Глава 17 Миеломная болезнь

Миеломная болезнь(множественная миелома, болезнь Рустицкого–Каллера) – это парапротеинемический гемобластоз, характеризующийся злокачественной опухолевой пролиферацией плазматических клеток одного клона с гиперпродукцией моноклонального иммуноглобулина или свободных моноклональных легких цепей иммуноглобулинов.

Миеломная болезнь (МБ) является широко распространенным заболеванием, частота которого неуклонно растет. Частота заболевания составляет 2-4 случая на 100 тысяч человек в год. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой, чаще в возрасте старше 40 лет.

Этиология и патогенез.Специфических этиологических факторов в развитии МБ не выявлено. Обсуждается роль в развитии заболевания ионизирующей радиации, генетической предрасположенности, длительных контактов с нефтепродуктами, бензолом, асбестом.

Большое внимание уделяется хронической антигенной стимуляции В-лимфоцитов с последующей их трансформацией в плазмоциты и продукцией однородных по иммунологическим признакам парапротеинов, на фоне сниженной активности Т-супрессоров.

Множественная миелома – это опухоль, возникающая на уровне ранних предшественников В-лимфоцитов, сохраняющих способность к дифференцировке до плазматических клеток, секретирующих аномальные иммуноглобулины (парапротеины). Плазматические клетки синтезируют также остеокластический фактор (ИЛ-1β), интерферон, ФНО-α, ИЛ-6. Большая роль в неуправляемой пролиферации миеломных клеток отводится ИЛ-6, который тормозит их апоптоз, чему способствует также мутация генов р53 и Rb-1. α-интерферон в больших количествах оказывает противоположное действие.

Выделяют две патогенетические стадии МБ: хроническую (развернутую) и острую (терминальную). Основой опухоли в хронической стадии являются плазмоциты той или иной степени зрелости, часто с чертами атипии, но с умеренной или низкой пролиферативной активностью. При этом симптомы заболевания выражены умеренно, и опухоль не выходит за пределы костного мозга. В дальнейшем происходят онкогенные мутации в опухолевом клоне, формируются субклоны злокачественных клеток с высокой пролифера-тивной активностью. Наступает терминальная стадия болезни, характеризующаяся нарастающей миелодепрессией, прорастанием опухоли в мягкие ткани, внекостномозговыми метастазами, иногда с развитием плазмоклеточной лейкемии.

Клинико-анатомическая классификация МБоснована на данных рентгенологического исследования скелета, морфологическом анализе костномозговых пунктатов и трепанатов костей. Выделяют диффузно-очаговую форму (60 % наблюдений), диффузную (24 %), множественно-очаговую (15 %) и редкие формы (склерозирующая, преимущественно висцеральная – около 1 %).

Иммунохимические исследования моноклональной секреции позволяют разделить МБ на ряд иммунохимических вариантовв зависимости от принадлежности сывороточных или мочевых парапротеинов к известным изотипам иммуноглобулинов. ВыделяютG-мие­лому, А-миелому,D-миелому, Е-миелому, М-миелому, диклональную миелому (разные соотношения двух и более моноклональных иммуноглобулинов), болезнь легких цепей (миелома Бенс-Джонса), несекретирующую миелому. Из них наиболее часто встречаются миеломаG(55-65 %), А (20-25 %) и Бенс-Джонса (12-20 %).

В зависимости от величины опухолевой массы в момент исследования выделяют 3 стадии МБ (по B.G.M.Durie,S.E.Salmon, 1975), отраженные в табл. 47.

Таблица 47

Стадии множественной миеломы

Стадия	Критерии	Масса миеломных клеток*, ×10^12кг/м^2
I	Совокупность следующих признаков: уровень гемоглобина выше 100 г/л; нормальный уровень кальция сыворотки; на рентгенограммах нормальная костная структура или одиночный очаг поражения; низкий уровень М-протеина: IgGменьше 50 г/л, IgAменьше 30 г/л; белок Бенс-Джонса при электрофорезе мочи меньше 4 г/сут	менее 0,6 (низкая)
II	Показатели выше, чем в первой стадии, но ни один из них не достигает значений, характерных для третьей стадии	0,6 – 1,2 (промежуточная)
III	Один или более из следующих признаков: уровень гемоглобина меньше 85 г/л; уровень кальция сыворотки превышает нормальные значения; множественные поражения костей (не менее трех литических очагов); высокий уровень М-протеина: IgGбольше 70 г/л, IgAбольше 50 г/л; белок Бенс-Джонса при электрофорезе мочи больше 12 г/сут	более 1,2 (высокая)
Субклассификация: А – без признаков ХПН (креатинин сыворотки меньше 170 мкмоль/л); Б – с признаками ХПН (креатинин сыворотки больше 170 мкмоль/л). * 10^12 клеток опухоли приблизительно составляет 1 кг.

На основании анализа лабораторных и рентгенологических данных принято выделять степени «агрессивности» МБ (Н.Е. Андреева, 1998). Различают:

• «тлеющую» без признаков прогрессирования в течение многих месяцев и/или лет;

• медленно прогрессирующую;

• быстро прогрессирующую – «агрессивную», в том числе МБ, трансформировавшуюся в саркому или острый плазмобластный лейкоз.

Клиническая картинаМБ определяется, с одной стороны, поражением костного мозга и костей (синдром костной патологии, поражение системы кроветворения, гиперкальциемический синдром), с другой – наличием моноклональной иммуноглобулинопатии (синдром поражения почек, синдром повышенной вязкости крови, синдром белковой патологии, неврологический синдром) и вторичным гуморальным иммунодефицитом за счет снижения уровней нормальных иммуноглобулинов. Синдром висцеральной патологии встречается редко.

Синдром костной патологииобусловлен опухолевыми разрастаниями в костях и продукцией опухолевыми клетками остеокластактивирующего фактора. В первую очередь деструкции подвергаются плоские кости (череп, таз, грудина, ребра) и позвоночник, реже – эпифизы трубчатых костей. Характерна классическая триада симптомов – боли, опухоли, переломы (И.А. Кассирский, Г.А. Алек­сеев, 1970).

Боли в костях вначале неинтенсивные, непостоянные, чаще локализуются в области пораженных позвонков или в грудной клетке, быстро стихают при соблюдении постельного режима. В дальнейшем боли становятся интенсивными, мучительными, усиливаются при движении, поворотах и наклонах туловища. Внезапное появление острых болей указывает на перелом пораженных костей. Переломы легко возникают под влиянием легкого физического воздействия, неловкого движения или надавливания на кости (патологические переломы). При осмотре больных иногда можно увидеть опухолевидные деформации костей (черепа, ребер, грудины).

Рентгенологическое исследование костей при МБ в IIIстадии позволяет увидеть множественные очаги деструкции округлой формы различного диаметра (от нескольких миллиметров до 2-5 см). Особенно хорошо заметны они на рентгенограммах черепа («симптом пробойника»).

Поражение системы кроветворенияхарактеризуется анемией вследствие уменьшения красного ростка за счет выраженной инфильтрации костного мозга плазмоцитами, токсического влияния продуктов азотистого обмена при миеломной нефропатии, а также снижения выработки эндогенного эритропоэтина (Epstein, 1988). При далеко зашедших формах МБ отмечается нейтропения и тромбоцитопения.

В периферической крови часто обнаруживаются плазматические клетки. Характерно стойкое увеличение СОЭ.

В стернальном пунктате обнаруживается пролиферация плазматических (миеломных) клеток более 10-15%. Плазматические клетки характеризуются полиморфизмом и различной степенью зрелости, в миелограмме можно видеть плазмобласты, проплазмоциты, зрелые плазматические клетки.

Гиперкальциемический синдромобусловлен вымыванием кальция из костей за счет остеолизиса и проявляется тошнотой, рвотой, сонливостью, затемнением сознания, потерей ориентации. Кристаллы кальция в большом количестве откладываются в интерстициальной ткани почек, что приводит к развитию ХПН вследствие нефрокальциноза. УЗИ почек и обзорная рентгенография позволяют выявить нефрокальциноз.

Поражение почек (миеломная нефропатия) у больных МБ встречается в 70-80 %. В основе поражения почек лежит избыточная экскреция легких цепей иммуноглобулинов, способных повреждать почечные канальцы; инфильтрация почек миелоидными клетками, нефрокальциноз.

Клиническая картина миеломной нефропатии характеризуется протеинурией, патологией мочевого осадка с последующим развитием ХПН.

Протеинурия длительное время остается изолированной. Количество белка в моче колеблется от 1 до 15 г/сут и более. Основную массу белков мочи составляет белок Бенс-Джонса (легкие цепи иммуноглобулинов), который обнаруживается с помощью теплового теста – моча при нагревании до 60ºС мутнеет за счет денатурации белка, при дальнейшем нагревании помутнение исчезает вследствие растворения белка. Несмотря на значительную протеинурию, нефротический синдром не развивается.

Ранним проявлением поражения канальцев является синдром де Тони–Дебре–Фанкони. Он обусловлен нарушением реабсорбции в канальцах почек и проявляется в виде полиурии, глюкозурии, аминоацидурии, фосфатурии; плотность мочи низкая, реакция мочи щелочная.

Патология мочевого осадка при миеломной нефропатии неспецифична и характеризуется цилиндрурией (гиалиновые, зернистые, реже – эпителиальные). Микрогематурия встречается у больных с геморрагическим синдромом, а лейкоцитурия – при присоединении вторичной инфекции мочевыводящих путей. По мере прогрессирования поражения почек развивается ХПН. Для миеломной нефро-патии не характерно развитие артериальной гипертензии.

У 15 % больных МБ развивается амилоидоз, белком-предшест­вен­ником которого являются моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов (АL-амилоидоз).

Синдром белковой патологиивключает в себя:

• гиперпротеинемию (содержание общего белка в крови до 90-100 г/л и более). Гиперпротеинемия возникает вследствие гиперглобулинемии. Количество альбуминов в сыворотке крови снижено. Гиперпротеинемией объясняются жажда, сухость кожи и слизистых, резко ускорение СОЭ, спонтанная агглютинация эритроцитов;

• снижение содержания в крови нормального γ-глобулина;

• наличие М-градиента на электрофореграмме белков сыворотки крови в виде четкой гомогенной полосы, распологающейся в области γ-, β‑, реже α₂- глобулиновой фракции, а при миеломе Бенс-Джонса – наличие М-градиента на электрофореграмме белков мочи (более 50 мг/мл).

Синдром повышенной вязкости кровипредставляет собой нарушение микроциркуляции вследствие гиперпротеинемии. Основными его проявлениями служат: неврологические симптомы (головная боль, головокружение, пошатывание при ходьбе, чувство онемения и слабости в руках и ногах); нарушение зрения (снижение остроты зрения, мелькание мушек перед глазами); нарушения периферического кровообращения в руках и ногах с трофическими изменениями кожи вплоть до гангрены; геморрагический синдром.

Неврологический синдрому больных МБ связан с плазмоклеточной инфильтрацией твердой мозговой оболочки, наличием экстрадуральных миелом, изменениями костей черепа, компрессией нервных стволов миеломными разрастаниями. Синдром проявляется периферической нейропатией, мышечной слабостью, снижением тактильной и болевой чувствительности, парестезиями, снижением сухожильных рефлексов. Нередко наблюдается корешковый синдром при поражении тел позвонков, вплоть до параплегий. У некоторых больных имеют место симптомы поражения черепномозговых нервов.

Синдром вторичного иммунодефицитапроявляется частыми инфекционными бактериальными осложнениями со стороны легких, бронхов и мочевыводящих путей.

Синдром висцеральной патологиивстречается крайне редко и связан с генерализацией патологического процесса и развитием опухолевой инфильтрации во внутренних органах (печень, селезенка, плевральные оболочки, ЖКТ).

Клинико-лабораторные особенности редких вариантов МБ

D-миелома: 1) встречается в 2-5 % случаев; 2) болеют чаще мужчины молодого возраста; 3) характеризуется тяжелым течением; 4) высокая частота почечной недостаточности; 5) высокая частота висцерального синдрома; 6) нормальное содержание в крови общего белка; 7) нормальный уровень СОЭ; 8) в моче обнаруживается белок Бенс-Джонса; 9) редкое выявление в крови М-градиента из-за высокой скорости катаболизмаIgD; 10) неблагоприятный прогноз, средняя продолжительность жизни – 22 месяца.

Е-миелома: 1) описано всего 20 случаев этой формы МБ в мире; 2) характерно быстрое прогрессирование заболевания с исходом в плазмоклеточный лейкоз.

М-миелома: 1) описано всего 40 случаев этой формы МБ в мире; 2) характерно быстрое прогрессирование заболевания и высокая частота висцерального синдрома (гепатоспленомегалия); 3) высокая частота трансформации в плазмоклеточный лейкоз.

Миелома Бенс-Джонса: 1) быстрое развитие почечной недостаточности; 2) нормальное содержание общего белка и частое отсутствие М-градиента в крови; 3) выраженная протеинурия с М-градиентом на электрофореграмме белков мочи; 4) гипогаммаглобулинемия; 5) нормальное СОЭ.

Несекретирующая миелома: 1) нормальное содержание общего белка и отсутствие М-градиента в крови; 2) гипогаммаглобулинемия.

Солитарная миелома: 1) частота – 1-5 %; 2) нормальные показатели периферической крови; 3) отсутствие парапротеина в крови и моче; 4) нормальное содержание иммуноглобулинов в крови; 5) количество плазматических клеток в костном мозге – не более 10 %; 6) продолжительность жизни – до 10 лет.

Диагностика. Диагноз МБ основывается на двух критериях:

1. Плазмоклеточная инфильтрация костного мозга (плазмоцитов более 10 %).

2. Моноклональная иммуноглобулинопатия (сывороточный М-градиент и/или белок Бенс-Джонса в моче), доказанная методами иммунохимического анализа сывороточных и мочевых иммуноглобулинов.

Дополнительную роль в диагностике МБ играет рентгенологическое исследование костей скелета.

В редких случаях, когда не удается получить морфологического подтверждения МБ, диагноз заболевания высоковероятен при наличии одного или более из следующих симптомов:

• М-градиент более 30 г/л;

• М-градиент менее 30 г/л в сочетании с выраженным снижением нормальных иммуноглобулинов;

• протеинурия Бенс-Джонса более 50 мг/л.

Лечение. Современная терапия МБ включает в себя химиотерапию, лучевое лечение, прием ГКС и анаболитических гормонов, ортопедические приемы и хирургические восстановительные операции, лечебную физкультуру, а также комплекс мероприятий, направленных на коррекцию метаболических нарушений и проявлений вторичного иммунодефицита.

Химиотерапия. У своевременно диагностированных больных (I, частичноIIстадии МБ) при отсутствии клинической симптоматики, нормальных показателях крови (СОЭ в расчет не принимается) и функции почек показана выжидательная тактика с ежемесячным контролем вышеперечисленных показателей.

При появлении признаков нарастания опухолевой массы (анемия, повышение сывороточного и/или мочевого М-градиента, развитие болевого синдрома) показана химиотерапия.

Основные принципы химиотерапии:

• подбор цитостатического препарата или комплекса средств с учетом стадии болезни и критериев риска;

• оценка эффективности лечения по следующим объективным критериям:

• снижение концентрации парапротеина в сыворотке более чем на 50 % (до уровня менее 40 г/л);

• снижение экскреции белка Бенс-Джонса более чем на 50 % (менее 0,5 г/сут) от исходного уровня;

• уменьшение площади опухолей, определяемой произведением двух наибольших диаметров, на 50 % и более;

• появление рентгенологических признаков заживления костных деструкций;

• непрерывное применение эффективной программы с соблюдением доз и интервалов в течение, как минимум, двух лет. Эффект оценивается через 3 месяца от начала лечения;

• переход к другим препаратам (программам лечения) при появлении признаков прогрессирования на фоне лечения прежними цитостатиками в адекватных дозах.

В качестве примера приводятся схемы ударной прерывистой терапии. Показанием для проведения такой терапии является медленно прогрессирующая МБIиIIстадий.

1. Схема МР– мелфалан (алкеран) 15 мг/сут внутрь с 1-го по 4-й день, преднизолон из расчета 60 мг/м²поверхности тела внутрь с 1-го по 4-й день со снижением дозы с 5-го дня лечения и отменой на 9-й день. Перерыв 4-6 недель.

2. Схема МVР– тоже, что и в протоколе 1 + винкристин из расчета 1 мг/м²поверхности тела внутривенно на 9-й или 14-й день курса.

3. Схема СРилиСVР– замена мелфалана циклофосфаном (400 мг/сут внутривенно с 1-го по 4-й день) или циклофосфаном в сочетании с винкристином.

Интерферон-α не имеет самостоятельного значения в терапии МБ, его применение рационально вместе с химиотерапией, а также в перерывах между курсами. Есть данные о положительном влиянии интерферона-α на процент ответов и сроки поддержания ремиссии при миеломе А и Бенс-Джонса. Интерферон-α вводится из расчета 10×10⁶ЕД подкожно или внутримышечно ежедневно в течение 7 дней, перерыв 2 недели, далее – по 3×10⁶ЕД через день длительно до развития рефрактерности или непереносимости препарата.

Локальная лучевая терапия проводится при наличии ограниченных опухолевых узлов в костях или мягких тканях, радикулярных болях, связанных со сдавливанием корешков спинного мозга опухолью. Генерализация процесса не является противопоказанием для этого метода. Дозы облучения отдельных опухолевых узлов должны быть не менее 50 Гр. Сочетать лучевую терапию с химиотерапией не рекомендуется. После курса химиотерапии или лучевой терапии требуется перерыв 3-4 недели.

Лечение и профилактика осложнений. Антибактериальная терапия проводится по общим правилам под контролем посевов крови, мочи, мокроты с подбором антибактериальных средств. Следует избегать назначения нефротоксичных антибиотиков (аминогликозиды).

Лечение почечной недостаточности включает диету с ограничением белков до 1 г/кг/сут, обильное питье, противоазотемические препараты (гемодез, леспенефрил), энтеросорбенты. В тяжелых случаях показан гемодиализ.

Синдром повышенной вязкости, кровоточивость при высокой гиперпротеинемии и нормальном уровне тромбоцитов, парапротеинемическая кома служат показаниями к плазмаферезу.

Ликвидация гиперкальциемии достигается путем комплексной химиотерапии с применением ГКС в среднем в течение 2-3 недель. Дополнительную роль играет гидратация больных (вливание изотонического раствора натрия хлорида до 3-4 л) с последующим форсированным диурезом (20-40 мг фуросемида 3 раза в день). Можно назначать бифосфонаты (ксидифон, бонефос, фасомакс и др.) в сочетании с витаминами D₃и Е.

Для устранения гиперурикемии используется милурит в дозе 300-400 мг в сутки и обильное щелочное питье.

Лечение патологических переломов не отличается от лечения переломов костей у здоровых людей. Главное – хорошая репозиция и фиксация отломков. Сроки консолидации приближаются к нормальным.