Окончание табл. 13

Препарат, доза и ожидаемый эффект	Побочные реакции
Циклоспорин Аменее 5 мг/кг/сут. Ожидаемый эффект – через 1-2 мес.	Нарушение функции почек, артериальная гипертония
Лефлуномид(арава) внутрь в первые 3 дня по 100 мг/сут, далее поддерживающая доза 20-10 мг/сут. Ожидаемый эффект – через 1-4 мес.	Тошнота, кожный зуд и сыпь, алопеция, инфекционные осложнения, лейкопения (менее 3,5×10^9/л)
Соли золота(миокризин, тауредон) внутримышечно, пробная доза 10 мг, затем 25 мг; поддерживающая доза 50 мг/нед. до суммарной дозы 1000 мг; затем 50 мг в 2-4 нед. Ауранофин внутрь по 6 мг/сут. Ожидаемый эффект – через 3-6 мес.	Сыпь, стоматит, миелосупрессия, тромбоцитопения, протеинурия, гиперчувствительный пневмонит
Гидроксихлорохин(плаквенил) внутрь 400 мг/сут (6 мг/кг/сут) в 2 приема после еды. Ожидаемый эффект – через 2-6 мес.	Редко: сыпь, кожный зуд, диарея, ретинопатия, нейромиопатия
Сульфасалазинвнутрь 0,5 г/сут в 2 приема после еды, дозу постепенно увеличивают до 2-3 г/сут. Ожидаемый эффект – через 1-2 мес.	Сыпь, редко миелосупрессия, поражение ЖКТ, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, увеличение печеночных ферментов, олигоспермия

В соответствии с изложенным лечение больных РА после установления диагноза должно начинаться с одновременного назначения противовоспалительных и «базисных» препаратов – по одному из каждой группы. Лечебный эффект большинства «базисных» препаратов, в отличие от противовоспалительных, развивается медленно, поэтому на первом этапе терапии клиническое улучшение может быть достигнуто только за счет антивоспалительных средств – НПВП или ГКС в низких дозах (не превышающих 10 мг/сут). Именно эти препараты позволяют пациентам «продержаться» до начала проявления лечебного действия базисных препаратов и лишь в тех случаях, когда это действие становится очевидным, дозы противовоспалительных средств уменьшаются (иногда – вплоть до полной отмены). Этот принцип лечения лежит в основе так называемой «bridge»-терапии (что в переводе с англ. означает «терапия моста»).

Я.А. Сигидиным и Г.В. Лукиной (2001) разработана схема рационального применения «базисных» препаратов в лечении больных РА (рис. 14). В качестве препаратов первого ряда могут быть использованы метотрексат или соли золота (ауротерапия), причем в связи с большим удобством применения и лучшей переносимостью в настоящее время приоритет принадлежит метотрексату. При невозможности назначить этот препарат реальной альтернативой может считаться только ауротерапия. В случае отсутствия эффекта или при невозможности проведения терапии указанными препаратами дальнейший выбор лекарственного средства осуществляется в зависимости от выраженности клинико-лабораторных проявлений заболевания. Так, при среднетяжелом или тяжелом вариантах течения РА могут быть выбраны сульфасалазин, или циклоспорин А, или азатиоприн, а при относительно более легком течении –D-пеницилламин. При отсутствии лечебного эффекта указанных препаратов представляется обоснованным назначение (в ранговом порядке) циклофосфамида, комбинированной базисной терапии, больших доз ГКС (из расчета не менее 1 мг/кг/сут преднизолона) или биологических методов лечения. Роль хинолиновых препаратов в антиревматоидной терапии невелика и ограничена только случаями РА, протекающего с минимальной активностью воспалительного процесса.

Рис. 14. Схема последовательного применения методов

базисной терапии РА (цит. по Я.А. Сигидину, Г.В. Лукиной, 2001)

В практике ревматолога не столь редко встречаются больные, у которых последовательное применение всех «базисных» препаратов в течение достаточно длительного времени не приводит к существенному улучшению. В таких ситуациях следует рассмотреть вопрос о возможности комбинированного назначения болезнь-модифи­цирующих антиревматических препаратов (БМАРП), имея в виду, что их сочетание может привести к нарастанию лечебного эффекта за счет синергизма различных механизмов действия. Поскольку при этом возникают обоснованные опасения по поводу суммирования побочных эффектов, комбинируемые препараты часто назначаются в несколько уменьшенных (по сравнению со стандартными) дозах.

Было доказано, что общим компонентом в механизмах лечебного влияния «базисных» средств является воздействие на клетки иммунной системы, однако характер такого воздействия, как и конкретные пути его реализации, у разных препаратов различны. Антиметаболиты (метотрексат, азатиоприн) и алкилирующие средства (циклофосфамид, хлорбутин) вызывают иммунодепрессию в связи с универсальным цитостатическим действием, распространяющимся и на клетки иммунокомпетентной системы. Соли золота и хинолиновые препараты тормозят взаимодействие Т-лимфоцитов и макрофагов за счет избирательного подавления функции последних. Циклоспорин А преимущественно влияет на Т-лимфоциты. Точки приложения различных «базисных» средств оказываются, таким образом, разными, что оправдывает их комбинированное назначение. Доказанными эффективными комбинациями «базисных» препаратов в терапии РА считаются:

метотрексат + циклоспорин А;

метотрексат + сульфасалазин;

сульфасалазин + циклоспорин А;

сульфасалазин + делагил (лучше плаквенил);

метотрексат + сульфасалазин + делагил;

циклофосфамид + метотрексат + плаквенил.

Напротив, такие комбинации лекарственных средств, как метотрексат + азатиоприн и D-пеницилламин + хинолиновые препараты, оказались не только неэффективными, но и токсичными.

Важным достижением последних лет является создание принципиально новой группы лекарственных средств – биологических агентов, механизм действия которых основан на подавлении цитокинов, участвующих в иммунопатогенезе РА, в первую очередь ФНО-α и ИЛ-1. В России зарегистрированы 2 препарата – инфликсимаб (ремикейд) и этанерцепт (энбрел). Нейтрализация этого цитокина с помощью этих препаратов происходит различными путями.

Инфликсимаб представляет собой моноклональное антитело к ФНО химерного типа (оно содержит 75 % человеческого белка и 25 % – мышиного); одной их основных схем его назначения является внутривенное введение препарата в дозе 3 мг/кг массы тела в 1-й день лечения, через 2 недели, еще через 4 недели и затем через каждые 8 недель.

Достоинствами биологических агентов являются возможность получения быстрого ответа, синергичное действие с БМАРП; к недостаткам препарата можно отнести сложность парентерального введения, высокая стоимость, кратковременность клинического эффекта, тахифилаксия при повторном введении, что, возможно, связано с иммуногенностью, возможностью развития отдаленных побочных эффектов – инфекции, аутоиммунных проявлениий, лимфопролиферативных нарушений.

Этанерцепт – генно-инженерный препарат, являющийся рекомбинатным человеческим белком, состоящим из внеклеточной части рецептора ФНО-α и Fс-фрагмента человеческогоIgG. Входящие в комплексную молекулу энбрела рецепторы к ФНО соединяются с молекулами этого цитокина и инактивируют их. Оптимальным методом назначения препарата считается подкожное введение по 25 мг 2 раза в неделю.

Возможность клинического применения инфликсимаба и этанерцепта подлежит еще дальнейшему изучению.

В комплексном лечении тяжелого, резистентного к стандартной «базисной» противовоспалительной терапии РА целесообразно использование различных экстракорпоральных процедур (плазмаферез, двойная фильтрация плазмы, иммуноабсорбция с протеином А, различные цитаферезы).

Местная терапия. Для лечения больных РА широко используются и методы местного воздействия, в первую очередь при суставной форме заболевания.

Внутрисуставное введение препаратов:

• дипроспан – по 1 мл в плечевые и коленные суставы, по 0,5 мл – в локтевые, лучезапястные и голеностопные, на курс – 3-4 введения;

• кеналог-40, депо-медрол вводят 1 раз в 2-4 недели в дозе 20-80 мг в зависимости от размеров суставов;

• гидрокортизон – по 50-125 мг в крупные суставы, 20-50 мг в средние и 5-10 мг в мелкие, 4-5 инъекций на курс с интервалом в 5-7 дней.

НПВП в виде мазей, гелей, кремов и паст на область пораженных суставов.

Из физиотерапевтических процедур показаны: ультрафиолетовое облучение суставов, фонофорез гидрокортизона, электромагнитные поля ультра- и сверхвысоких частот, переменные магнитные поля высокой частоты, в фазе ремиссии или при минимальной активности воспалительного процесса проводятся парафино-и озокеритолечение.