- •1. Фармакология: задачи, методы исследования и положение в системе медицинских наук. Фармакокинетика и фармакодинамика.
- •3.Энтеральные пути введения лекарственных средств: клиническое значение, достоинства, недостатки, возможные лекарственные формы.
- •4.Парентеральные пути введения лекарственных средств: клиническое значение,возможные лекарственные формы.
- •5.Парентеральные пути введения лекарственных средств: клиническое значение, возможные лекарственные формы.
- •6.Виды транспорта лекарственных средств через мембраны. Биологическая доступность
- •8. Распределение лекарств
- •9.Биотрансформация лекарств
- •10. Изменение биотранформации
- •12. Выведение лекарств
- •24. Кумуляция, привыкание, тахифилаксия: механизмы развития и клиническое значение.
- •25. Пристрастие: механизмы развития и клиническое значение.
- •26. Сенсибилизация, синдромы отдачи и отмены: механизмы развития и клиническое значение.
- •27.Синергизм лекарственных средств: виды, механизмы взаимодействия препаратов, клиническое значение .
- •28. Антагонизм. Лекарственных средств: виды, механизмы взаимодействия препаратов, клиническое значение .
- •1.Местные анестетики
- •2.Виды местной анестезии
- •3. Резорбтивное действие местных анестетиков
- •5. Вяжущие средства
- •6. Раздражающие средства
- •2.Локализация, строение и ф-я адренергических синапсов. Классиф средств, действ на адрен синапсы
- •3.Адрено рецепторы: типы,локолизация, ф-и
- •4.Адреналин: механизм и особенности действия, применение
- •7. Эфедрин
- •11. Средства с внутренней адреномиметической активностью
- •12. Симпатолитики
- •13. Функция холинергических синапсов
- •14. Типы холинореепторов
- •15. Холиномиметики
- •16.Антихолинэстеразные средства
- •17. Применение
- •18) Мех. Деиствия , лечение глаукомы
- •19. Острые отравления мускарином и фос
- •20. Вред курения , никотин
- •23. Острое отравление атропином
- •24.Ганглтоблокаторы :
- •25. Отравление пахикарпином
- •26. Сравнительная характеристика гипотензивного действия синатропных средств
- •27. Сравнительная характеристика бронхолитического действия синатропных средств
- •28. Антидеполяризующие миорелаксанты
- •29. Деполяризующие
- •30. Осложнения при применении миорелаксантов
- •Лекарственные средства, регулирующие функции цнс
- •1.Ингаляционные наркозные средства
- •2. Сравнительная характеристика ингаляционных наркозных средств.
- •3. Неингаляционные наркозные средства
- •4. Спирт этиловый, действия, применение.
- •5. Острое отравление спиртом, помощь и т.Д.
- •6. Снотворные средства класификация механизм эффекты, сон, связь
- •7. Терапия бессонницы
- •8. Отравление снотворными средствами
- •9. Противоэпилептические средства
- •10. Принципы лечения эпилепсии
- •11. Противопаркинсонические средства
- •12. Наркотические анальгетики
- •13. Влияние на цнс и тд
- •14. Применение нарк анальгетиков
- •15. Острое хроническое отравление
- •16. Ненаркотические анальгетики нпвс
- •17. Противовоспалител. Механизмы нпвс
- •18. Жаропонижающее и обезболевающее действие нпвс
- •19. Сравнительная характеристика обезболивающего действия
- •20. Психотропные средства.
- •21. Нейролептики, механизм действия
- •22. Влияние на вегетативные функции
- •23. Сравнительная характеристика психо седативных, антипсихотических и "атипичных" нейролептиков.
- •24. Транквилизаторы (анксиолитики)
- •25. Сравнит-я хар-ка психоседативных и дневных транк-ов.
- •31. Психостимуляторы группы ксантина: происхождение, мех-м, прим-е, побочные эф-ты.
- •35. Аналептики: класс-ия, мех м, применение, побочные эф-ты.
- •5. Механизмы кардиотонического действия сг.
- •1. Противомикробные средства: классификация, отличия антисептиков от химиотерапевтических средств
- •2. Галогенсодержащие средства, окислители и детергенты: механизмы и особенности действия, применение
- •3. Острое отравление йодом: патогенез, симптомы, меры помощи
- •5. Препараты нитрофуранов: механизмы и особенности действия, применение, побочные эффекты
- •6. Антибиотики: требования, предъявляемые к антибиотикам; классификация по характеру действия на микроорганизмы и противомикробному спектру
- •8. Антибиотики группы пенициллина: механизмы действия, классификация, противомикробный спектр, особенности действия, применение, побочные эффекты
- •9. Антибиотики группы цефалоспорина: механизмы действия, классификация, противомикробный спектр, особенности действия препаратов, применение, побочные эффекты
- •11. Левомицетин и антибиотики группы тетрациклина: механизмы действия, классификация, противомикробный спектр, особенности действия препаратов, применение, побочные эффекты
- •13. Принципы рациональной антибиотикотерапии
- •14. Сульфаниламидные средства: механизмы действия, противомикробный спектр, принципы назначения, классификация
- •15. Выбор сульфаниламидных средств при инфекционных заболеваниях, особенности действия препаратов, побочные эффекты
- •20. Противомалярийные средства: классификация, механизмы действия, применение, побочные эффекты
- •21. Противогрибковые средства: классификация, спектр противогрибкового действия, механизмы и особенности действия, применение, побочные эффекты
- •22. Противогельминтные средства: классификация, спектр противогельминтного действия, механизмы и особенности действия, применение, побочные эффекты
6.Виды транспорта лекарственных средств через мембраны. Биологическая доступность
Пассивная диффузия
Пассивная диффузия происходит по градиенту концентрации лекарств - из зоны с большей концентрацией в зону с меньшей концентрацией, не требует затрат энергии макроэргов. Простая диффузия
Простая диффузия осуществляется путем растворения лекарств в липидном бислое мембран. Липидорастворимостью независимо от условий среды обладают лишь немногие вещества - ингаляционные наркозные средства, этиловый алкоголь. Большинство же препаратов являются слабыми кислотами или слабыми основаниями и образуют как липидорастворимые нейтральные молекулы, так и водорастворимые ионы. Соотношение нейтральных молекул и ионов зависит от физико-химических свойств лекарств и водородного показателя (рН) среды, из которой происходит всасывание.
У слабой кислоты с рКа*=4,4 содержание нейтральных молекул в желудочном соке (рН =1,4) в 1000 раз больше, чем в крови (рН=7,4), напротив, количество ионов в 1000 раз больше в крови, чем в желудочном соке. У слабого основания с таким же рКа соотношение нейтральных молекул и ионов составляет в крови 1000:1, в желудочном соке - 1:1000.
Условия всасывания лекарств-слабых кислот и оснований различ ные. Противовоспалительное средство ацетилсалициловая кислота имеет рК а=3,6. В кислой среде желудочного сока она присутствует в виде липидорастворимых нейтральных молекул, в щелочной среде кишечника (рН=6,8-7,2) - в виде водорастворимых ионов. В крови при рН=7,4 ацетилсалициловая кислота находится в ионизированной форме, поэтому плохо проникает в ткани. В очаге воспаления в условиях ацидоза преобладают нейтральные молекулы.
Другими представителями лекарств-слабых кислот являются проти-восудорожные средства фенобарбитал, дифенин; нестероидные противовоспалительные вещества бутадион, индометацин, ортофен; мочегонный препарат фуросемид; непрямые антикоагулянты; гипогликеми-ческий препарат бутамид; противомикробные средства - сульфаниламиды, тетрациклин.
Слабые основания - алкалоиды (морфин, кодеин, папаверин, кофеин, атропин и многие другие) и синтетические азотсодержащие вещества (анальгин, димедрол) образуют нейтральные молекулы в кишечнике, крови и клетках.
Знание особенностей всасывания лекарств с различными физико-химическими свойствами имеет большое медицинское значение.
При отравлении производными барбитуровой кислоты для ускорения их элиминации из организма проводят форсированный диурез - вливают в вену мочегонные средства и изотонические растворы глюкозы и натрия хлорида с добавлением натрия гидрокарбоната. Последний создает в первичной моче щелочную среду, в которой ускоряется диссоциация барбитуратов на ионы, не подвергающиеся реабсорбции в почечных канальцах.
При отравлении морфином и некоторыми другими алкалоидами, введенными парентерально, необходимо проводить промывание желудка растворами слабых кислот - уксусной или лимонной, так как около 10% молекул алкалоидов простой диффузией по градиенту концентрации проникает из крови в просвет желудка, где в условиях кислой среды диссоциирует на ионы. Ионы могут поступать в кишечник и вновь образовывать нейтральные молекулы, всасывающиеся в кровь. Промывание желудка направлено на повышение диссоциации и удаление нейтральных молекул алкалоидов.
Нейтральные молекулы лекарств отличаются по растворимости в липидах в зависимости от присутствия в их структуре полярных групп. Полярные вещества плохо растворяются в липидах и менее способны к всасыванию простой диффузией. Фильтрация через поры
Фильтрация лекарств через поры клеточной мембраны происходит с током воды в зависимости от гидростатического и осмотического давлений и возможна только для нейтральных молекул, имеющих молекулярную массу не более 100-200 Да. Это обусловлено размером пор, равным 0,35-0,4 нм, и присутствием в них фиксированных зарядов. Фильтрации подвергаются мочевина, тиомочевина, глюкоза.
Активный транспорт
Активный транспорт лекарств происходит против градиента концентрации (в сторону большей концентрации) с затратой энергии макроэргов и при участии белков-переносчиков.
Активным транспортом переносятся лекарства-эндобиотики - аналоги метаболитов организма, использующие естественные системы переноса. Известно, что йод поступает в фолликулы щитовидной железы против пятидесятикратного градиента концентрации. Норадреналин подвергается нейрональному захвату нервными окончаниями против двухсоткратного градиента. Активным транспортом при участии естественных систем переноса кислот и оснований происходит секреция веществ в почечных канальцах.
Возможна конкуренция лекарств за связь с белками-переносчиками в процессе активного транспорта. Например, пробенецид используют для пролонгирования действия бензилпенициллина. Этот антибиотик подвергается секреции в почечных канальцах при участии белка-переносчика, высоким сродством к которому обладает пробенецид.
Многие лекарства нарушают функцию ферментов активного транспорта (сердечные гликозиды блокируют мембранную Na+, К+-АТФ-азу).
Пиноцитоз
Пиноцитоз характерен для высокомолекулярных лекарств - полипептидов и осуществляется путем инвагинации клеточной мембраны с образованием вакуоли, содержащей лекарство. Эта вакуоль мигрирует к противоположной стороне мембраны. Пиноцитозом происходит всасывание в тонком кишечнике витамина В12 в комплексе с гликопротеи-ном - внутренним фактором Касла.
Важнейшей характеристикой всасывания является биодоступность -часть дозы лекарств, поступающая в кровь и биофазу циторецепторов. Биодоступность зависит от физико-химических особенностей лекарств, лекарственной формы и технологии ее приготовления, пути введения, интенсивности кровотока, площади всасывающей поверхности (наибольшая - в альвеолах легких и слизистой оболочке кишечника). При внутривенной инъекции транспорт веществ в ткани происходит по широким межклеточным щелям между эндотелием, поэтому биодоступность достигает 100%. При других путях введения она меньше. В случае приема лекарств внутрь большое значение для биодоступности имеют лекарственные формы (лекарства лучше всасываются из растворов, мелкодисперсных взвесей, микрогранул, хуже - из таблеток, драже, капсул), а также присутствие пищи, состояние пищеварительного тракта и сердечно-сосудистой системы, интенсивность метаболизма в печени.
Биодоступность лекарств зависит от возраста больного. В педиатрической практике необходимо считаться с особенностями всасывания лекарств у детей: •Желудочный сок имеет нейтральную реакцию (сразу после рождения рН = 6-8) и
приобретает такую же, как у взрослых, кислотность только ко 2-му году жизни
ребенка;
*8-19% новорожденных страдают гипохлоргидрией; «Эвакуаторная деятельность желудка нерегулярна в течение первых 6 месяцев
жизни (материнское молоко усиливает моторную деятельность желудка); • Кишечник характеризуется низкой микробной обсемененностью с высокой
активностью р-глюкуронидазы микробов;
*Уменьшены синтез и выделение желчных кислот, что нарушает всасывание жирорастворимых веществ, например, витаминов.
Изменение биодоступности лекарств у пожилых людей обусловлено физиологическим старением органов и тканей и наличием заболеваний. В пожилом возрасте увеличивается кислотность желудочного сока, нарушаются эвакуаторная функ-
ция желудка и всасывание лекарств в кишечнике (например, сердечного гликозида дигоксина).
7.БИОБАРЬЕРЫ ИХ ПРОНИЦАЕМОСТЬ ДЛЯ ЛЕКАРСТВ
ГИСТОГЕМАТИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ
Из крови лекарства поступают в органы, преодолевая гистогемати-ческие барьеры - капиллярную стенку, гематоэнцефалический, гемато-офтальмический и плацентарный барьеры.
Капиллярная стенка
Капилляры легко проницаемы для лекарств. Липидорастворимые вещества диффундируют через эндотелий и базальную мембрану, водорастворимые - через цементирующее вещество (гиалуроновая кислота) или широкие поры, занимающие 0,2% поверхности капиллярной стенки. Транспорт по капиллярным порам возможен для соединений с молекулярной массой, не больше массы инсулина (5-6 кДа). При лучевой болезни и воспалении происходит активация гиалуронидазы с ростом проницаемости капилляров.
Гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры
Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) представлен капиллярной стенкой с плотными контактами между эндотелием, а также основным межуточным веществом и астроглией головного и спинного мозга. Глиальные клетки выстилают примерно 85% поверхности капилляров. Через ГЭБ простой диффузией проникают только липидорастворимые вещества (наркозное средство тиопентал-натрий, противопаразитарный препарат мет-ронидазол), меньшую роль играет активный транспорт. Для полярных соединений (пенициллины, миорелаксанты) ГЭБ не проницаем. Осмотически активные средства (маннит) могут вызыватьповреждение ГЭБ (особенно у детей) с последующим усилением отека мозга и поступлением в него эндогенных токсических веществ (билирубин).
ГЭБ гипоталамуса, гипофиза, эпифиза отличается повышенной проницаемостью для лекарств.
При менингите, арахноидите, гипоксии, черепномозговых травмах, шоке проницаемость ГЭБ возрастает. У больных тяжелым менингококко-вым менингитом проникновение антибиотика рифампицина в головной
мозг составляет 26% от дозы, при менингите средней тяжести - 14,3%, при легком менингите - 5,2%. При менингите концентрация антибиотика канамицина в головном мозге в 2-8 раз выше, чем в плазме крови.
Удаление лекарств из мозга происходит при участии сосудистого сплетения желудочков по типу секреции веществ в почечных канальцах или с током спинномозговой жидкости через ворсинки паутинной оболочки.
Гематоофтальмический барьер разделяет кровь капилляров и внутриглазную жидкость в камерах глаза. В среды глаза хорошо проникают липидорастворимые лекарства.
Плацентарный барьер
Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. Проникновение через этот барьер зависит от физико-химических характеристик лекарств, их концентрации в крови, морфо-функционального состояния плаценты в разные сроки беременности, плацентарного кровотока. К плоду поступают несвязанные с белками и липидорастворимые лекарства с молекулярной массой менее 1 кДа, не проникают четвертичные азотистые соединения и высокомолекулярные вещества (плазмозаменители, гепарин, белки). Основными типами транспорта через плаценту являются простая диффузия, активный перенос и пиноцитоз.
Проницаемость плацентарного барьера значительно повышается с 32-35-й недели беременности в результате истончения плаценты (с 25 до 2 мкм), увеличения количества ворсин, расширения спиральных артерий с ростом перфузионного давления в межворсинчатом пространстве.
Особенности кровообращения у плода увеличивают опасность повреждения его лекарственными средствами. После прохождения через плаценту лекарства попадают в пупочную вену, затем 60-80% крови направляется в печень через воротную вену, а остальные 20-40% пуповинного кровотока через шунт поступает в нижнюю полую вену и системный кровоток без детоксикации в печени.
Некоторые лекарства - сердечный гликозид дигитоксин, противотуберкулезный препарат фтивазид - концентрируются в тканях плода, создавая концентрации в 1,5-2 раза большие, чем в крови матери. Другие лекарства - антибиотики, кофеин, витамин Е - обнаруживаются в крови плода в меньших (на 50-70%) количествах, чем у матери.
В связи с опасностью эмбриолетального, эмбриотоксического, тератогенного и фетотоксического действия многие лекарства противопоказаны при беременности. Известно, что частота врожденных уродств в популяции равна 2-3%, при этом в 25% случаев они объясняются наследственными причинами, в 10% - отрицательным влиянием факторов внешней среды, в 65% - нежелательными эффектами лекарств.