Глава 9 Системная красная волчанка. Дерматомиозит

Системная красная волчанка(СКВ) – системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, патогенетически связанное с такими нарушениями иммунорегуляции, которые являются причиной гиперпродукции широкого спектра органонеспецифических аутоантител к различным компонентам ядра и иммунных комплексов, вызывающих иммуновоспалительное повреждение тканей и нарушения функций внутренних органов (В.А. Насонова и соавт., 2003).

Распространенность СКВ в популяции составляет примерно 1-2 случая на тысячу человек. Заболевание чаще встречается среди женщин (соотношение между заболевшими мужчинами и женщинами – 8-10:1) репродуктивного возраста (20-40 лет).

В этиологииСКВ обсуждается роль разнообразных инфекционных агентов, токсических веществ, некоторых лекарственных средств (антибиотики, сульфаниламиды, туберкулостатики) и другие, однако прямых доказательств участия какого-либо определенного фактора до сих пор не получено. Существуют косвенные подтверждения этиологической (или «триггерной») роли следующих факторов: 1) вирусной и/или бактериальной; 2) наследственной пред­расположенности; 3) нарушений гормональной регуляции.

Было показано, что у женщин репродуктивного возраста, страдающих СКВ, наблюдается избыточный синтез эстрогенов и пролактина, стимулирующих иммунный ответ, и недостаток андрогенов, обладающих иммуносупрессивной активностью. У мужчин, страдающих СКВ, выявляется снижение уровня тестостерона и повышение секреции эстрадиола. У многих больных имеются указания на повышенную чувствительность кожи к солнечному свету, или фотосенсибилизацию. При развившейся СКВ даже кратковременное пребывание на солнце может привести не только к появлению кожных изменений, но и обострению заболевания в целом. Известно, что ультрафиолетовые лучи способны вызывать изменения в геноме клеток кожи, которые становятся источником аутоантигенов, запускающих и поддерживающих иммуновоспалительный процесс.

ПатогенезСКВ определяется двумя тесно взаимосвязанными процессами: на ранней стадии заболевания преобладает поликлональная (В-клеточная) активация иммунитета, в дальнейшем – антиген-специфическая (Т-клеточная). Фундаментальным иммунным на­рушением, лежащим в основе СКВ, являются врожденные или индуцированные дефекты программированной гибели клеток (апоптоз). О роли антиген-специфических механизмов свидетельствует тот факт, что при этом системном заболевании вырабатываются аутоантитела только примерно к 40 из более чем 2 тысяч потенциально аутоантигенных клеточных компонентов, наиболее важные из которых – дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) и внутриклеточные нуклеопротеиновые комплексы. Каким бы ни был повреждающий фактор (вирусная инфекция, лекарственные препараты, инсоляция, нервно-психический стресс и др.), организм реагирует повышенным образованием антител против компонентов собственных клеток, приводя к их повреждению, что выражается в воспалительных реакциях в различных органах и системах. Известно, что клинические проявления СКВ непосредственно связаны с развитием васкулита, что обусловлено осаждением депозитов иммунных комплексов в сосудистой стенке и тромбозами.

КлассификацияСКВ, используемая в нашей стране, разработана академиком В.А. Насоновой (1967, 1989). Она основана на выделении варианта течения болезни в зависимости от характера ее начала (острое, подострое или хроническое), степени активности заболевания в соответствии с выраженностью клинических симптомов и уровня лабораторных показателей (I– минимальная,II– умеренная,III– высокая) в данный отрезок времени; и клинико-морфоло­гической характеристике поражений (табл. 22).

Таблица 22

Рабочая классификация клинических вариантов течения СКВ

(В.А. Насонова, 1989)

Характер течения	Фаза и степень активности	Клинико-морфологическая характеристика поражений
Острое Подострое Хроническое	Фаза: активная Степень активности: минимальная (I) умеренная (II) высокая (III) Фаза: неактивная (ремиссия)	кожи: симптом «бабочки», экссудативная эритема, кожная пурпура, дискоидная волчанка
		суставов: артралгии, полиартрит
		серозных оболочек: полисерозит (плеврит, перикардит)
		сердца: миокардит, эндокардит
		легких: пневмонит, пневмофиброз
		почек: люпус-нефрит (с нефротическим синдромом, изолированный мочевой синдром)
		нервной системы: менингоэнцефалополирадикулоневрит, полинейропатия

Острое течение характеризуется внезапным началом с резким повышением температуры тела (часто до фебрильных значений), быстрым поражением многих внутренних органов, включая почки, и значительной иммунологической активностью (высокие титры АНФ и антител к ДНК).Подострое течениехарактеризуется волнообразностью симптомов (лихорадки, артрита, полисерозита, поражения кожи), которые на протяжении 1-1,5 лет проходят самостоятельно без лечения, однако в последующем поражаются, как правило, почки и/или центральная нервная система.Хроническое течениехарактеризуется длительным преобладанием одного или нескольких симптомов, таких как дискоидное поражение кожи, полиартрит, гематологические нарушения (тромбоцитопения и др.), феномен Рейно, небольшая протеинурия, эпилептиформные припадки. Особенно ха­рактерно хроническое течение при сочетании СКВ с анти­фосфо­липидным синдромом (М.М. Иванова, 2004).

Особое внимание должно быть обращено на определение степени активности болезни, так как именно критерии активности определяют адекватность терапии и позволяют оценить ее эффективность.

Одно из первых в мире исследований активности СКВ провела В.А. Насонова в 1967 г.; разработанные автором критерии до сих пор с успехом используются в клинической практике в нашей стране. Степени активности различаются по клинико-патологическим проявлениям болезни, которые оцениваются на основании комплексного клинического, рентгенологического, функционального и лабораторного обследования больного, при этом каждая степень активности характеризуется определенным симптомокомплексом (табл. 23). Однако в этих критериях отсутствует балльная оценка значимости «вклада» каждого из представленных признаков в суммарную характеристику активности болезни.

Таблица 23

Клиническая и лабораторная характеристика активности

патологического процесса при СКВ

Показатель	Iстепень	IIстепень	IIIстепень
Температура тела	Нормальная	Ниже 38˚С	38˚С и выше
Похудание	Незначительное	Умеренное	Выраженное
Поражение кожи	Дискоидные очаги	Эритема	«Бабочка», капилляриты
Перикардит	Адгезивный	Сухой	Выпотной
Миокардит	Кардиосклероз	Умеренный	Выраженный
Плеврит	Адгезивный	Сухой	Выпотной
Гломерулонефрит	Мочевой синдром	Нефротический синдром	Нефротический синдром
Гемоглобин, г/л	120 и более	100-110	Менее 100
СОЭ, мм/ч	Менее 30	30-40	Более 40
Фибриноген, г/л	Менее 4	5-6	6 и более
γ-глобулины, %	20-23	24-30	30-35
LE-клетки, на 1000 лейкоцитов	Единичные или отсутствуют	1-4	5 и более
Антинуклеарные антитела, титр	32	64	128 и выше
Тип свечения при проведении иммунофлюоресцентного теста	Гомогенный	Гомогенный и периферический	Периферический

В настоящее время разработано более 60 различных подходов к оценке активности СКВ, но ни одна из существующих систем не является общепризнанной. Чаще всего в клинической практике используют SLEDiseaseActivityIndex(SLEDAI), представленный в табл. 24 (цит. по М.М. Ивановой, 2004).

Таблица 24

Подсчет активности СКВ по шкале SLEDAI

Система органов	Максимальный счет, баллы
Поражение центральной нервной системы Эпиприступ. Психоз. Органические мозговые симптомы. Зрительные симптомы. Симптомы краниальных нервов. Головная боль. Нарушение мозгового кровообращения	8 × 7 = 56
Сосудистые поражения Васкулит	8 × 1 = 8
Поражение почек Цилиндрурия (зернистые или эритроцитарные). Гематурия (более 5 в поле зрения). Протеинурия более 0,5 г/сут. Пиурия (более 5 лейкоцитов в поле зрения)	4 × 4 = 16
Мышечно-сосудистые поражения Артрит (более 2 суставов, с признаками воспаления). Миозит	4 × 2 = 8
Поражение кожи «Бабочка». Алопеция (очаговая или диффузная). Изъязвление слизистых оболочек рта или носа	2 × 3 = 6
Поражение серозных оболочек Плеврит (сухой или экссудативный). Перикардит (сухой или экссудативный)	2 × 2 = 4
Иммунологические нарушения Гипокомплементемия. Повышение антител к нативной ДНК	2 × 2 = 4
Гематологические нарушения Тромбоцитопения (менее 100×10^9/л). Лейкопения (менее 3,0×10^9/л)	1 × 2 = 2
Конституциональные нарушения Лихорадка (более 38,0ºС)	1 × 1 = 1
Общий максимально возможный балл	105

Клиническая картинав дебюте заболевания настолько вариабельна, что навряд ли можно встретить двух пациентов со схожими симптомами. В одних случаях первыми признаками болезни могут быть общие проявления, напоминающие «гриппоподобный» синдром: нарастающая общая слабость, отсутствие аппетита, похудание, повышение температуры тела с ознобами и потами, недомогание, быстрая утомляемость, снижение трудоспособности, головные боли. В связи с этим СКВ может протекать под маской других заболеваний, и поэтому ее трудно диагностировать в самом начале. В других же случаях отмечается поражение отдельных органов и систем на фоне лихорадки. Реже встречаются генерализованные формы (волчаночный криз) с полиорганными поражениями (В.И. Мазуров и соавт., 2001).

Поражение слизистых оболочек и кожи. Одними из характерных признаков СКВ являются язвочки на слизистых оболочках носовых ходов и красной кайме губ (люпус-хейлит – застойная гиперемия с плотными сухими сероватыми корочками с исходом в атрофию); они, как правило, безболезненные, но могут осложняться развитием вторичной инфекции, в том числе кандидозной. Вторым по частоте проявлением СКВ является поражение кожи. Типичны эритематозные высыпания (покраснение), несколько возвышающиеся над неизмененными участками кожи, со стертым контуром и симметричным расположением в виде «бабочки», которые затрагивают спинку носа и скуловые дуги, однако могут распространяться на лоб и подбородок. Данные изменения могут быть постоянными или преходящими, появляющимися в периоды обострения заболевания и исчезающими во время ремиссии. Другими кожными проявлениями СКВ могут быть: дискоидные очаги с гиперемией, инфильтрацией, фолликулярным гиперкератозом и рубцовой атрофией; распространенные полициклические анулярные очаги на лице и верхней половине туловища; капилляриты (отечная эритема с телеангиэктазиями и атрофией на подушечках пальцев, ладонях и подошвенной поверхности стоп); буллезные, узловатые, уртикарные, геморрагические и папулонекротические высыпания; сетчатое и ветвистое ливедо с изъязвлениями (ливедоангиит) и другие формы кожных васкулитов (E.Dubois(1976) выделял до 28 вариантов кожных изменений). Кроме того, у больных СКВ часты трофические нарушения: общая сухость кожи, диффузное выпадение волос, деформация и ломкость ногтей.

Поражение опорно-двигательного аппарата. В 90 % случаев встречается суставной синдром в виде артралгий или артритов. Наиболее часто больные предъявляют жалобы на боли в мелких суставах кистей и стоп (межфаланговые, пястно-фаланговые), однако могут поражаться средние (лучезапястные, голеностопные) и крупные (коленные, тазобедренные вследствие развития асептического некроза головок бедренных костей) суставы. В отличие от РА, поражение суставов при СКВ не носит эрозивного характера, а следовательно, не развиваются их деформации. Однако необходимо отметить, что артриты могут сопровождаться вовлечением в патологический процесс периартикулярных мягких тканей (прежде всего связок), в свою очередь это приводит к развитию артропатии Жаку, особенностью которой является формирование подвывихов (что напоминает дефор-мации). В табл. 25 представлены отличия хронического полиартрита при СКВ от РА.

Таблица 25

Диффренциально-диагностические признаки хронического полиартрита при СКВ и РА (цит. по М.М. Ивановой, 2004)

Признаки	СКВ	РА
Характер поражения суставов	Мигрирующий	Прогрессирующий
Утренняя скованность	Не характерна	Выражена
Преходящие сгибательные контрактуры	Характерны	Не характерны
Деформация суставов	Минимальная поздняя	Значительная
Механизм развития деформаций	Преимущественное поражение сухожильно-связочного аппарата и мышц	Деструкция суставных поверхностей
Нарушение функции	Незначительное	Значительное
Эрозии костей	Не характерны	Типичны
Анкилозы	Не свойственны	Характерны
Морфологическая картина	Подострый синовит с ядерной патологией	Хронический гиперпластический синовит с образованием паннуса
Ревматоидный фактор	Непостоянен, в низких титрах у 5-25 % больных	Стойкий, в высоких титрах у 80 % больных
Положительный LE-клеточный тест	У 86 % больных	У 5-15 % больных в небольшом титре

Серозиты. Плеврит, перикардит, асептический перитонит могут встречаться у каждого второго пациента с СКВ, причем количество выпота в серозные полости обычно незначительно, но в некоторых случаях возможны массивные экссудативные серозиты с развитием таких осложнений, как тампонада сердца, дыхательная и сердечная недостаточность.

Часто встречающимися признаками поражения сердечно-сосу­дистой системыпри СКВ являются кардиалгии, сердцебиение, аритмии, одышка при физической нагрузке и даже в покое. Указанные симптомы могут быть обусловлены экссудативным перикардитом или миокардитом, что в дальнейшем приводит к нарастающей сердечной недостаточности. При СКВ в патологический процесс может вовлекаться и эндокард с характерным развитием асептического эндокардита Либмана–Сакса, протекающего с утолщением пристеночного эндокарда в области атриовентрикулярного кольца и возможным формированием клапанной недостаточности.

У женщин с СКВ в пременопаузальном периоде высок риск развития атеросклероза, механизм которого, вероятно, связан с отложением депозитов иммунных комплексов в стенке сосудов, что облегчает отложение липидов. Дополнительное влияние на формирование атеросклероза может оказывать длительная терапия ГКС за счет гиперлипидемии и гипертриглицеридемии.

Поражение легких. Больные предъявляют жалобы на умеренную одышку, сухой кашель, иногда боли в грудной клетке. В таких случаях на рентгенограммах легких удается обнаружить либо жидкость в плевральной полости, либо, реже, очаги уплотнения легочной ткани, свидетельствующие о развитии фиброзирующего альвеолита. Обнаружение на рентгенограммах овальных затемнений, имеющих четкую границу с окружающей легочной тканью, свидетельствует о наличии у больного пневмонита, причиной которого является легочный васкулит.

К специфическим поражениям желудочно-кишечного трактаможно отнести асептический перитонит, васкулит мезентериальных сосудов, панкреатит, аутоиммунный гепатит. Эти проявления волчанки сопровождаются весьма разнообразной клинической симптоматикой. Возможно развитие токсического лекарственного гепатита на фоне приема НПВП, гидроксихлорохина, азатиоприна и др. Аутоиммунный волчаночный гепатит следует дифференцировать от хронического активного гепатита (ХАГ). Так, диарея в 30 % случаев встречается при ХАГ и только в 5 % – при СКВ, гепатомегалия и спленомегалия при ХАГ выявляются в 75 и 50 % случаев соответственно, при СКВ – в 20 % случаев. Более характерны для ХАГ такие признаки, как желтуха (80 %), повышение уровня аминотрансфераз (90 %) и щелочной фосфатазы (50 %), гипергаммаглобулинемия (60 %). В то же время наиболее часто встречающиеся при СКВ такие показатели, какLE-клетки (75 %), высокий титр антинуклеарного фактора (90 %), при ХАГ выявляются лишь в 15 и 40 % случаев соответственно (М.М. Иванова, 2004).

Поражение почек. Механизм развития волчаночного нефрита отражает патогенез СКВ в целом. Это классическое иммунокомплексное заболевание, для которого характерна неконтролируемая продукция антител, образующих иммунные комплексы, обусловливающие поражение почек.

Согласно клинической классификации И.Е. Тареевой (1995), раз­личают следующие формы волчаночного нефрита:

• быстропрогрессирующий волчаночный нефрит (в 10-12 % случаев) характеризуется нефротическим синдромом, гипертонией, ранним развитием почечной недостаточности и крайне неблагоприятным прогнозом;

• нефрит с нефротическим синдромом (в 30-40 % случаев), его особенностями являются сравнительно невысокая протеинурия, частое сочетание с гипертонией, гематурией, меньшая выраженность диспротеинемии, более низкое содержание холестерина;

• нефрит с выраженным мочевым синдромом (у 1/3 больных) характеризуется протеинурией выше 0,5 г/сут, постоянной эритроцитурией, лейкоцитурией (исследование лейкоформулы осадка мочи помогает дифференцировать обострение люпус-нефрита (для которого характерна выраженная лимфоцитурия) от вторичной инфекции, когда в осадке мочи преобладают нейтрофилы); более чем у половины больных с этой формой нефрита отмечается артериальная гипертензия, ХПН развивается обычно в более поздние сроки;

• нефрит с минимальным мочевым синдромом или субклиническая протеинурия – протеинурия ниже 0,5 г/сут, иногда небольшая лейкоцитурия и эритроцитурия (единичные элементы в поле зрения), АД нормальное, функция почек сохранена.

Морфологические типы волчаночного нефрита по классификации ВОЗ (1982) представлены в табл. 26.

Таблица 26

Классификация поражения почек при СКВ (ВОЗ, 1982)

Класс	Морфологические изменения	Типичные клинико-ла­бораторные проявления
Класс I (норма)	Отсутствие изменений при световой микроскопии, иммунофлюоресценции и электронной микроскопии	Отсутствуют
Класс II (мезангиальный)	IIА. Отсутствие изменений при световой микроскопии, но отложение иммунных комплексов в мезангиуме при иммунофлюоресценции и электронной микроскопии. IIБ. Иммунные депозиты и/или склеротические изменения при световой микроскопии	Отсутствуют Протеинурия менее 1 г/сут, эритроциты 5-15 в поле зрения
Класс III(очаговый пролиферативный)	Пролиферация периферических капиллярных петель с сегментарным распределением, вовлечением менее 50 % клубочков и суб­эндотелиальными иммунными депозитами	Протеинурия менее 2 г/сут, эритроциты 5-15 в поле зрения
Класс IV(диффузный пролиферативный)	Пролиферация периферических капиллярных петель с диффузным распределением, вовлечением более 50 % клубочков и суб­эндотелиальными иммунными депозитами	Протеинурия более 2 г/сут, эритроциты более 20 в поле зрения, арте-риальная гипертензия
Класс V (мембранозный)	Диффузное утолщение базальной мембраны с эпимембранозными и интрамембранозными иммунными депозитами в отсутствие некротических изменений	Протеинурия более 3,5 г/сут, гематурия отсутствует
Класс VI (хронический гломерулосклероз)	Хронический склероз без признаков воспаления и иммунных депозитов	Артериальная гипертензия, почечная недостаточность

Поражение центральной нервной системы (ЦНС). Заболевание может сопровождаться нейропсихическими нарушениями примерно в 50 % случаев, которые включают как острые, так и хронические расстройства и характеризуются общемозговой и очаговой симптоматикой. Согласно классификации В.А. Насоновой и М.М. Кончаковой (1972), поражение нервной системы у больных СКВ может быть представлено в виде следующих синдромов: церебральный (менингоэнцефалит); церебро-спинально-корешково-периферический (энцефаломиелополирадикулоневрит); церебрально-периферический (энцефалополиневрит); периферический (полиневрит). Столь разнообразная симптоматика отражает полиочаговость поражения, обусловленную васкулитами, васкулопатией и другими причинами, например выраженным нарушением электрических потенциалов головного мозга или межнейронных связей.

АРА предложены диагностические критерии нейропсихических расстройств у больных СКВ. Выделяют большие и малые критерии.

Большие критерии:

1. Неврологические: а) судорожные приступы; б) очаговые двигательные или чувствительные нарушения (гемипарез, параличи черепных нервов, нарушение походки, поперечный миелит, нейропатия); в) генерализованные расстройства (нарушения сознания, энцефалит, органические мозговые синдромы).

2. Психические: а) психоз (эндогенная депрессия, циклические аффективные нарушения, шизофреноподобные нарушения); б) органические синдромы поражения головного мозга.

Малые критерии:

1. Неврологические: а) парестезии без объективного подтверждения; б) головная боль; в) псевдоотек диска зрительного нерва и доброкачественная внутричерепная гипертензия.

2. Психические: а) реактивная депрессия; б) перепады настроения; в) нарушение умственных способностей; г) беспокойство; д) нарушение поведения.

Для диагностики поражения ЦНС, связанного с СКВ, необходимо наличие одного большого критерия или одного малого в сочетании с изменениями на электроэнцефалограмме или сцинтиграмме, или в цереброспинальной жидкости, или при церебральной ангиографии.

Антифосфолипидный синдром(АФС) – клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую очередь привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, связанный с синтезом антифосфолипидных антител (Е.Л. Насонов и соавт., 2003). Выделяют три клинико-лабораторных варианта АФС: первичный, вторичный (чаще именно при СКВ) и «катастрофический». Характерный иммунологический признак данного синдрома – антитела, реагирующие с фосфолипидами и фосфолипидсвязывающими белками. Присутствующие в крови антифосфолипидные антитела, реагируя с «неоантигеном», формирующимся в процессе взаимодействия фосфолипидных компонентов мембран эндотелиальных и других клеток с β₂-гликопротеиномI(в качестве кофактора), подавляют синтез антикоагулянтных и усиливают образование прокоагулянтных медиаторов. АФС развивается приблизительно у 20-30 % больных СКВ (при этом носит вторичный характер), обычно при хроническом варианте течения болезни. При антифосфолипидном синдроме тромбоз может развиться в сосудах любого калибра и локализации, поэтому спектр клинических проявлений чрезвычайно разнообразен.

Для верификации АФС необходимы по крайней мере один клинический и один лабораторный критерии (W.A.Wilsonetal., 1999).

Клинические критерии