оба метода. Для установления типа амилоида проводят иммунопероксидазную реакцию с набором антисывороток к основным белкам амилоидных фибрилл.

К достижениям последних лет относится метод сцинтиграфии с меченным ¹²³Jсывороточным Р-компонентом (SAP), предназначенный для оценкиin vivoраспределения амилоида в организме. Метод особенно полезен для контроля за динамикой тканевых отложений амилоида в процессе лечения.

Лечениеамилоидоза направлено на уменьшение синтеза и доставки предшественников амилоида.

Лечение прежде всего должно быть направлено на основное заболевание, что может остановить прогрессирование амилоидоза. Средства, используемые для воздействия непосредственно на амилоидоз, относятся в основном к разряду симптоматических, вместе с тем не исключается их умеренное действие на некоторые патогенетические механизмы. Характер фармакотерапии в существенной степени зависит от биохимического типа амилоидоза.

С целью воздействия на АА-амилоидозприменяют димексид: 10-20 % раствор, разведенный в дистиллированной воде или соках, внутрь в суточной дозе 4-20 г, в течение 3-9 месяцев. Обладает противовоспалительным действием, обусловленным воздействием на гидроксильные радикалы, и прямым рассасывающим действием.

К средствам, препятствующим образованию амилоида, относят унитиол. Унитиол (SH-содержащее соединение), «блокируя» реакционноспособные сульфгидрильные группы белковых субъединиц, тормозит агрегацию амилоидных фибрилл. Унитиол вводится в виде 5 % раствора внутримышечно по 5 мл 1 раз в сутки в течение 1 месяца, проводится несколько курсов с двухмесячным перерывом между ними.

Колхицин используется как монотерапия при периодической болезни в дозе 1,8-2 мг/сут пожизненно. Он подавляет активность макрофагов и нейтрофилов, уменьшается выработка ИЛ-1, снижается синтез SАА, нарушается сборка амилоидных фибрилл на поверхностной мембране макрофагов.

Лечение АL-амилоидозанаправлено на уменьшение продукции предшественников – легких цепей иммуноглобулинов. Применяется наиболее хорошо апробированная схема полихимиотерапии: мелфалан из расчета 0,15 мг/кг массы тела в сочетании с преднизолоном 0,8 мг/кг/сут на протяжении 7 дней с перерывом 4-6 недель. Лечение должно быть длительным, не менее 1 года.

Лечение застойной сердечной недостаточности при АL-ами-лоидозе сводится к назначению массивных доз мочегонных средств.

Ни один метод лекарственной терапии не приводит к излечению от амилоидоза. Единственное, на что можно рассчитывать, – это замедление прогрессирования процесса. Заболевание неуклонно прогрессирует и заканчивается летально. Продолжительность жизни зависит от формы амилоидоза, сроков диагностики и степени вовлечения жизненно важных органов. При естественном течении АL-амилоидоза средний показатель выживаемости больных составляет 1-2 года. При АА-амилоидозе продолжительность жизни во многом зависит от основного заболевания и возможности его контролирования.

Трансплантация почек – наиболее перспективный метод у больных с АА- и АL-амилоидозом с почечной недостаточностью. К сожалению, в трансплантированной почке развивается реамилоидоз, но для того, чтобы развилась почечная недостаточность, должно пройти не менее 15 лет (по данным литературы).

Нефротический синдром(НС) – клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий в себя массивную протеинурию (белок более 3,5 г/сут), гипоальбуминемию (альбуминов менее 30 г/л), гипопротеинемию (белок менее 60 г/л), диспротеинемию и отеки. Частым, но не обязательным признаком НС является гиперхолестеринемия.

НС – понятие, ранее обозначавшееся термином «нефроз», введенным в начале ХХ столетия и получившим распространение благодаря учению F. Munk, F. Volhard и Th. Fahr(1913-1916) о липоидном нефрозе как о дегенеративном изменении канальцевого эпителия. Принято считать, что термин «нефротический синдром» ввел в литературуW.Nonnenbruch(1949), однако еще за 20 лет до него Е.М.  Тареев в монографии «Анемия брайтиков» (1929) писал о «характерно очерченном в клинике нефротическом синдроме».

НС развивается чаще у детей в возрасте от 2 до 5 лет и взрослых от 17 до 35 лет. Наиболее частой причиной нефротического синдрома является хронический, реже острый гломерулонефрит; НС может развиваться при любых его морфологических формах, однако наиболее часто – при минимальных изменениях клубочков, при мембранозном, мезангиокапиллярном гломерулонефрите и фокально-сег­ментарном гломерулогиалинозе. На втором месте по частоте среди причин НС стоит амилоидоз почек – вторичный, первичный и наследственный. К развитию НС могут приводить сахарный диабет, системные заболевания соединительной ткани, в первую очередь СКВ, геморрагический васкулит Шенлейна–Геноха, реже – другие васкулиты, инфекционный эндокардит, системная склеродермия. Паранеопластический нефротический синдром возникает при раке почки, легкого, кишечника, лимфомах и других злокачественных процессах; морфологическим субстратом его является гломерулонефрит или амилоидоз почек.

Среди редких причин – тромбозы вен и артерий почек, аорты или нижней полой вены с развитием гломерулонефрита, при аллергических заболеваниях типа поллинозов, пищевой идиосинкразии, синдроме Альпорта.

НС может быть врожденным: НС финского типа с первичным поражением базальных мембран и микрокистозом канальцев, а также семейный, связанный с мутацией гена Ig25-Ig31.

Протеинурия – один из наиболее значимых симптомов, отражающих преимущественное поражение почек. Она встречается в изолированном виде или в сочетании с другими изменениями в моче (в виде лейкоцитурии, эритроцитурии, цилиндрурии, бактериурии), а также с различными экстраренальными симптомами (отеки, олигурия, артериальная гипертензия). Источником ренальной протеинурии являются клубочки и канальцы.

При анализе протеинурии у больных с НС целесообразно вспомнить механизмы протеинурии вообще.

Клубочковая протеинурия обусловлена потерей отрицательного заряда клубочкового фильтра, повышенной проницаемостью белков крови (селективная протеинурия, представленная альбумином) и поражением базальной мембраны (неселективная протеинурия), через которую фильтруются плазменные белки. Величина клубочковой протеинурии колеблется от 0,1 до 20 г/сут и чаще всего наблюдается при гломерулонефрите (первичном или вторичном при системных болезнях), диабетическом гломерулосклерозе, амилоидозе, тромбозе почечных вен. Высокая протеинурия (потеря белка более 3 г/сут) в сочетании с диспротеинемией, гиперлипидемией, распространенными, массивными отеками и активацией свертывающей системы крови характерна для нефротического синдрома. Механизмы большой потери белка почками (нефротической протеинурии) окончательно не выяснены. Одним из факторов является потеря отрицательного заряда клубочковой капиллярной мембраны, связанного в основном с отрицательно заряженным гепарансульфатом; потеря клубочковых анионных зарядов может наблюдаться и в отсутствие структурных повреждений, например при минимальных изменениях клубочков, характеризующихся повышенной проницаемостью для белков крови.

Канальцевая протеинурия (белка не более 2 г/сут) обусловлена недостаточной реабсорбцией белка в проксимальном отделе канальца и представлена фракциями с низкой молекулярной массой (лизоцим, β₂-микроглобулин, рибонуклеаза, свободные легкие цепи иммуноглобулинов). Встречается при различных тубулопатиях: первичных («врожденных») и вторичных при ряде заболеваний (интер­стициальный нефрит, пиелонефрит, токсическом повреждении лекарственными препаратами). Низкая протеинурия (от 300 мг/сут до 1 г/сут) чаще всего отмечается при обструктивной уропатии, тубулопатии, опухолях почки, нефролитиазе, поликистозе, хроническом интерстициальном нефрите. Умеренная протеинурия (от 1 г/сут до 3 г/сут) наблюдается при первичном и вторичном гломерулонефритах (без нефротического синдрома), при хроническом интерстициальном нефрите с артериальной гипертензией, при острой инфекции мочевых путей, остром канальцевом некрозе.

Протеинурия переполнения развивается при повышенном образовании плазменных низкомолекулярных белков, которые фильтруются нормальными клубочками в количестве, превышающем способность канальцев к реабсорбции. Такая протеинурия встречается при миеломной болезни, миоглобинурии, лизоцимурии у больных лейкозами. Множественные вливания плазмы крови, альбумина могут вызвать преходящую протеинурию.

К функциональной протеинурии относятся ортостатическая (появление белка при длительном стоянии или ходьбе, с быстрым его исчезновением при изменении положения тела), идиопатическая преходящая протеинурия напряжения (после резкого физического напряжения), лихорадочная протеинурия (при острых лихорадочных состояниях), а также протеинурия при ожирении.

Кроме того, протеинурия может иметь внепочечное происхождение. При наличии выраженной лейкоцитурии и особенно гематурии положительная реакция на белок может быть следствием распада форменных элементов крови при длительном стоянии мочи, в этой ситуации патологической является протеинурия, превышающая 0,3 г/сут. Осадочные белковые пробы могут давать ложноположительные результаты при наличии в моче йодистых контрастных веществ, большого количества аналогов пенициллина и цефалоспорина, метаболитов сульфаниламидов.

При НС суточное содержание белка в моче может достигать 20-50 г и более. При этом количество экскретируемого белка не зависит от морфологического типа гломерулонефрита, хотя, как правило, протеинурия более выражена при минимальных изменениях клубочков, фокально-сегментарном гломерулосклерозе и мембранозной нефропатии.

Гипопротеинемия – постоянный симптом НС. Содержание общего белка в сыворотке крови снижается до 40-30 г/л и ниже. В происхождении гипопротеинемии, помимо потери белков с мочой, играют роль и усиленный катаболизм их, в частности альбумина, перемещение белков во внесосудистое пространство. Снижение ко-личества общего белка в сыворотке крови обусловлено в первую очередь гипоальбуминемией.

Гипоальбуминемия (содержание альбумина сыворотки ниже 35 г/л) определяет и снижение онкотического давления плазмы. Диспротеинемия выражается не только в резком уменьшении концентрации альбумина, но и повышении ₂- и-глобулинов. Это обусловлено их избирательной задержкой в русле крови в связи с большой молекулярной массой, снижением катаболизма и, возможно, повышенным синтезом.

Отеки при НС вызваны несколькими причинами, среди которых выделяют: 1) гипопротеинемию; 2) почечную задержку натрия; 3) системное нарушение сосудистой проницаемости.

Отеки могут развиваться постепенно или же бурно. Нефротические отеки рыхлые, легко перемещаются и оставляют ямку при надавливании пальцем. При больших отеках видны признаки дистрофии кожи и ее придатков: сухость, шелушение эпидермиса, ломкость и потускнение волос и ногтей. После схождения отеков заметна атрофия скелетной мускулатуры.

Осложнения нефротического синдрома зависят от характера основного заболевания и степени выраженности НС. Наиболее серьезными являются следующие состояния: инфекции (бактериальная, вирусная, грибковая), гиповолемический нефротический криз, острая почечная недостаточность, отек мозга, сетчатки, сосудистые осложнения, аллергические проявления.

Лечение. Необходима ранняя госпитализация больного и уточнение нозологической формы заболевания, приведшего к нефротическому синдрому. Диета при нормальной функции почек назначается бессолевая (ограничение соли до 3 г/сут) с физиологическим содержанием белка.

Медикаментозное лечение направлено: 1) на уменьшение отеков; 2) патогенетическое лечение основного заболевания; 3) устранение осложнений.

Задержку воды и соли в организме можно уменьшить, снижая потребление соли, а главное, вводя препараты, способствующие выведению натрия и воды. Назначают петлевые диуретики – фуросемид в постепенно повышающихся дозах – от 40 до 600 мг/сут. При массивных рефрактерных отеках может быть применен бессолевой альбумин внутривенно в дозе 100 мл 20 % раствора в сочетании с фуросемидом 200-240 мг внутривенно или 250-500 мг перорально.

Если причиной НС является гломерулонефрит, назначаются ГКС (преднизолон) в дозе 1 мг/кг ежедневно в течение двух месяцев с последующим медленным снижением дозы. При неэффективности ГКС назначают цитостатики (также в сочетании с небольшими дозами глюкокортикостероидов).

Одновременно с ГКС и цитостатиками показано назначение пре­паратов, обладающих антипротеинурическим действием: ингибиторы АПФ (эналаприл, лизиноприл, рамиприл), дезагреганты (курантил) и прямые антикоагулянты (гепарин).

Лечение липидных нарушений включает диетические мероприятия и применение статинов.

Выздоровление возможно в тех редких случаях, когда НС вызван острым гломерулонефритом. В остальных случаях прогноз для выздоровления и жизни неблагоприятный. В этом случае продолжительность жизни зависит от многих факторов: возраста больных, характера основного заболевания, клинических особенностей нефропатии (прогноз ухудшается при сочетании НС с гипертонией, выраженной гематурией; при амилоидозе прогноз в целом хуже, чем при хроническом гломерулонефрите, при СКВ – лучше); длительности болезни и нефротического синдрома; морфологических особенностей гломерулонефрита; адекватности применяемых лекарственных препаратов и т.д.