5. Механизмы кардиотонического действия сг.

СГ обладают положительным инотропным влиянием, которое заключается в усилении и укорочении систолы, а также повышением МОС при сердечной недостаточности, а также усиливают сокращения здоро­вого сердца. Кардиотоническое действие СГ обусловлено из­менением обмена электролитов и биоэнергетики сократительного миокарда. Влияние сердечных гликозидов на электролитный обмен миокарда: СГ в кардиомиоцитах содержание сво­бодных ионов кальция. Это обусловлено рядом механизмов, среди ко­торых основное значение имеет блокада Na, К-АТФ-азы - фермента сарколеммы, осуществляющего реполяризацию (восстановление потен­циала покоя). Na , К-АТФ-аза удаляет из клеток 3 иона натрия, вошед­ших при деполяризации, в обмен на возврат двух ионов калия. Транспорт ионов происходит активно, против электрохимического градиента с использованием энергии внутриклеточной АТФ. В терапевтических дозах СГ обратимо, пример­но на 35%, блокируют фосфорилированную форму Na, К-АТФ-азы, взаимодействуя с помощью лактонового кольца с сульфгидрильными группами α-субъединицы фермента на внешней поверхности сарколем­мы. Ионы калия вызывают дефосфорилирование Na, К-АТФ-азы с ослаблением блокирующего эффекта сердечных гликозидов. Блокада этого фермента приводит к задержке Na внутри клетки, что активирует обмен внутрикл. Na на внекл. Са , т. о. усиливается высвобождение Са из СПР. 1. Са взаимодействует со вставочным белком тропонином и это способствует взаимодействию актина и миозина; 2. Са активирует АТФ-азную активность миозина; Следствием чего становится усиление сократительной фун-ии. При реполяризации сарколеммы в период диастолы ионы кальция удаляются во внеклеточную среду и возвращаются в саркоплазматический ретикулум при участии кальцийзависимой АТФ-азы. Влияние сердечных гликозидов на энергетический обмен миокарда: СГ не по­вышают кислородный запрос миокарда на единицу выполняемой ра­боты, поэтому коэффициент полезного действия сердца при терапии возрастает. СГ снижают кислород­ный запрос сердца также в результате уменьшения тахикардии и пре­кращения растяжения стенки левого желудочка остаточным объемом крови.

6. ВЛИЯНИЕ СГ НА ЧАСТОТУ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ, ПРОВЕДЕНИЕ ИМПУЛЬСОВ ПО ПРОВОДЯЩЕЙ СИС-Е, ГЕМОДИНАМИКУ И Ф-ИИ ПОЧЕК. СГ в терапевтических дозах нормализуют часто­ту сердечных сокращений, устраняя тахикардию за счет замедления ритма сердечных сокращений, удлинения диастолы. Влияние сердечных гликозидов на гемодинамику: СГ оказывают благоприятное влияние на гемо­динамику у больных сердечной недостаточностью. Оно складывается из ряда эффектов: 1.Увеличивается минутный объем крови за счет усиления сердечных сокращений и несмотря на ликвидацию тахикардии; 2. Нормализуется АД; 3. Происходит разгрузка венозной части большого круга кровообраще­ния, снижается венозное давление; 4. Уменьшаются остаточный объем крови, ее диастолическое давление в желудочках, напряжение стенки желудочков и потребность мио­карда в кислороде, улучшается субэндокардиальный кровоток; 5. Снижается давление крови в сосудах малого круга кровообращения с уменьшением риска отека легких, улучшением газообмена и на­сыщения крови кислородом (исчезают цианоз, одышка, гипоксия тканей, метаболический ацидоз);

6. Возрастает скорость кровотока, улучшаются реологические свойства крови. Мочегонное действие сердечных гликозидов:

СГ уменьшают объем циркулирующей крови и ликвидируют отеки у больных сердечной недостаточностью, повышая кровоток в почках и фильтрацию первичной мочи. Они также подавля­ют секрецию альдостерона и антидиуретического гормона, вследствие чего ослабляют реабсорбцию воды и ионов натрия, сохраняют в орга­низме ионы калия.

Мочегонное действие сердечных гликозидов отсутствует при оте­ках, не связанных с сердечной недостаточностью.

7. ПРИМЕНЕНИЕ СГ: ВЫБОР ПРЕПАРАТОВ, ДОЗЫ, РЕЖИМЫ НАЗНАЧЕНИЯ ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ. СГ в настоящее время редко применяют при ост­рой сердечной недостаточности, чаще - при хронической сердечной недостаточности. Они показаны больным хронической застойной сер­дечной недостаточностью. СГ назначают также для купирования и курсовой терапии мерцания и трепетания предсердий и суправентрикулярной пароксизмальной та­хикардии. При острой сердечной недостаточности вливают в вену строфан-тин, коргликон или дигоксин. Их действие продолжается несколько ча­сов, что затрудняет прекращение эффекта в случае появления интокси­кации, к тому же больным острой декомпенсацией миокарда всегда на­значают петлевые диуретики, вызывающие гипокалиемию. При хронической сердечной недостаточности назначают внутрь ди­гоксин, целанид или дигитоксин. В связи с кумуляцией различают полную терапевтическую и поддер­живающую дозы СГ. Полная терапевтическая доза обеспечивает оптимальный гемо-динамический и клинический эффекты согласно перечисленным кри­териям. Поддерживающая доза составляет ту часть полной терапевтической дозы, которая подвергается элиминации в течение суток. Она позволя­ет сохранять содержание препаратов в крови на постоянном уровне, рассчитывается по формуле (КЭ - коэффициент элиминации в %):

Поддерживающая доза = (Полная терапевтическая доза × КЭ%) ÷ 100%. В настоящее время используют медленное насыщение сердечными гликозидами. Этот метод оценивают как самый удобный и наименее опасный в плане развития интоксикации. Больные получают сердечные гликозиды внутрь в фикси­рованной дозе, примерно соответствующей поддерживающей. Содержание сер­дечных гликозидов в крови медленно нарастает и через 5-8 дней в организме находится полная терапевтическая доза, а суточная элиминация полностью вос­полняется поддерживающей дозой. Быстрое насыщение предполагает введение больному сердечных гликози­дов в полной терапевтической дозе на протяжении суток. Полную терапевтичес­кую дозу разделяют на 4-5 равных частей, каждый последующий прием рекомен­дуют через 1 час после оценки терапевтического эффекта от предыдущего вве­дения. При достижении оптимального терапевтического действия или появлении первых симптомов интоксикации насыщение заканчивают, со 2-го дня пациента переводят на поддерживающую терапию.

Умеренно быстрое насыщение осуществляют в течение 3 дней. В первые сутки вводят 50% средней полной терапевтической дозы, во 2-е сутки – также примерно 50%, в 3-й день - оставшуюся дозу для достижения наилучшего эффек­та, с 4-го дня переходят на поддерживающий режим.

8. ОТРАВЛЕНИЕ СГ: СТАДИИ, ПАТОГЕНЕЗ, СИМПТОМЫ, МЕРЫ ПОМОЩИ. Симптомы интоксикации условно делят на кардиальные и внекардиальные. Кардиальные симптомы: 2 стадии отравления — переход­ная и токсическая. В переходной фазе наблюдаются рост пульсового давления, брадикардия и замедление АВ проведения. Эти нару­шения гемодинамики обусловлены усилением барорефлекса с повы­шением тонуса блуждающего нерва. В токсической фазе возвращаются симптомы сердечной недоста­точности, появляются коронарная недостаточность и аритмия:

•Желудочковая экстрасистолия; •Политопная (полиморфная) желудочковая экстрасистолия; • Непароксизмальная тахикардия из АВ узла; • Пароксизмальная предсердная тахикардия в сочетании с АВ блокадой; •Остановка синусного узла с замещающим ритмом из АВ узла; •АВ блокада II степени. Механизм интоксикации связан с сильной блокадой Na⁺, К-АТФ-азы. При этом появляется гипокалигистия (дефицит ионов калия внутри клеток). Совместно с задержкой ионов натрия гипокалигистия ведет к уменьшению поляризации сарколеммы, снижению отрицательного потенциала покоя, последующему наруше­нию деполяризации и ослаблению сокращения миофибрилл. Гипокали­гистия отрицательно сказывается на синтезе макроэргов, гликогена, белка в клетках миокарда, способствует развитию внутриклеточного ацидоза и внеклеточного алкалоза. В крови возникает гиперкалиемия как результат блокады Na, К -АТФ-азы скелетных мышц и нарушения возврата ионов калия в мышечные волокна. Внекардиальные симптомы: диспептические (у 75-90% больных), неврологические (30-90%), смешанные (37%) и редко встречающиеся (тромбоцитопения, аллергический васкулит, гинекомастия, бронхоспазм). Диспептические нарушения включают: 1. Анорексию (снижение аппетита) в результате накопления норадрена­лина в пищевом центре гипоталамуса; 2. Тошноту и рвоту вследствие роста содержания дофамина в триггерной зоне рвотного центра: 3. Спастическую боль в животе и диарею на фоне повышения тонуса блуж­дающего нерва; 4. Некроз кишечника из-за спазма сосудов брызжейки. Неврологические проявления интоксикации обусловлены блокадой Na ⁺, К -АТФ-азы нейронов центральной и периферической нервной системы с изменением выделения и кругооборота нейромедиаторов, при этом возникают: 1. Утомление, головная боль, мышечная слабость;2. Страх, бред, галлюцинации, судороги: 3. Микро- и макропсия, ксантопсия (предметы кажутся окрашенными в желтый или зеленый цвет), выпадение полей зрения. Лечение интоксикации сердечными гликозидами: необходимо отменить препарат СГ и другие лекарственные средства, повышающие уровень сердечных гликозидов в крови и чувствительность к ним (хинидин, амиодарон); назначить физические антагонисты - 50-100 г активированного угля или 4-8 г холестирамина; проводить мониторирование ЭКГ. Противоаритмическая терапия включает следующие мероприятия: 1. Ликвидацию гипокалигистии и уменьшение связывания сердечных гли­козидов с Na, К АТФ-азой. 2. Ликвидацию гиперкальциемии (вводят в вену комплексонообразоваели - натрия цитрат, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты). 3.Назначение противоаритмических средств, не вызывающих наруше­ний атриовентрикулярной проводимости и ослабления сократитель­ной способности сердца (в вену лидокаин, дифенин); 4. Уменьшение аритмогенного действия норадреналина (в вену анаприлин); 5.Уменьшение брадикардии и атриовентрикулярной блокады (под кожу М-холиноблокатор атропин);

9. ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА: КЛАСС-Я, МЕХ-Ы, ПОБОЧНЫЕ ЭФ-Ы СРЕДСТВ 1А КЛАССА.

Противоаритмические средства применяют для ликвидации или пре­дупреждения нарушений ритма сердечных сокращений различной этио­логии. Их подразделяют на препараты, устраняющие тахиаритмии, и ве­щества, эффективные при брадиаритмиях. Классификацию противоаритмических средств, эффективных при тахиаритмиях, проводят согласно их влиянию на электрофизиологические свойства миокарда. 1 класс – блокаторы Nа каналов: 1А- средства, удлиняющие ЭРП (эффективный рефрактерный период): хинидин, новокаинамид, этомтзин, аймалин. 1В- средства, укорачивающие ЭРП: лидокаина гидрохлорид, мексилетин, дифенин. 2 класс – β-адреноблокаторы: Средства с мембранстабилизирующим действием: анаприлин. Средства окспренолол, пенбутолол, пиндолол. Кардиоселективные средства: атенолол, метопролол, эсмолол. Кардиоселективное средство с внутренней адреномиметической активностью: ацебутолол. 3 класс – блокаторы калиевых каналов, удлиняющие ЭРП: амиодарон, соталол. 4 класс – блокаторы кальциевых каналов: верапамил, дилтиазем. 5 класс – брадикардические средства: фалипамил, алинидин. Побочные эф-ты 1А класса: Противоаритмические средства 1A класса в различной степени угнетают проводимость, снижают сократимость миокарда и вызывают тгриальную гипотензию, особенно при парентеральном введении и у вольных сердечной недостаточностью. Хинидин блокирует М-холинорецепторы, нарушает зрение, слух и вызывает диспептические расстройства (у 30-50% больных возникает диарея, сопровождающаяся гипокалиемией с появлением желудочковой тахикардии. При длительном применении хинидин оказывает гепатотоксическое действие, вызывает синдром типа системной красной волчанки и аллергические осложнения, в част­ности крапивницу, лихорадку, фотосенсибилизацию, тромбоцитопеническую пурпуру. У 25-30% больных при длительной терапии новокаинамидом возникает синдром типа системной красной волчанки (боль в мелких сустах, противоядерные антитела, редко- тампонада сердца), у 0,2% пациентов возможна аплазия костного мозга со смертельным исходом. При очень высокой концентрации новокаинамида в крови имеется опасность аритмогенного действия в виде желудочковой тахикардии.

10. ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА 1В И 2 КЛАССОВ: МЕХАНИЗМЫ, ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФ-ТЫ. Мембраностабилизирующие средства 1В класса лидокаина гидрохлорид, мексилетин, токаинид, дифенин препятствуют возникновению и прогрессированию желудочковых форм аритмии. Препараты этой группы: 1. Замедляют спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокируют открытые и инактивированные натриевые каналы); 2. Не изменяют (лидокаин, мексилетин) или ускоряют (дифенин) нарастание быстрой деполяризации в фазе 0; 3. Укорачивают ЭРП (ускоряют реполяризацию в фазе 2) в результате повышения калиевой проводимости мембран; 4. Прекращают циркуляцию круговой волны возбуждения вследствие равномерного укорочения ЭРП в основном и дополнительном проводящих путях. Противоаритмические средства 1В класса характеризуются преимущественным влиянием на желудочки, т. к. в них реполяризация происходит медленно, и натриевые каналы инактивированы в течение продолжительного периода. Противоаритмические средства IB класса применяют для неотлож­ной терапии желудочковой тахикардии и экстрасистолии, профилакти­ки фибрилляции желудочков при остром инфаркте миокарда и интокси­кации сердечными гликозидами. Побочные эф-ты: гипотензия, головная боль, головокружение, сонливость, ухудшают течение сердечной недостаточности. При быстром введении лидокаина в вену возможно развитие судорог. Терапия мексилетином и токаинидом сопровождается появлением тошноты, рвоты, диареи, тромбоцитопении, мерцательной аритмии и желудочковой экстрасистолии. Кроме того, лечение токаи­нидом опасно развитием аплазии костного мозга и фиброза легких. В токсических дозах препараты IB класса вызывают тремор, рас­стройство артикуляции речи, нистагм, дезориентацию, парестезию, по­терю сознания. 2 класс- β- адреноблокаторы (анаприлин, нандолол; средства с внутренней адреномиметической активностью – окспренолол, пенбутолол, пиндолол; кардиоселективные β1- адреноблокаторы – атенолол, метопролол, эсмолол,флестолол; кардиоселективный препарат с внутренней адреномиметической активностью – ацебутолол) устраняют аритмогенное влияние катехоламинов, возникающее при многих патологических состояниях. Средства этой группы, блокируя β1-адренорецепторы, изменяют электрофизиологические процессы в синус­ном узле, предсердиях, АВ узле и желудочках: 1. Замедляют спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокируют управляемые β-адренорецепторами кальциевые каналы); 2. Замедляют нарастание быстрой деполяризации в фазе 0 (блокируют "быстрые" натриевые каналы); 3. Укорачивают ЭРП (ускоряют реполяризацию в фазе 2) в результате повышения выхода ионов калия; 4. Тормозят позднюю постдеполяризацию; 5. Снижают энергообеспечение фибрилляции желудочков; 6. Прекращают циркуляцию круговой волны возбуждения в АВ узле. β- адреноблокаторы применяют для купирования и курсового лечения синусовой тахикардии, экстрасистолии, суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии, трепетания предсердий, при аритмии при ИБС. Побочные эф-ты: угнетают сердце в покое, после прекращения приема может резвится синдром отдачи.

11. ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА 3 И 4 КЛАССОВ: МЕХАНИЗМЫ, ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФ-ТЫ. 3 класс- Основным средством этой группы является аналог тиреоидных гор­монов амиодарон. Он содержит 37% йода в молекуле, взаимодей­ствует с рецепторами тиреоидных гормонов в ядре клеток, как липофильное вещество изменяет функцию липидного микроокружения ион­ных каналов. Амиодарон обладает широким спектром противоаритмической ак­тивности при суправентрикулярных и желудочковых тахиаритмиях в ре­зультате следующих механизмов действия: 1.Замедляет спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокирует "медлен­ные" кальциевые и "медленные" инактивированные натриевые ка­налы); 2. Удлиняет ЭРП (замедляет реполяризацию в фазе 2), блокируя калие­вые каналы; 3. Нарушает проведение возбуждения в концевых контактах клеток про­водящей системы; 4.Неконкурентно блокирует β-адренорецепторы. Амиодарон замедляет проведение возбуждения, не нарушает сокра­тимость миокарда, расширяет коронарные сосуды (неконкурентно бло­кирует а-адренорецепторы), снижает потребность сердца в кислороде, способствует сохранению его энергетических ресурсов (блокирует β-адренорецепторы), вызывает умеренную гипотензию. Амиодарон назначают при синусовой тахикардии, трепетании пред-рдий, мерцательной аритмии, синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта, желудочковой тахикардии и экстрасистолии, а также при гипертро­фической кардиомиопатии, тяжелой сердечной недостаточности и как пнтиангинальное средство для курсовой терапии стенокардии. К амодарону более чувствительны предсердия, поэтому при суправентрикулярных аритмиях действие наступает быстрее. При кратковременном применении амиодарон нетоксичен. У 18% циснтов, длительно принимавших амиодарон, возникают побочные эффекты - брадикардия, гипотензия, тошнота, тремор, атаксия, фоторматит (у 5% людей появляется серо-голубое окрашивание кожи), рушения зрения (радужный нимб по периферии роговицы, изредка ктаракта из-за отложения в хрусталике липофусцина), гипо- или гиперфункция щитовидной железы, обострение бронхиальной астмы. писаны редкие случаи альвеолита, фиброза легких и цирроза печени. 4 класс- блокаторы кальциевых каналов. В кардиологии применяют блокаторы Са каналов L-типа, при этом блокаторы кальциевых каналов сердца (верапамил, дилтиазем) являются противоаритмическими, антиангинальными и антигипертензивными средствами, блокаторы кальциевых каналов артерий оказывают антиангинальный и гипотензивный эффекты. Противоаритмические средства блокируют открытые кальциевые каналы миокарда. Они обладают следующим механизмом противоаритмического действия: 1. Змедляют спонтанную деполяризацию в синусном узле, предсерди­ях и атриовентрикулярном узле (фаза 4); 2. Змедляют "быструю" деполяризацию в этих же отделах сердца (фазаО); 3. УдпиняютЭРП, нарушая вход ионов кальция в фазе 2 реполяризации; 4. Повышают порог развития поздней постдеполяризации; 5. Препятствуют циркуляции волны возбуждения в АВ узле. Блокаторы кальциевых каналов назначают при суправентрикулярных тахикардии и экстрасистолии, мерцательной аритмии, синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта, а также при стенокардии и артериаль­ной гипертензии. Побочное действие противоаритмических средств — блокаторов кальциевых каналов незначительно. Иногда они вызывают головокру­жение, повышенную усталость, периферические отеки, аллергические реакции, запор атонического характера. В больших дозах блокаторы кальциевых каналов существенно нарушают атриовентрикулярную про­водимость и снижают АД.

12-35 НЕТ ВОПРООСОВ

35. ГЕМОСТАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА: КЛАССИФИКАЦИЯ, МЕХАНИЗМЫ И ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ,ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Классификация. 1.Средства, повышающие свертывание крови: а)для местного применения, б)системного действия. 2.Антифибринолитические средства. Средства, повышающие свертывание крови применяют для остановки кровотечений, местно или для резорбтивного действия. Местно для остановки кровотечений используют тромбин (препарат естественного тромбина), губки гемостатические. К препаратам резорбтивного действия относятся витамины К1, К3 и синтетический заменитель витамина К3 - викасол. Указанные витамины необходимы для синтеза в печени протромбина и ряда других факторов свертывания крови. Назначают препараты при гипопротромбинемии. Для гемостатического действия используют также желатин, фибриноген и др. При определенных состояниях активность системы фибринолиза повышается в значительной степени и может быть причиной кровотечений. Это отмечается иногда после травм, хирургических вмешательств, при циррозе печени, маточных кровотечениях, передозировке фибринолитических веществ. В этих случаях необходимо применять антифибринолитические средства. Наиболее широко используют синтетический препарат - кислоту аминокапроновую (эпсилон-аминокапроновая кислота). Она тормозит превращение профибринолизина в фибринолизин (по-видимому, за счет угнетения активатора этого процесса), а также оказывает прямое угнетающее влияние на фибринолизин. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. При этом пути введения максимальная концентрация в крови создается через 2 - 3 ч. За сутки выделяется 60% вещества. При внутривенном введении элиминация идет быстрее (за 12 ч - более 80%). При этом пути введения t1\2 = 77 мин. Выводится почками, главным образом в неизмененном виде. Токсичность препарата низкая. Вводят его внутрь и внутривенно. Применение кислоты аминокапроновой требует контроля фибринолитической активности крови и содержания фибриногена. Возможны и побочные эффекты (головокружение, тошнота, понос). Антифибринолитической активностью обладает кислота транексамовая (циклокапрон). Угнетает активацию профибринолизина. Эффективнее кислоты аминокапроновои и действует более продолжительно. Вводят энтерально и внутривенно. При введении per os биодоступность соответствует 30 - 50%. Незначительно связывается с белками плазмы (около 3%). При внутривенном введении t1\2=2ч. Выводится почками.

Аналогичными с кислотой аминокапроновои механизмом действия и свойствами обладает также препарат амбен (памба). К средствам, угнетающим фибринолиз, относится также контрикал. Он ингибирует непосредственно фибринолизин, как и ряд других протеолитических ферментов (трипсин, химотрипсин, калликреин).

36. АНТИАГРЕГАНТЫ: КЛАССИФИКАЦИЯ, МЕХАНИЗМЫ И ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Классификация. 1.Блокаторы рецепторов на тромбоцитах (тиклопидин, клопидогрел, танакан). 2.Блокаторы синтеза тромбоксана А2 (эпопростенол, ацетилсалициловая кислота, дазоксибен). 3.Средства, повышающие содержание аденозина и ЦАМФ в тромбоцитах (дипиридамол, пентоксифиллин). Простациклин (простагландин I2) препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает вазодилатацию. Это наиболее активный эндогенный ингибитор агрегации тромбоцитов. В больших концентрациях он угнетает адгезию (прилипание) тромбоцитов к субэндотелиальному слою стенки сосудов (препятствует их взаимодействию с коллагеном). Синтезируется простациклин в основном эндотелием сосудов, и наибольшие количества его содержатся в интиме сосудов. Простациклин циркулирует также в крови. Основное действие простациклина заключается в том, что он стимулирует простациклиновые рецепторы и связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание цАМФ в тромбоцитах и стенке сосудов (содержание внутриклеточного Са снижается). Кроме того, он вызывает вазодилатацию и снижает артериальное давление. Учитывая, что препарат малоустойчив, его пробовали вводить больным в виде длительной (многочасовой) внутриартериальной инфузии при сосудистых заболеваниях нижних конечностей. Препарат вызывал стойкое (в течение 3 дней) улучшение кровообращения мышц и других тканей, устранял ишемические боли и способствовал заживлению трофических язв. Этот эффект связан с локальным угнетением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов. Препарат простациклина получил название эпопростенол. Помимо простациклина, агрегацию угнетают простагландин Е1, гепарин, аденозинмонофосфат (АМФ), аденозин, метилксантины, антагонисты серотонина и др. Для практических целей основное значение имеют средства, препятствующие агрегации тромбоцитов. Действуют они в следующих направлениях: I.Угнетение активности тромбоксановой системы. 1. Снижение синтеза тромбоксана. а) Ингибиторы циклооксигеназы (кислота ацетилсалициловая) б) Ингибиторы тромбоксансинтетазы (дазоксибен). 2. Блок тромбоксановых рецепторов 3. Вещества смешанного действия (ридогрел) II. Повышение активности простациклиновой системы. 1. Средства, стимулирующие простациклиноеые рецепторы (эпопростенол) III. Средства разного типа действия (дипиридамол, антуран, тиклопидин). Наиболее эффективным и распространенным в практике антиагрегантом является кислота ацетилсалициловая (аспирин). Все прочие препараты обладают либо относительно низкой активностью (дипиридамол, антуран, дазоксибен), либо мало удобны для введения обычными путями (эпопростенол). Кислота ацетилсалициловая является ингибитором циклооксигеназы. Это приводит к нарушению синтеза циклических эндопероксидов и их метаболитов - тромбоксана и простациклина. Однако циклооксигеназа тромбоцитов более чувствительна, чем аналогичный фермент сосудистой стенки. Поэтому синтез тромбоксана подавляется в большей степени, чем простациклина. Это различие эффекта особенно четко проявляется при использовании препарата в небольших дозах. В результате преобладает антиагрегантный эффект, который может сохраняться несколько дней. Такая длительность объясняется необратимостью ингибирующего действия кислоты ацетилсалициловой на циклооксигеназу тромбоцитов. Заново циклооксигеназу тромбоциты не синтезируют. Она восполняется только в процессе образования новых тромбоцитов (продолжительность "жизни" тромбоцитов измеряется 7-10 д.). Вместе с тем циклооксигеназа стенки сосудов восстанавливает свою активность в течение нескольких часов. Поэтому длительность снижения содержания тромбоксана больше, чем простациклина. Следует учитывать, что действие кислоты ацетилсалициловой зависит от возраста. Так, у молодых людей в малых дозах препарат удлиняет, а в больших дозах не влияет на время кровотечения. Синтезировано производное имидазола, названное дазоксибеном, которое избирательно блокирует тромбоксансинтетазу. Один дазоксибен оказался малоэффективным. Связано это, очевидно, с накоплением на фоне его действия проагрегирующих веществ, образующихся в циклооксигеназном пути превращения арахидоновой кислоты, которые стимулируют тромбоксановые рецепторы. В практической медицине дизоксибен применяют в сочетании с кислотой ацетилсалициловой. Эпопростенол рекомендуют использовать при проведении гемодиализа (вместо гепарина), так как он уменьшает адгезию тромбоцитов на диализной мембране и не вызывает кровотечений. Препарат применяют также при гемосорбции и экстракорпоральном кровообращении. Дипиридамол известен в качестве коронарорасширяющего средства. Вместе с тем он обладает некоторой антиагрегантной активностью. Механизм его действия недостаточно изучен. Известно, что он угнетает фосфодиэстеразу и значительно повышает содержание в тромбоцитах цАМФ. Кроме того, он потенцирует действие аденозина, который тормозит агрегацию тромбоцитов и обладает сосудорасширяющим действием. Связан последний эффект с тем, что дипиридамол угнетает захват и метаболизм аденозина эритроцитами и эндотелиальными клетками. Кроме того, дипиридамол потенцирует действие простациклина. Из побочных эффектов чаще всего возникают головные боли, диспепсические нарушения, кожные сыпи. Обычно дипиридамол применяют в сочетании с антикоагулянтами непрямого действия или с кислотой ацетилсалициловой. Тиклопидин – производное тиенопиридина. Показано, что он угнетает агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ. Ингибирует фосфолипазу С и уменьшает освобождение ионов кальция, устраняет тормозящее действие АДФ на активность аденилатциклазы тромбоцитов и увеличивает в них уровень цАМФ. Под влиянием тиклопидина также нарушается связывание фибриногена с гликопротеиновыми рецепторами 2b\3а, так как снижается стимулируемая АДФ экспрессия этих рецепторов. По предварительным клиническим данным он обладает выраженной антиагрегантной активностью. Снижает риск развития инфаркта миокарда при нестабильной стенокардии, уменьшает частоту инсультов, снижает процент тромботических осложнений после операций на сердце и сосудах и т.д. Эффективен при энтеральном введении. Побочные явления наблюдаются довольно часто. К ним относятся тошнота, рвота, колики, понос, кожные высыпания. Повышается содержание в плазме крови атерогенных липопротеинов (ЛПНП и ЛПОНП). Иногда возникает лейкопения, агранулоцитоз и панцитопения. Поэтому необходим систематический контроль крови. При первых признаках нарушения лейкопоэза препарат следует отменить. Тиклопидин или другие препараты с антиагрегантной активностью назначают обычно при непереносимости кислоты ацетилсалициловой.

37. ПРЕПАРАТЫ ГЕПАРИНА: ПРОИСХОЖДЕНИЕ, ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ, МЕХАНИЗМЫ И ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Гепарин - естественное противосвертывающее вещество, образующееся в организме тучными клетками. Особенно большие количества гепарина содержатся в печени и легких. Химически является мукополисахаридом. Молекулярная масса его равна 15000-20000. Содержит в своей молекуле остатки серной кислоты, в связи с чем обладает выраженной кислотностью. В растворе несет на себе сильный отрицательный заряд, который способствует взаимодействию гепарина с белками, участвующими в свертывании крови. Гепарин расценивается как кофактор антитромбина III. В плазме крови он активирует последний (и, очевидно, антитромбин II), ускоряя его противосвертывающее действие. При этом нейтрализуется ряд факторов, активирующих свертывание крови (ХIIа, калликреин, ХIа, Ха, ХIIIа). Нарушается переход протромбина в тромбин. Кроме того, ингибируется тромбин (IIа). Так как гепарин относится к антикоагулянтам прямого действия, он активен не только в условиях целого организма, но и in vitro. В больших дозах гепарин тормозит агрегацию тромбоцитов. Гепарин эффективен только при парентеральном введении. Наиболее часто его применяют внутривенно. Действие наступает быстро (при внутривенном введении сразу же после инъекции) и в зависимости от дозы продолжается 2-6ч. Гепарин инактивируется в печени ферментом гепариназой. Помимо основного противосвертывающего действия, у гепарина отмечена способность понижать содержание в крови липидов. Считается, что это происходит за счет высвобождения липопротеинлипазы. Последняя гидролизует триглицериды с освобождением свободных жирных кислот, которые поступают в ткани. Дозируют гепарин в единицах действия (1 мг = 130 ЕД). Об эффективности препарата судят по свертываемости крови. В последние годы создана новая группа антикоагулянтов - низкомолекулярные гепарины - фраксипарин, эноксапарин. Они обладают выраженной антиагрегантной и антикоагулянтной активностью. Снижение свертываемости крови под влиянием низкомолекулярных гепаринов связано с тем, что они усиливают угнетающее действие антитромбина III на фактор Ха, который необходим для перехода протромбина в тромбин. В отличие от гепарина его низкомолекулярные аналоги не оказывают ингибирующего влияния на тромбин. В связи с тем, что эти препараты мало связываются с белками плазмы, их биодоступность выше, чем у гепарина. Выводятся из организма медленно. Действуют более продолжительно, чем гепарин. Вводят их подкожно 1 - 2 раза в сутки. Антагонистом гепарина является протамина сульфат (выделен из спермы рыб). Он имеет основные свойства и несет на себе положительный заряд. Взаимодействуя с гепарином, инактивирует его, приводя к образованию нерастворимого комплекса. Вводят протамина сульфат внутривенно. Один мг его нейтрализует 100 ЕД гепарина. Протамина сульфат является антагонистом и низкомолекулярных гепаринов. К антикоагулянтам прямого действия может быть отнесен и натрия гидроцитрат. Механизм его противосвертывающего действия заключается в связывании ионов кальция (образуется кальция цитрат), необходимых для превращения протромбина в тромбин. Используется натрия гидроцитрат (4-5%) для стабилизации крови при ее консервации.

38. АНТИКОАГУЛЯНТЫ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ: МЕХАНИЗМЫ И ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Делятся: 1. Производные 4-оксикумарина (неодикумарин, синкумар); 2. Производное индандиона (фенилин). Производные 4-оксикумарина и индандиона условно обозначают антагонистами витамина К1. Принцип их действия заключается в том, что они препятствуют восстановлению K1-оксида в активную форму К1 что блокирует синтез факторов II, VII, IX, X. Таким образом, они угнетают в печени синтез протромбина, а также проконвертина и ряда других факторов (содержание этих факторов в крови понижается). В отличие от гепарина антикоагулянты непрямого действия эффективны только в условиях целого организма. Большим преимуществом данной группы антикоагулянтов является их активность при энтеральном применении. Все препараты характеризуются значительным латентным периодом и постепенным нарастанием эффекта. Так, максимальное снижение свертывания крови при их назначении развивается через 1-2 дня, общая продолжительность действия - до 2-4 дней. Все эти вещества кумулируют. Эффективность непрямых антикоагулянтов контролируется по протромбиновому индексу (не должен быть меньше 40 - 50%). Кроме того, проводятся анализы мочи. Появление гематурии является одним из признаков передозировки препаратов. Побочные влияния для 4-оксикумаринов и производных индандиона сходны. Чаще всего это кровотечения, кровоизлияния, диспепсические расстройства, угнетение функции печени, аллергические реакции. Антагонистом антикоагулянтов непрямого действия является витамин К1. Применяют антикоагулянты для профилактики и лечения тромбозов и эмболии (при тромбофлебите, тромбоэмболиях, инфаркте миокарда, стенокардии, ревматических пороках сердца). Если нужно быстро понизить свертываемость крови - вводят гепарин. Для более длительного лечения целесообразно назначать антикоагулянты непрямого действия. Нередко сначала вводят гепарин и одновременно дают препараты типа неодикумарина. Учитывая, что у антикоагулянтов непрямого действия имеется значительный латентный период, первые 2-4 дня продолжают вводить гепарин. Затем его инъекции прекращают и дальнейшее лечение проводят только с помощью антикоагулянтов непрямого действия. Противосвертывающие вещества противопоказаны при гематуриях, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, почечнокаменной болезни с тенденцией к гематурии, беременности. Антикоагулянты непрямого действия следует назначать с осторожностью при патологии печени.

39.ОТРАВЛЕНИЕ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ: ПАТОГЕНЕЗ, СИМПТОМЫ, МЕРЫ ПОМОЩИ. Производные 4-оксикумарина и индандиона условно обозначают антагонистами витамина К1. Принцип их действия заключается в том, что они препятствуют восстановлению K1-оксида в активную форму К1 что блокирует синтез факторов II, VII, IX, X. Таким образом, они угнетают в печени синтез протромбина, а также проконвертина и ряда других факторов (содержание этих факторов в крови понижается). Все препараты характеризуются значительным латентным периодом и постепенным нарастанием эффекта. Так, максимальное снижение свертывания крови при их назначении развивается через 1-2 дня, общая продолжительность действия - до 2-4 дней. Все эти вещества кумулируют. Эффективность непрямых антикоагулянтов контролируется по протромбиновому индексу (не должен быть меньше 40 - 50%). Кроме того, проводятся анализы мочи. Появление гематурии является одним из признаков передозировки препаратов. Симптомы: слабость, головная боль, тошнота, кашель с мокротой, содержащей следы крови, множественные кровоизлияния на конъюнктиве глаз, коже, слизистых оболочках, гемартроз, носовые, маточные, желудочные и кишечные кровотечения, гематурия. Меры помощи: промывание желудка (уголь активированный), солевые слабительные средства, викасол; кислота аминокапроновая, кальция хлорид, глюкоза и кислота аскорбиновая в вену.

40. СТИМУЛЯТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА: МЕХАНИЗМЫ И ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. КЛАССИФИКАЦИЯ: 1.Фибриннеспецифические тромболитики 1)Фибринолизин, 2)Активаторы плазминогена (Стрептокиназа, Урокиназа). 2.Фибринспецифические тромболитики – активаторы плазминогена (проурокиназа, анизолированный (ацилированный) комплекс плазминоген-стрептокиназа, тканевой активатор плазминогена). Большой практический интерес представляют фибринолитические средства, способные растворять уже образовавшиеся тромбы. Принцип их действия заключается в том, что они активируют физиологическую систему фибринолиза. Применяются обычно для растворения тромбов в коронарных сосудах при инфаркте миокарда, при эмболии легочной артерии, при тромбозе глубоких вен, остро возникающих тромбах в артериях разной локализации. Одним из наиболее широко применяемых фибринолитических средств является соединение белковой структуры стрептокиназа. Стрептокиназу продуцируют бета-гемолитические стрептококки группы С. Сама стрептокиназа протеолитической активностью не обладает. Она взаимодействует с профибринолизином, и образующийся комплекс приобретает протеолитическую активность и стимулирует переход профибринолизина. (плазминогена) в фибринолизин (плазмин) как в тромбе, так и в плазме крови фибринолизин, являясь протеолитическим ферментом, растворяет фибрин. Следовательно, стрептокиназа является фибринолитиком непрямого действия, однако эффект сохраняется несколько часов. Стрептокиназа эффективна при свежих тромбах (примерно до 3 сут.). Чем раньше начинается лечение, тем благоприятнее результат. Дозируют стрептокиназу в единицах действия (ЕД), вводят обычно внутривенно (капельно). Побочные эффекты - кровотечения, гипотензия, пирогенная и аллергические реакции. Создан препарат стрептокиназы пролонгированного действия - стрептодеказа. Является препаратом иммобилизованной стрептокиназы (на водорастворимой матрице полисахаридной природы). После однократного введения стрептодеказы фибринолитический эффект сохраняется 48-72 ч. При ее повторном применении высока вероятность аллергических реакций. Поэтому вводят препарат с интервалом не менее 6 мес. Это относится и к стрептокиназе. Эффективным фибринолитиком прямого действия является урокиназа - фермент, образующийся в почках (выделена из мочи). По направленности действия аналогична стрептокиназе, но редко вызывает аллергические реакции. t1\2 = 15-20 мин. В результате превращения циркулирующего в крови профибринолизина в фибринолизин, урокиназа, также как и стрептокиназа, может вызвать системный фибринолиз. Последний обусловлен тем, что фибринолизин является неизбирательно действующей протеазой, способной метаболизировать многие белковые соединения, находящиеся в плазме крови. Это приводит к снижению в плазме фибриногена, альфа2-антиплазмина, ряда факторов свертывания крови (V, VIII). Системный фибринолиз является причиной кровотечений при применении фибринолитиков. Назначение фибринолитических средств требует систематического контроля фибринолитической активности крови, а также содержания в ней фибриногена и профибринолизина. Принципиально новым типом фибринолитиков является тканевой активатор профибринолизина. Соответствующий препарат называется алтеплаза. Получают его методом генной инженерии. Действие его направлено преимущественно на профибринолизин, связанный с фибрином тромба, и поэтому образование фибринолизина и его действие в основном ограничивается тромбом. При этом системную активацию профибринолизина препарат вызывает в меньшей степени, чем стрептокиназа и урокиназа. Тканевой активатор профибринолизина обладает высокой терапевтической эффективностью и при своевременном применении способствует реканализации тромбированных сосудов. t1\2 = 5 мин. Вводят препарат внутривенно, дозируют в ЕД. Антигенностью не обладает.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ.

1. ПРЕПАРАТЫ ВИТАМИНОВ А И Е: ПРИРОДНЫЕ ИСТОЧНИКИ И МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ РОЛЬ ВИТАМИНОВ, ПРИМЕНЕНИЕ. ГИПЕРВИТАМИНОЗ А. Витамин А включает ряд близких по структуре соединений: ретинол (витамин А-спирт, витамин A1, аксерофтол), дегидроретинол (витамин А2), ретиналь (ретинен, витамин А-альдегид), ретиноевую кислоту (витамин А-кислота) и их эфиры и пространственные изомеры. Содержится витамин А (в виде эфира-пальмитата) в животных продуктах - рыбьем жире, печени, молочных продуктах. В различных растениях и частично в животных продуктах содержатся А-провитамины - каротины (альфа, бета, гама-изомеры). В организме они превращаются в витамин А. Наиболее распространенным и наиболее активным изомером является бета-каротин. Ферментативное расщепление (гидролиз) одной молекулы бета-каротина приводит к образованию двух молекул витамина А. Значительные количества каротинов содержатся в моркови, петрушке, щавеле, абрикосах. По-видимому, витамин А играет важную роль в окислительно-восст. процессах (за счет большого количества ненасыщенных связей). Витамин А участвует в синтезе мукополисахаридов, белков, липидов. Большое значение имеет витамин А для фоторецепции. Об этом свидетельствует то, что при недостаточности витамина А наступает расстройство темновой адаптации, или так называемого сумеречного зрения ("куриная слепота"). Причина: в сетчатке имеются специальные клетки (палочки), чувствительные к свету слабой интенсивности. Они содержат фоточувствительный пигмент родопсин, состоящий из ретиналя (альдегидная форма витамина А), связанного с белком опсином. Под влиянием света этот комплекс распадается, что вызывает генерацию нервных импульсов. Сначала образуется ряд промежуточных соединений. Заканчивается процесс распада освобождением ретиналя и опсина. Затем под влиянием фермента дегидрогеназы ретиналь восстанавливается в витамин А. В темноте из витамина А происходит интенсивный ресинтез зрительного пурпура, что повышает остроту зрения при низкой освещенности. Для недостаточности витамина А, помимо развития гемералопии, типично поражение эпителия слизистых оболочек и кожи. При этом происходит превращение разных видов эпителия в многослойный плоский эпителий. Усиливаются процессы ороговения. Кожа становится сухой, шелушение. Поражается слизистая оболочка глаз. Секреция слюнных желез снижается. Развивается сухость роговицы, которая при авитаминозе А может привести к ее размягчению и некрозу (кератомаляции). В тяжелых случаях это может быть причиной полной слепоты. Кроме того, иногда наблюдается поражение верхних дыхательных путей, ЖКТ, мочеполовой системы. Заживление ран, их грануляция и эпителизация замедляются. Всасывается витамин А главным образом в тонком кишечнике. После всасывания витамин А по лимфатическим путям попадает в печень, где в значительных количествах депонируется в виде ретинол пальмитата. Выделяющийся в кровь ретинол в плазме связывается с белками, обеспечивающими его транспорт к тканям. В организме витамин А полностью подвергается химическим превращениям. Образующиеся при этом метаболиты и конъюгаты выделяются почками и кишечником. Каротины, вводимые с продуктами питания, превращаются в витамин А в слизистой оболочке кишечника. С этого момента они приобретают биологическую активность. Применяют препараты витамина А и каротины для лечения и профилактики А-витаминной недостаточности, при некоторых кожных заболеваниях (при нарушении ороговения), при ряде патологических состояний роговицы и сетчатки, для лечения ожогов, обморожений, при инфекционных заболеваниях, при некоторых патологических состояниях ЖКТ. Назначают препараты витамина А внутрь, внутримышечно и местно. Дозируют в миллиграммах и в международных единицах (ME). 1 мг витамина А составляет 3300 ME (1 ME = 0,3 мкг). В качестве препаратов с А-витаминной активностью выпускают разные лекарственные формы: ретинола ацетат и ретинола пальмитат, концентрат витамина А, препараты рыбьего жира, масло облепиховое. Длительное применение витамина А в больших дозах может приводить к развитию острого или хронического гипервитаминоза. В острых случаях отмечаются головная боль, сонливость, тошнота, рвота, светобоязнь, судороги. При хроническом гипервитаминозе А появляются кожные поражения (сухость кожи, пигментация), наблюдаются выпадение волос, ломкость ногтей, боли в области костей и суставов, возможен гиперостоз (особенно у детей), увеличение печени и селезенки, диспепсические явления, головная боль. Лечение гипервитаминоза заключается в отмене витамина А. Ретиноиды - метаболиты ретинола и его синтетические производные. Действуют они на специальные рецепторы, чувствительные к ретиноевой кислоте и расположенные в ядре клетки. Ретиноиды эффективны при ряде кожных заболеваний - акне (угрях), псориазе, при нарушении процесса кератизации (при ихтиозе) и др. Ряд препаратов применяется местно в виде мазей, кремов, лосьонов, гелей, растворов. Одним из них является третиноин. Его лечебный эффект связан с подавлением секреции сальных желез, нормализацией кератинизации, уменьшением воспаления. Через эпидермис проникает менее 10% препарата, поэтому резорбтивное токсическое действие не развивается. Применяется преимущественно для лечения угрей. Из побочных эффектов при местной аппликации третиноина наблюдается раздражающее действие (покраснение), сухость кожи и шелушение. Эта группа соединений перспективна и в качестве лечебных и профилактических средств при различных опухолевых заболеваниях. Это касается рака кожи и ее предраковых состояний, ряда гемобластозов, а также некоторых солидных опухолей. Витамин Е (токоферол) объединяет ряд соединений, обладающих сходными биологическими свойствами и относящихся к группе токоферолов. Известны 7 токоферолов, их изомеры и синтетические производные. В пищевых продуктах обнаружены альфа, бета, гама-токоферолы. Наиболее активен альфа-токоферол. Природный альфа-токоферол имеет D-конфигурацию, а синтетический является полным рацематом альфа-токоферола (DL-aльфа-токоферол). Витамин Е находится практически во всех пищевых продуктах. Особенно много его в растительных маслах. Участие витамина Е в обменных процессах не представляется достаточно ясным. Считают, что витамин Е участвует в регуляции окислительных процессов. Одну из основных функций его относят к антиоксидантному действию. В частности, полагают, что он тормозит окисление ненасыщенных жирных кислот, препятствует образованию их перекисей. Последние имеют значение в развитии атеросклероза, так как они ингибируют простациклинсинтетазу. Кроме того, витамин Е, по-видимому, влияет на клеточное дыхание. Из ЖКТ всасывается примерно половина витамина Е, содержащегося в пище. Абсорбция его как витамина, растворимого в жирах, требует присутствия желчных кислот. Сначала витамин Е попадает в лимфу, затем в общий кровоток. Депонируется он в гипофизе, семенниках, надпочечниках и других органах. Выделяются витамин Е и продукты его превращения печенью и почками. У ряда животных показано, что при недостаточности витамина Е у самцов поражаются семенники, вплоть до полной стерильности, а у самок наблюдается рассасывание плода и плаценты, что приводит к самопроизвольному аборту. Кроме того, у животных наблюдается выраженная дистрофия скелетных мышц и миокарда. Возможны изменения со стороны щитовидной железы, печени, ЦНС. В медицинской практике витамин Е (раствор токоферола ацетата в масле, концентрат витамина Е) применяют при самопроизвольных абортах, мышечных дистрофиях, стенокардии, поражении периферических сосудов, ревматоидных артритах, климаксе.

2. ПРЕПАРАТЫ ВИТАМИНА D: ПРИРОДНЫЕ ИСТОЧНИКИ И МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ РОЛЬ ВИТАМИНА, ПРИМЕНЕНИЕ. ГИПЕРВИТАМИНОЗ D. К группе вит. D относят эргокальциферол (D2) и холекальциферол (D3). Большие количества витамина D содержатся в жире печени тунца, трески. Умеренной D-витаминной активностью обладают коровье молоко и желтки яиц. Витамин D2 и D3 имеют природные провитамины. Для витамина D2 - это эргостерин, относящийся к стеринам растительного происхождения, а для витамина D3 – 7-дегидрохолестерин, содержащийся в ряде животных тканей, в том числе в коже. При фотоизомеризации провитамины превращаются в соответствующие витамины. В частности, под влиянием ультрафиолетовых лучей в коже из 7-дегидрохолестерина образуется витамин D3. Витамины группы D являются прогормонами, из которых образуются активные метаболиты, которые можно отнести к гормонам. Метаболизм холекальциферола в организме человека включает следующие этапы: 7-дегидрохолестерин - в коже (ультрафиолетовое облучение) - холекальциферол - в печени - кальцифедиол - в почках - секакальцифедиол и кальцитриол. Наиболее активным метаболитом холекальциферола является кальцитриол, который по своим свойствам является гормоном. Он взаимодействует со специфическими внутриклеточными рецепторами и регулирует обмен кальция во многих тканях. Кальцифедиол является основным циркулирующим метаболитом холекальциферола. Влияние веществ группы витамина D на обмен веществ однотипно и проявляется в основном в отношении метаболизма кальция и фосфата. Один из важных эффектов витамина D заключается в том, что он повышает проницаемость эпителия кишечника для кальция и фосфатов. При этом обеспечиваются необходимые концентрации их в крови. Кроме того, витамин D регулирует минерализацию костной ткани. При его недостаточности развиваются рахит, остеомаляция и остеопороз. Вместе с тем под контролем витамина D находится и процесс мобилизации кальция из костной ткани, что также необходимо для создания оптимальных условий роста костной ткани. Определенное значение в поддержании необходимых концентраций фосфатов в организме имеет способность витамина D повышать их реабсорбцию в канальцах почек. Помимо влияния на обмен кальция холекальциферол и его метаболиты тормозят пролиферацию кератиноцитов кожи и активируют их дифференцировку. Недостаточность витамина D у детей приводит к развитию рахита. У взрослых при гиповитаминозе могут возникать остеомаляция и остеопороз. Всасывается витамин D в тонком кишечнике. С лимфой попадает в печень и общий кровоток. В плазме крови связывается с альфа-глобулином, который осуществляет его транспорт к различным органам. Депонируется витамин D в костях, жировой ткани, печени, в слизистой оболочке тонкого кишечника. Выделяются витамин D и продукты его обмена в основном кишечником и в меньшей степени почками. Следует иметь в виду, что при передозировке витамин D может вызывать острое и хроническое отравления (D-гипервитаминозы). Заключаются они в патологической деминерализации костей и отложении кальция в почках, сосудах, сердце, легких, кишечнике. Это сопровождается нарушением функций соответствующих органов и может приводить к смертельному исходу (например, в результате почечной недостаточности и связанной с ней уремии). Заметно страдает и центральная нервная система. Симптоматика довольно разнообразна - от вялости и сонливости до резкого беспокойства и судорог. Лечение D-гипервитаминоза заключается в отмене витамина D и назначении кортикостероидов, витамина Е, препаратов магния и калия, кислоты аскорбиновой, ретинола, тиамина. В медицинской практике применяют эргокальциферол, кальцитриол, альфа-кальцидол, холекальциферол, кальцифедиол. D-витаминной активностью обладает также рыбий жир. Эти препараты назначают главным образом для лечения и профилактики рахита. Кроме того, их используют при некоторых заболеваниях костной системы (остеодистрофиях), в хирургии - для ускорения образования костной мозоли, при недостаточности паращитовидных желез, при волчанке кожи и слизистых оболочек. Кальципотриол применяют местно в мазях при псориазе. Большого внимания заслуживает применение активных метаболитов витамина D3 при остеопорозе, имеющем очень широкое распространение.

3. ПРЕПАРАТЫ ВИТАМИНОВ В1 И В6: ПРИРОДНЫЕ ИСТОЧНИКИ И МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ РОЛЬ ВИТАМИНОВ, ПРИМЕНЕНИЕ. Тиамин (В1) в больших количествах содержится в отрубях семян хлебных злаков, риса, в горохе, дрожжах и других продуктах растительного и животного происхождения. Тиамин, всасываясь из кишечника, фосфорилируется и превращается в тиаминпирофосфат. В этой форме он является коферментом декарбоксилаз, участвующих в окислительном декарбоксилировании кетокислот (пировиноградной, альфа-кетоглютаровой), а также транскетолазы, участвующей в пентозофосфатном пути распада глюкозы. При недостаточности тиамина резко нарушаются углеводный обмен, а затем и другие виды метаболизма. В крови и тканях накапливаются пировиноградная и молочная кислоты. Гиповитаминоз тиамина приводит к развитию полиневритов, мышечной слабости, нарушению чувствительности. В тяжелых случаях недостаточности витамина B1 (при заболевании бёри-бёри) могут возникать парезы и параличи. Нарушаются также функции сердечно-сосудистой системы. Нередко развивается сердечная недостаточность, которая сопровождается тахикардией, дилатацией сердца, отеками. Наблюдаются и диспепсические явления. При парентеральном введении солей тиамина (в мышцу) биодоступность препаратов достаточно высокая. Из кишечника всасывание лимитировано. Следует учитывать, что при повышенной щелочности среды тиамин разрушается. Определенные количества тиамина депонируются в тканях, выделяется почками. Применяют тиамин при его недостаточности, при невритах, невралгиях, парезах, радикулитах, при ряде кожных заболеваний, а также патологических состояниях ЖКТ, сердечно-сосудистой системы. Для практического применения выпускают тиамина бромид и тиамина хлорид (назначают внутрь и парентерально). Токсические эффекты при применении препаратов тиамина обычно не возникают. Иногда - аллергические реакции. Витамином В6 принято обозначать три соединения: пиридоксин, пиридоксаль и пиридоксамин. Для обозначения всей группы обычно используют название первого соединения - пиридоксина. Вещества с В6-витаминной активностью в больших количествах содержатся в дрожжах, зернах злаков, бобовых культурах, бананах, мясе, рыбе, печени, почках. Основной коферментной формой, в которую превращаются пиридоксин, пиридоксаль и пиридоксамин, является пиридоксальфосфат. Пиридоксальфосфат участвует в очень многих процессах азотистого обмена: трансаминировании, дезаминировании и декарбоксилировании аминокислот, метаболизме триптофана, аминокислот, содержащих серу, оксиаминокислот и др. У людей недостаточность витамина В6 наблюдается редко. Она может возникнуть у детей (наблюдаются судороги, дерматит). Искусственно вызываемая у добровольцев недостаточность витамина В6 путем назначения специальной диеты сопровождается появлением себорейного дерматита на лице, глоссита, стоматита, судорог. После введения пиридоксина эти явления проходят. Из пищеварительного тракта пиридоксин всасывается хорошо. В организме подвергается химическим превращениям. Путь выведения его метаболитов - почки. Пиридоксина гидрохлорид применяют при недостаточности витамина В6 на фоне приема гидразидов изоникотиновой кислоты, антибиотиков, при большой физической нагрузке, при токсикозе беременности. Используют препарат также при лечении паркинсонизма, невритов, радикулитов, лучевой болезни, гепатита легкой и средней тяжести, ряда кожных заболеваний. Вводят его внутрь и парентерально. Переносится препарат хорошо. Иногда - аллергические реакции.

4. ПРЕПАРАТЫ ВИТАМИНОВ В2 И КИСЛОТЫ НИКОТИНОВОЙ: ПРИРОДНЫЕ ИСТОЧНИКИ И МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ РОЛЬ ВИТАМИНОВ, ПРИМЕНЕНИЕ. Рибофлавин (В2) содержится в больших количествах в печени, почках, яйцах, молочных продуктах, дрожжах, зерновых злаках. Всасываясь из кишечника, рибофлавин при участии АТФ фосфорилируется и превращается в следующие коферментные формы: флавинмононуклеотид (ФМН) и флавинадениннуклеотид (ФАД). Оба кофермента принимают участие в окисл-восст. процессах в составе дегидрогеназ и оксидаз. Группу ферментов, в состав которых входит рибофлавин, обычно называют флавиновыми ферментами. При недостаточности рибофлавина развивается ангулярный стоматит - образуются трещины в углах рта, на губах. Наблюдаются также глоссит. Типичен васкулярный кератит (расширение сосудов конъюнктивы вокруг роговицы). Возникают светобоязнь, слезотечение. Иногда наблюдается нарушение зрения в темноте. Недостаточность рибофлавина нередко приводит к анемии. Из ЖКТ рибофлавин всасывается хорошо. Депонируется в тканях, выделяется почками. Применяют рибофлавин при его недостаточности, а также при кератитах, конъюнктивитах, иритах, при ряде кожных и инфекционных заболеваний, лучевой болезни. Назначают внутрь и местно. Парентерально используют рибофлавина мононуклеотид. Токсических эффектов нет. Кислоту никотиновую и никотинамид обозначают как витамин РР. Имеются данные, что в организме кислота никотиновая превращается в амид кислоты никотиновой. Последний участвует в образовании двух важных коферментов: никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ). С дегидрогеназами они участвуют в окислительных процессах, являясь на определенном этапе дыхания акцепторами водорода (протонов) и электронов. Никотинамид частично образуется в организме из триптофана. При отсутствии в пище витамина РР развивается пеллагра. Основными симптомами ее являются диарея, дерматит (характерно воспаление открытых поверхностей кожи) и приобретенное слабоумие. Кроме того, отмечаются глоссит (воспаление языка), гастрит и другие симптомы. Помимо функции витамина, кислота никотиновая обладает также выраженным, но непродолжительным сосудорасширяющим действием. Проявляется это покраснением лица, головокружением, снижением АД, тахикардией и др. Никотинамид такими свойствами не обладает. Кислота никотиновая влияет также на липидный обмен, снижая содержание в крови холестерина и свободных жирных кислот. Из ЖКТ кислота никотиновая и никотинамид всасываются хорошо. Неизмененные соединения и продукты их превращения выделяются почками. Применяют кислоту никотиновую и никотинамид внутрь и парентерально при пеллагре, заболеваниях печени, гастритах с пониженной кислотностью, кожных заболеваниях. Кислоту никотиновую иногда назначают при сосудистых спазмах, а также в качестве гиполипидемического средства. Оба соединения малотоксичны. Кислота никотиновая может вызывать сосудистые реакции, обусловленные расширением сосудов. При ее длительном применении в больших дозах возможно развитие жировой дистрофии печени. Для предупреждения этого осложнения следует пользоваться метионином (аминокислота, способствующая утилизации избытка жира из печени).

5. ПРЕПАРАТЫ ВИТАМИНА С: ПРИРОДНЫЕ ИСТОЧНИКИ И МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ РОЛЬ ВИТАМИНА, ПРИМЕНЕНИЕ. Она содержится в значительных количествах в овощах, фруктах, ягодах, хвое, шиповнике, в листьях и ягодах черной смородины. Под влиянием высоких температур, кислорода, аскорбатоксидазы (фермента, содержащегося в растениях), тяжелых металлов (особенно меди) кислота аскорбиновая разрушается. В организме человека кислота аскорбиновая не синтезируется. Основные эффекты кислоты аскорбиновой связаны с ее участием в окисл-восст. процессах. Последнее осуществляется в результате окисления кислоты аскорбиновой в дегидроаскорбиновую кислоту. Процесс этот обратимый и сопровождается переносом водородов. Кислота аскорбиновая участвует в образовании основного вещества соединительной ткани (включающего мукополисахариды - гиалуроновую и хондроитинсерную кислоты) и синтезе коллагена, при недостатке которых отмечаются порозность и ломкость сосудов, замедление процесса регенерации. Установлено участие кислоты аскорбиновой в образовании кортикостероидов, в обмене тирозина, в превращении кислоты фолиевой в ее активную форму - тетрагидрофолиевую кислоту, активации ряда ферментов. Недостаточность кислоты аскорбиновой приводит к развитию гиповитаминоза, а в тяжелых случаях - авитаминоза (цинга, или скорбут). При цинге наблюдается утомляемость, сухость кожи, геморрагические высыпания на коже (обычно перифолликулярные), гингивит с кровотечением из десен, расшатывание и выпадение зубов, кровоизлияния в мышцы, боли в конечностях, нарушения со стороны внутренних органов. Снижается сопротивляемость к инфекциям. Всасывается кислота аскорбиновая в тонком кишечнике. Частично депонируется в тканях (много в надпочечниках). Выделяется с мочой частично в неизмененном виде, но главным образом в виде продуктов превращения (оксалатов). Применяют кислоту аскорбиновую для профилактики и лечения ее недостаточности, при кровотечениях, инфекциях, интоксикациях химическими веществами, атеросклерозе, лучевой болезни, вялотекущих регенеративных процессах, повышенных нагрузках. Вводят препарат внутрь и парентерально. В терапевтических дозах побочных эффектов не вызывает. При введении в больших дозах и в течение длительного времени может повреждать островковый аппарат поджелудочной железы и опосредованно (вследствие избыточного образования кортикостероидов) – почки, это приводит к повышению АД.

6. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ПЕРЕДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА: МЕХАНИЗМЫ И ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Образующийся в базофильных клетках передней доли гипофиза адренокортикотропный гормон (АКТГ) является полипептидом (состоит из 39 аминокислот). АКТГ взаимодействует в коре надпочечников со специфическими рецепторами на внешней поверхности клеточной мембраны, стимулирует связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание в клетках цАМФ. В итоге это способствует превращению холестерина в кортикостероиды. АКТГ стимулирует продукцию главным образом глюкокортикоидов. Существенным отличием АКТГ является то, что при его непродолжительном применении не угнетается функция коры надпочечников, что обычно возникает при использовании кортикостероидов. Однако при длительном введении АКТГ возможно "истощение" надпочечников. Препарат АКТГ кортикотропин получают из гипофизов убойного скота. Дозируют в ЕД. В ЖКТ он разрушается. В связи с этим вводят кортикотропин внутримышечно и внутривенно. Продолжительность действия около 6 ч. Препараты АКТГ назначают редко, или с диагностической целью или после длительного применения глюкокортикоидов. Смысл последнего назначения АКТГ заключается в стимуляции клеток коры надпочечников и восстановлении продукции эндогенных кортикостероидов, которая угнетается глюкокортикоидами. Длительное введение АКТГ в виде препарата кортикотропина подавляет освобождение гипоталамического гормона, стимулирующего в естественных условиях биосинтез и выделение АКТГ. Побочные эффекты: отеки, повышение АД, катаболическое действие, бессонница, задержка процессов регенерации и др. Кортикотропин вызывает образование антител. Поэтому в настоящее время предпочитают пользоваться его синтетическим аналогом - тетракозактрином (содержит 24 аминокислоты), у которого иммуногенность выражена в небольшой степени. Противопоказанием к применению препаратов АКТГ являются тяжелые формы гипертонической болезни, сахарного диабета, язвенная болезнь, острый эндокардит, выраженная сердечная недостаточность. Ацидофильные клетки передней доли гипофиза продуцируют гормон роста (соматотропин). Он представляет собой белок, включающий 191 аминокислоту. Структура и активность гормона роста человека и животных неодинаковы, т.е. гормон роста обладает видовой специфичностью. Считают, что многие виды действия соматотропного гормона опосредуются через белковые факторы, образующиеся в печени и названные соматомединами. Гормон роста стимулирует рост скелета и всего организма в целом. Оказывает анаболическое действие. Повышается транспорт аминокислот в клетку и активируется синтез РНК. Задерживаются в организме также фосфор, кальций, натрий. Активирует липолиз. В крови увеличивается содержание свободных жирных кислот. Основное показание к применению - карликовый рост. Вводят парентерально (в ЖКТ разрушается). Соматостатин помимо подавления секреции гормона роста он угнетает высвобождение глюкагона и многих гормонов ЖКТ. Синтетический аналог соматостатина - октреотид. Является октапептидом. Эффект его сохраняется значительно более продолжительно, чем у соматостатина. Применяется при акромегалии, при апудомах (при карциноидных опухолях). Вводят подкожно 2-3 раза в сутки. Более длительным действием обладает другой синтетический аналог соматостатина ланреотид. Вводят его внутримышечно 1 раз в 10-14 дней. Тиреотропный гормон стимулирует секрецию гормонов щитовидной железы. Он влияет на поглощение йода щитовидной железой, йодирование тирозина и синтез гормонов этой железы, а также эндоцитоз и протеолиз тиреоглобулина. Тиреотропный гормон повышает васкуляризацию щитовидной железы и вызывает гипертрофию и гиперплазию ее клеток. Тиротропин, представляющий собой очищенный экстракт передней доли гипофиза убойного скота. Активность выражается в ЕД. Применяется в сочетании с препаратами гормонов щитовидной железы при недостаточности щитовидной железы, а также для дифференциальной диагностики микседемы. Вводят препарат подкожно или внутримышечно. Гипоталамический гормон, стимулирующий высвобождение тиреотропного гормона, является трипептидом. Соответствующий препарат - рифатироин, используется с диагностической целью (для выяснения, с чем связано возникновение патологии щитовидной железы: с поражением гипоталамуса или гипофиза), а также для повышения эффективности терапии радиоактивным йодом при тиреотоксикозе и раке щитовидной железы (поглощение железой йода повышается). Фолликулостимулирующий гормон стимулирует в яичниках развитие фолликулов и синтез эстрогенов, а в семенниках - развитие семенных канальцев и сперматогенез. Используют гонадотропин менопаузный. Выделяют его из мочи женщин, находящихся в менопаузе. Применяют гонадотропин менопаузный при выраженном недоразвитии фолликулов, недостаточности эстрогенов, а также при гипогонадизме гипоталамо-гипофизарного генеза у мужчин. Вводят внутримышечно. Лютеинизирующий гормон в яичниках способствует овуляции и превращению фолликулов в желтые тела, а также стимулирует образование и освобождение прогестерона и эстрогенов. В семенниках он стимулирует развитие интерстициальных клеток Лейдига и выработку ими мужского полового гормона (тестостерона). Оба гонадотропных гормона увеличивают образование цАМФ, что стимулирует синтез половых гормонов. Применяют гонадотропин хорионический, продуцируемый плацентой. Получают из мочи беременных женщин. Он обладает лютеинизирующим действием. Активность определяется методом биологической стандартизации в ЕД. Женщинам препарат назначают при нарушении менструального цикла, при некоторых видах бесплодия, мужчинам - при явлениях гипогенитализма, полового инфантилизма. Вводят препарат внутримышечно. При его назначении могут возникать аллергические реакции. Лактотропный гормон стимулирует развитие молочных желез и лактацию. Имеет белковую структуру (из 198 аминокислот). Продукция его регулируется гипоталамусом. Препарат лактотропного гормона - лактин - получают из гипофизов убойного скота. Назначают его для повышения лактации в послеродовом периоде. Лекарственный препарат меланоцитстимулирующих гормонов - интермедин - из гипофизов убойного скота. Применяют в офтальмологии при дегенеративных поражениях сетчатки, гемералопии и ряде других патологических состояний. Применяют путем закапывания в полость конъюнктивы.

7. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЗАДНЕЙ ДОЛИ ГИПОФИЗА: МЕХАНИЗМЫ И ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Окситоцин и вазопрессин (антидиуретический гормон) - являются пептидами. Получены синтетическим путем. Основным эффектом окситоцина является его стимулирующее влияние на миометрий. Особенно чувствителен миометрий к окситоцину в последний период беременности и в течение нескольких дней после родов. Инактивируется в организме окситоциназой. Применяют лекарственный препарат окситоцин для стимуляции родов и остановки послеродовых кровотечений, а также для стимуляции лактации. Окситоцин выпускается в чистом виде (дозируют в ЕД, вводят внутримышечно и внутривенно), а также содержится в препарате питуитрин. Синтетическим аналогом окситоцина является дезаминоокситоцин. В отличие от окситоцина он устойчив к действияю ферментов и действует длительнее. Применяют трансбукально (таблетки помещают за щеку). Вазопрессин взаимодействует со специфическими V-рецепторами. Они подразделяются на два основных подтипа V1 и V2. V2-рецепторы сопряжены с аденилатциклазой, а V1 - с фосфатидил-инозитольным циклом (вторичные передатчики - инозитолтрифосфат и диацилглицерол). Вазопрессин обладает двумя основными свойствами: 1) регулирует реабсорбцию воды в дистальной части нефрона; 2) оказывает стимулирующее влияние на гладкую мускулатуру. Основной эффект - влияние на обмен воды. Увеличивая проницаемость дистальных канальцев и собирательных трубок (за счет взаимодействия с V2-рецепторами), вазопрессин способствует реабсорбции воды и, следовательно, уменьшению (нормализации) повышенного диуреза. Влияние на гладкие мышцы, в частности сосудов, опосредуется через V1а-рецепторы. Проявляется это только при использовании вазопрессина в очень больших дозах. Повышение АД связано с прямым влиянием на рецепторы мышц артериол и капилляров. В больших дозах вазопрессин оказывает стимулирующее влияние на гладкие мышцы кишечника и повышает сократительную активность миометрия. Небеременная матка и матка в ранние сроки беременности более чувствительны к вазопрессину, чем к окситоцину. С увеличением срока беременности наблюдаются обратные соотношения. Вазопрессин в ЦНС способствует высвобождению из передней доли гипофиза кортикотропина (путем стимуляции V1в-рецепторов). Кроме того, вазопрессин стимулирует агрегацию тромбоцитов (влияние на V1-рецепторы) и повышает концентрацию VIII фактора свертывания крови. Лекарственный препарат вазопрессин действует кратковременно (30мин-2ч). Разрушается в организме аминопептидазами. Продукты превращения выводятся почками. Производное вазопрессина с более высокой антидиуретической активностью и ничтожным вазоконстрикторным действием - десмопрессин. Препарат с преимущественно вазопрессорным эффектом - фелипрессин. Основное показание к применению - несахарный диабет. С этой целью используют чистый вазопрессин (подкожно, внутримышечно, в ЕД), питуитрин и адиурекрин, а также препараты типа десмопрессина.

8. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И АНТИТИРЕОИДНЫЕ СРЕДСТВА: МЕХАНИЗМЫ И ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Щитовидная железа продуцирует гормоны L-тироксин (L-тетрайодтиронин) и L-трийодтиронин. В их синтезе принимает участие йод, поступающий с пищей. Йодиды, циркулирующие в крови, поглощаются щитовидной железой, где окисляются до йода, который взаимодействует с аминокислотой тирозином. При этом образуются моно- и дийодтирозин, являющиеся предшественниками тиреоидных гормонов. Из железы в кровь гормоны поступают при участии протеолитических ферментов, которые отщепляют их от тиреоглобулина. Поглощение йодидов железой, синтез гормонов и их высвобождение в кровь регулируются тиреотропным гормоном передней доли гипофиза. Циркулирующий в крови L-тироксин почти полностью связан с глобулином; в меньшей степени связывается L-трийодтиронин. Типичным для гормонов щитовидной железы является их стимулирующее влияние на обмен веществ. Основной обмен повышается, и соответственно увеличивается потребление кислорода большинством тканей, повышается температура тела. Становится более интенсивным распад белков, углеводов, жиров, снижается содержание в крови холестерина. Тиреоидные гормоны усиливают эффекты адреналина. Одним из проявлений этого действия является тахикардия. Тиреоидные гормоны участвуют в регуляции роста и развития организма. Они влияют на формирование мозга, костной ткани и других органов и систем. При их недостаточности в детском возрасте развивается кретинизм. У взрослых недостаточность щитовидной железы проявляется угнетением обменных процессов, снижением физической и умственной работоспособности, апатией, отеком тканей, нарушением деятельности сердца. Эта патология получила название микседема. В медицинской практике применяют следующие препараты гормонов щитовидной железы: тироксин, трийодтиронина гидрохлорид, тиреоидин. L-Tироксина натриевую соль назначают обычно внутрь, реже - внутривенно. Действие тироксина развивается постепенно и достигает максимума через 8-10 дней. Продолжительность эффекта несколько недель. Трийодтиронина гидрохлорид, так же как и тироксин, является синтетическим аналогом гормона щитовидной железы, Действие его развивается быстрее, чем у тироксина (максимум в интервале 24-48 ч), и сохраняется несколько дней. На обмен веществ он влияет в З-5 раз сильнее, чем тироксин, назначают внутрь. Тиреоидин представляет собой препарат высушенных щитовидных желез убойного скота. Содержит смесь тиреоидных гормонов. Основным показанием к применению препаратов тиреоидных гормонов является гипотиреоидизм - кретинизм и микседема. При этих состояниях наиболее часто используют тироксин и тиреоидин. Трийодтиронин, как более быстродействующий препарат, назначают только в острых случаях (кома). Передозировка препаратов тиреоидных гормонов проявляется повышенной возбудимостью, потливостью, тахикардией, тремором, снижением массы тела. При гиперфункции щитовидной железы применяют препараты. 1.Угнетающие продукцию тиреотропного гормона передней доли гипофиза (Йод, Дийодтирозин) 2.Угнетающие синтез тиреоидных гормонов в щитовидной железе (Мерказолил, Пропилтиоурацил) 3.Нарушающие поглощение йода щитовидной железой (Калия перхлорат). 4. Разрушающие клетки фолликулов щитовидной железы (Радиоактивный йод). Йод используют в виде молекулярного йода или йодидов. Он хорошо всасывается из ЖКТ. Угнетает продукцию тиролиберина, а затем тиреотропного гормона гипофиза. Соответственно снижается продукция тиреоидных гормонов. Вызывает уменьшение объема щитовидной железы. Эффективен в течение 2-3 нед. Аналогичное по механизму угнетение высвобождения тиреотропного гормона наблюдается также при введении дийодтирозина. Мерказолил нарушает синтез тироксина и трииодтиронина непосредственно в щитовидной железе, принимают внутрь. Наиболее тяжелые побочные эффекты - лейкопения и агранулоцитоз. В связи с этим применять мерказолил следует под контролем состава крови. Иногда - диспепсические явления, "зобогенный" эффект. Он связан с повышением продукции тиреотропного гормона передней доли гипофиза (реакция на снижение концентрации циркулирующих в крови тиреоидных гормонов). Для предупреждения "зобогенного" действия можно воспользоваться препаратами йода и дийодтирозином. Применяют антитиреоидные препараты для лечения тиреотоксикоза (базедовой болезни), а также для подготовки больных к хирургическому удалению щитовидной железы.

9. ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА: МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ, КЛАССИФИКАЦИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ПРИНЦИПЫ ДОЗИРОВАНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. В (бета-клетках островков Лангерганса синтезируется проинсулин, из которого образуется инсулин, обладающий выраженным гипогликемическим действием. Альфа-клетки продуцируют глюкагон, вызывающий гипергликемию. Для практической медицины наибольший интерес представляют гормон поджелудочной железы инсулин, применяемый для лечения сахарного диабета. Однако, в настоящее время вещества, используемые при данной патологии представлены и другими группами. 1. Средства заместительной терапии (препараты инсулина) 2. Средства, стимулирующие высвобождение эндогенного инсулина (производные сульфонилмочевины) 3. Средства, способствующие поступлению глюкозы в ткани и повышающие гликолиз (бигуаниды) 4. Средства, угнетающие всасывание глюкозы в тонком кишечнике - ингибиторы альфа-глюкозидазы (акарбоза). Универсальным и наиболее эффективным противодиабетическим средством является инсулин. Он представляет собой полипептид, включающий две полипептидные цепочки (из 21 и 30 аминокислот), соединенные дисульфидными мостиками. В настоящее время инсулин человека получают методом генной инженерии. В качестве лекарственного препарата применяют инсулин свиной, бычий и препараты инсулина человека. Дозируют в ЕД. Проникая в бета-клетки, глюкоза метаболизируется и способствует повышению внутриклеточного содержания АТФ. Последний, блокируя АТФ-зависимые калиевые каналы, вызывает деполяризацию клеточной мембраны. Это способствует вхождению в бета-клетки ионов кальция (через открывающиеся потенциалзависимые кальциевые каналы) и высвобождению инсулина путем экзоцитоза. Продукцию инсулина стимулируют также аминокислоты. Считают, что он взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток, состоящими из двух альфа- и бета-субъединиц, связанных дисульфидными мостиками. Образующийся комплекс инсулин + рецептор посредством эндоцитоза поступает внутрь клетки, где высвобождающийся инсулин и оказывает свое действие. Кроме того, при взаимодействии с поверхностным рецептором активируются бета-субъединицы, которые обладают тирозинкиназной активностью. Инсулин активирует транспорт глюкозы через клеточные мембраны и ее утилизацию периферическими тканями (мышцами, жировой тканью). Под влиянием инсулина возрастает гликогеногенез (активирует фермент гликогенсинтетазу). В печени и скелетных мышцах снижает гликогенолиз. Угнетает превращение аминокислот в глюкозу. Инсулин стимулирует синтез белков. Способствует депонированию триглицеридов в жировой ткани. Применение инсулина при сахарном диабете приводит к снижению уровня сахара в крови и накоплению в тканях гликогена. Уменьшение глюкозы в крови устраняет глюкозурию и связанные с ней повышенный диурез и жажду. К числу первых препаратов инсулина, внедренных в медицинскую практику, относится инсулин для инъекций. Вводят его парентерально: обычно - подкожно, реже - внутривенно, внутримышечно (инсулин разрушается пищеварительными ферментами). Действовать инсулин начинает быстро, особенно при внутривенной инъекции. Одним из недостатков является относительная кратковременность действия (4-6 ч), так как инсулин инактивируется в печени инсулиназой, инъекции болезненны. Чувствительность к инсулину варьирует в довольно широких пределах. Резистентность предположительно связана с уменьшением числа рецепторов, снижением их аффинитета и другими причинами. Выработка к инсулину антител может быть причиной снижения и утраты его эффективности. Вызывает аллергические реакции, менее выражены у препаратов инсулина человека. Классификация. 1. Препараты с быстрым развитием максимального эффекта (через 1-4 ч) и кратковременным действием (4-8 ч) - инсулин 2. Препараты со средней скоростью развития максимального эффекта (через 6-12ч) и средней продолжительностью действия (18-24ч) - инсулин-семиленте, инсулин-ленте 3. Препараты с медленным развитием максимального эффекта (через 12-18ч) и длительным действием (24-40ч) - инсулин ультраленте. Препараты инсулина пролонгированного действия медленно всасываются из места введения. Их однократная инъекция обеспечивает длительный эффект, что является несомненным достоинством таких препаратов. Действие пролонгированных инсулинов развивается медленно (через 3-18ч), поэтому для купирования диабетической комы они непригодны. Наличие в ряде препаратов белка протамина объясняет довольно частое возникновение аллергических реакций. Вводят препараты инсулина пролонгированного действия подкожно. Инъекции их менее болезненны, чем инъекции инсулина. Назначают такие препараты при средней и тяжелой формах сахарного диабета.

10. СИНТЕТИЧЕСКИЕ САХАРОПОНИЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА: КЛАССИФИКАЦИЯ, МЕХАНИЗМЫ И ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. I.Производные сульфонилмочевины: 1.Средней продолжительности действия (8-24ч) (Бутамид). 2.Длительного действия (24-60ч) (Хлорпропамид, Глибенкламид, Глипизид) II.Производные бигуанида: (Буформин, Метформин). Механизм гипогликемического действия производных сульфонилмочевины связан с их способностью блокировать АТФ-зависимые К-каналы. Это приводит к открыванию потенциалзависимых Са-каналов, увеличению внутриклеточного содержания ионов кальция и повышению высвобождения из бета-клеток инсулина. При этом повышается чувствительность бета-клеток к глюкозе и аминокислотам, которые стимулируют продукцию инсулина. Действуют эти препараты опосредованно, повышая секрецию инсулина. Производные сульфонилмочевины повышают стимулирующее влияние инсулина на транспорт глюкозы в клетки (жировые, мышечные). Производные сульфонилмочевины абсорбируются из пищеварительного тракта относительно быстро и полно. Большая часть их связывается с белками плазмы крови (70-99%). В печени они метаболизируются, как правило, до неактивных метаболитов. Исключением из названных препаратов является хлорпропамид, из которого образуются активные метаболиты. Выделяется эта группа веществ и их метаболитов в основном почками (путем секреции). Частично могут выделяться с желчью. Одним из первых препаратов этой группы является бутамид. Бутамид хорошо всасывается при энтеральном введении. Максимальная концентрация в крови через 3-4ч. В крови препарат связывается с белками плазмы. Гипогликемический эффект сохраняется до 12 ч. В печени бутамид окисляется. Продукты его превращения выделяются почками, переносится хорошо, могут возникать побочные эффекты (диспепсические расстройства, аллергические реакции; редко - лейкопения, тромбоцитопения, угнетение функции печени). Возможно привыкание к бутамиду. Хлорпропамид отличается от бутамида более высокой активностью и более длительным действием. Если концентрация бутамида в плазме крови снижается на 50% за 4-5ч, то хлорпропамида - за 32-35ч. В организме подвергается биотрансформации с образованием активных метаболитов. Хлорпропамид и продукты его превращения выделяются почками. Хлорпропамид чаще, чем другие сульфаниламиды, вызывает разнообразные побочные эффекты. Отмечаются задержка воды в организме и гипонатриемия, диспепсические нарушения, кожные аллергические реакции, холестаз, изредка - угнетение кроветворения. К числу препаратов длительного действия относятся глибенкламид и глипизид. По механизму действия они аналогичны бутамиду и хлорпропамиду. Назначают их за 30 мин перед едой один раз в сутки. Если доза глипизида большая, ее делят на два приема. Наиболее быстродействующим препаратом является глипизид. Переносятся хорошо. Они могут вызывать диспепсические расстройства, кожные аллергические реакции, редко - угнетение кроветворения.

Применяют производные сульфонилмочевины при сахарном диабете легкой формы и средней тяжести (чаще всего у больных старше 40-45 лет). Механизм действия производных бигуанида - буформина - не выяснен. По-видимому, производные гуанидина способствуют поглощению глюкозы мышцами, но это не приводит к образованию гликогена. В мышцах накапливается молочная кислота (за счет стимуляции анаэробного гликолиза). Глюконеогенез в печени эти препараты угнетают. У буформина отмечено нормализующее влияние на обмен белков. Его применение при сахарном диабете выравнивает отрицательный азотистый баланс (анаболическое действие). При ожирении масса тела больных уменьшается (тормозится липогенез, снижается аппетит). Буформин хорошо всасывается из ЖКТ. Максимум гипогликемического эффекта наблюдается через 4-6ч. Общая продолжительность действия - до 14 ч. При применении буформина и других производных бигуанида побочные эффекты наблюдаются довольно часто (тошнота, рвота, понос, ацидоз). В связи с этим один буформин практически не используют. Обычно его назначают в меньших дозах в сочетании с инсулином или препаратами группы сульфонилмочевины. Дозируют гипогликемические средства по изменению содержания сахара в крови и моче. Основное осложнение, типичное для всех противодиабетических средств, - это гипогликемия. Она возникает при передозировке препаратов или при нарушении пищевого режима.

11. ГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКАЯ И ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКАЯ КОМЫ: ПАТОГЕНЕЗ, СИМПТОМЫ, МЕРЫ ПОМОЩИ. 1.Гипогликемическая. Считают, что инсулин взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток, состоящими из двух альфа- и бета-субъединиц, связанных дисульфидными мостиками. Образующийся комплекс инсулин + рецептор посредством эндоцитоза поступает внутрь клетки, где высвобождающийся инсулин и оказывает свое действие. Основное осложнение, типичное для всех противодиабетических средств, - это гипогликемия. Она возникает при передозировке препаратов или при нарушении пищевого режима. При легкой степени гипогликемии ее можно компенсировать приемом сахара или пищи, богатой углеводами. Симптомы: гипогликемия, беспокойство, чувство страха, слабость, головокружение, ощущение голода, дрожание конечностей, сердцебиение, обильное слюно- и потоотделение; гипогликемическая кома - потеря сознания, повышение сухожильных рефлексов и тонуса скелетных мышц, клонико-тонические судороги, бледность и цианоз кожных покровов, холодный пот, тахикардия, гипертензия. Меры помощи: 50-75 мл 40% раствора глюкозы в вену, адреналин, кислота аскорбиновая. 2.Гипергликемическая. Развивается при недостатке инсулина, избытке глюкагона и др. веществ, вызывающих гипергликемию. Глюкагон продуцируется альфа-клетками островков Лангерганса. Влияние глюкагона на углеводный обмен проявляется гипергликемией. Связано это с усилением гликогенолиза и гликонеогенеза в печени. Действие глюкагона основано на его способности взаимодействовать со специфическими рецепторами, связанными с Gs-белками. Освобождение глюкозы из печени возрастает. Одновременно повышается гликонеогенез - синтез глюкозы из неуглеводов. Симптомы диабетической комы: гипергликемия, глюкозурия, ацидоз, потеря сознания, угнетение сухожильных рефлексов, снижение тонуса скелетных мышц и глазных яблок, сухость и гиперемия кожи, сужение зрачков, глубокое шумное дыхание, запах ацетона в выдыхаемом воздухе, тахикардия, гипотензия. Меры помощи: 10 ЕД актрапида в 100 мл физиологического раствора натрия хлорида в вену струйно каждый час под контролем уровня глюкозы плазмы, панангин.

12. ПРЕПАРАТЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ: МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ НА ОБМЕН ВЕЩЕСТВ, КЛАССИФИКАЦИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Классификация кортикостероидов. 1.Глюкокортикоиды (гидрокортизон, 11-дегидрокортикостерон, кортикостерон). 2.Минералокортикоиды (альдостерон, 11-дезоксикортикостерон, 11-дезокси-17-оксикортикостерон). 3.Половые гормоны (андростерон, андростендион, эстрон, прогестерон). Действуют глюкокортикоиды внутриклеточно. Они взаимодействуют со специфическими рецепторами в цитоплазме клеток. При этом рецептор "активируется", что приводит к его конформационным изменениям. Образовавшийся комплекс стероид-рецептор проникает в ядро клетки и, связываясь с ДНК, регулирует транскрипцию определенных генов. Это стимулирует образование специфических иРНК, которые влияют на синтез белков и ферментов. Глюкокортикоиды (гидрокортизон и др.) оказывают выраженное и многообразное влияние на обмен веществ. Со стороны углеводного обмена это проявляется повышением содержания сахара в крови, что связано с более интенсивным гликонеогенезом в печени. Возможна глюкозурия. Утилизация аминокислот для гликонеогенеза приводит к угнетению синтеза белка при сохраненном или несколько ускоренном его катаболизме (возникает отрицательный азотистый баланс). Это является одной из причин задержки регенеративных процессов (подавляется клеточная пролиферация и фибробластическая функция). У детей нарушается формирование тканей, замедляется рост. Влияние на жировой обмен проявляется перераспределением жира. При систематическом применении глюкокортикоидов значительные количества жира накапливаются на лице, дорзальной части шеи, плечах. Типичны изменения водно-солевого обмена. Глюкокортикоиды обладают минералокортикоидной активностью: задерживают в организме ионов Na (увеличивается их реабсорбция в почечных канальцах) и повышают выделение калия. В связи с задержкой Na возрастают объем плазмы, гидрофильность тканей, повышается АД. Больше выводится Са. Возможен остеопороз. При применении препаратов глюкокортикоидов изменяется кроветворение. Характерно снижение в крови количества эозинофилов и лимфоцитов. Одновременно повышается содержание эритроцитов, ретикулоцитов и нейтрофилов. Глюкокортикоиды оказывают угнетающее влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (по принципу отрицательной обратной связи), уменьшая продукцию АКТГ. Развивающаяся при этом недостаточность коры надпочечников особенно ярко проявляется при резкой отмене приема глюкокортикоидов. Могут возникать нарушения высшей нервной деятельности (эйфория, психомоторное возбуждение). Побочные эффекты, как правило, являются проявлением основных свойств глюкокортикоидов, но степень их превышает физиологические нормы. Так, наличие минералокортикоидной активности, приводящее к нарушению электролитного баланса, может быть причиной задержки в тканях избыточных количеств воды, развития отеков, повышения АД. Возможно значительное увеличение содержания сахара в крови, нарушение распределения жира. Замедляется процесс регенерации, может быть изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, возможен остеопороз. Снижается сопротивляемость к инфекциям. Отмечены психические расстройства, нарушения менструального цикла.

13. МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО, ИММУНОДЕПРЕССИВНОГО И ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКОГО ЭФФЕКТОВ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ. ПРИМЕНЕНИЕ. Противовоспалительный эффект глюкокортикоидов связан с их влиянием на образование медиаторов воспаления, на сосудистый компонент, а также на клетки, участвующие в воспалении. Под влиянием глюкокортикоидов суживаются мелкие сосуды и уменьшается экссудация жидкости. Уменьшается накопление в зоне воспаления лейкоцитов, снижается активность макрофагов и фибробластов. Уменьшается продукция простаноидов, лейкотриенов и фактора, активирующего тромбоциты. Последнее обусловлено ингибированием фосфолипазы А2. В данном случае стероиды действуют опосредованно. Они индуцируют биосинтез в лейкоцитах специальных белков липокортинов, которые и ингибируют указанный фермент. Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают экспрессию индуцированной циклооксигеназы (ЦОГ-2). Иммунодепрессивный эффект глюкокортикоидов связан с подавлением активности Т- и В-лимфоцитов, уменьшением продукции ряда интерлейкинов и других цитокинов, снижением содержания комплемента в плазме крови, снижением циркулирующих лимфоцитов и макрофагов, а также с угнетающим влиянием на фактор, ингибирующий миграцию (МИФ). При применении препаратов глюкокортикоидов изменяется кроветворение. Характерно снижение в крови количества эозинофилов и лимфоцитов. Одновременно повышается содержание эритроцитов, ретикулоцитов и нейтрофилов. Глюкокортикоиды оказывают угнетающее влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (по принципу отрицательной обратной связи) и вследствие этого уменьшают продукцию АКТГ. Развивающаяся при этом недостаточность коры надпочечников особенно ярко проявляется при резкой отмене приема глюкокортикоидов. Могут возникать нарушения высшей нервной деятельности (эйфория, психомоторное возбуждение). В качестве лекарственного средства используют естественный гидрокортизон или его эфиры (ацетат). Применяют препараты гидрокортизона парентерально и местно в мазях. Внутрь и внутримышечно назначают редко. При недостаточности надпочечников и других экстренных показаниях следует внутривенно вводить водорастворимый препарат - гидрокортизона гемисукцинат. Преднизолон (дегидрированный аналог гидрокортизона) по противовоспалительной активности превосходит гидрокортизон в 3-4 раза, в несколько меньшей степени задерживает в организме ионы натрия. Для внутривенного введения используют водорастворимый преднизолона гемисукцинат. Дексаметазон как противовоспалительное средство примерно в 30 раз активнее гидрокортизона при минимальном влиянии на водно-солевой обмен. Триамцинолон как противовоспалительное средство активнее гидрокортизона примерно в 5 раз. На выведение ионов натрия, хлора, калия и воды практически не влияет. Однако триамцинолон может вызывать другие побочные эффекты: атрофию мышц, потерю аппетита, депрессивные состояния. Прямым показанием к применению препаратов глюкокортикоидов является острая и хроническая недостаточность надпочечников. Однако наиболее широко их используют в качестве противовоспалительных и противоаллергических средств. Назначают при коллагенозах, ревматизме, воспалительных заболеваниях кожи (экзема и др.), аллергиях (при бронхиальной астме), заболеваниях глаз (ириты, кератиты), при лечении острых лейкозов, используют при шоке, при различных кожных заболеваниях с выраженным воспалительным компонентом. Иммунодепрессивное действие может быть полезным для подавления иммунных реакций при пересадке органов и тканей. Однако отмеченные препараты всасываются при накожном нанесении и, оказывая резорбтивное действие, вызывают нежелательные побочные эффекты. В связи с этим возникла необходимость в препаратах, плохо всасывающихся при местном применении. Это производные преднизолона, содержащие в своей молекуле по два атома фтора: синафлан, ифлуметазона пивалат. Они обладают высокой противовоспалительной, противоаллергической и противозуднои активностью. Применяют их только местно в мазях, кремах. Они очень мало всасываются через кожу и практически не оказывают резорбтивного действия. Следует, однако, учитывать, что, помимо терапевтического эффекта, такие препараты снижают сопротивляемость кожи и слизистых оболочек и могут быть причиной суперинфекции. Поэтому их сочетают с противомикробными средствами (неомицин). Беклометазона дипропионат (не оказывает системное действие) применяющийся в виде ингаляций, главным образом при бронхиальной астме и вазомоторных ринитах.

14. ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА: ПРИНЦИПЫ ДЕЙСТВИЯ, КЛАССИФИКАЦИЯ, МЕХАНИЗМЫ И ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ И СЕКВЕСТРАНТОВ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ. Назначение гиполипидемических средств необходимо лицам с высоким уровнем холестерина в крови при наличии ИБС или неблагоприятном семейном анамнезе (заболевания сердечно-сосудистой системы или сахарный диабет у родственников в молодом возрасте), если неэффективна диета с ограниченным содержанием холестерина в течение 6 месяцев. Первичная профилактика с помощью большинства гиполипидемических средств сопровождается уменьшением летальности от сердечно-сосудистой патологии, но при этом на аналогичную величину повышается летальность от некардиальных заболеваний. Только в исследованиях по вторичной профилактике отмечается положительное влияние всех препаратов на сердечно-сосудистую и общую летальность. Классификация: 1.Статины - ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А; 2. Секвестранты желчных кислот; 3.Никотиновая кислота; 4.Антиоксиданты липопротеинов; 5.Фибраты. Статины в настоящее время приобрели основное значение среди гиполипидемических средств. Первый препарат мевастатин был выделен Endo в 1976 г. из культуры грибков Penicillium citricum и Pen. brevicompactum.

Группа статинов представлена природными и синтетическими веществами;

1.Ловастатин - из грибка; 2.Симвастатин - производное ловастатина; 3.Правастатин - производное ловастатина; 4.Флувастатин - синтетическое соединение. Механизм действия статинов. Оксикислота в боковой цепи придает статинам стереоструктурное сходство с фрагментом З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А (ГМГ-КоА), поэтому препараты по конкурентному принципу блокируют НАДФ-Н-зависимую редуктазу ГМГ-КоА - фермент, катализирующий превращение ГМГ-КоА в предшественник холестерина - мевалоновую кислоту. Таким образом, статины снижают синтез холестерина в печени и слизистой оболочке кишечника, вызывают в крови накопление предшественников холестерина. В других тканях статины создают очень низкую концентрацию и не ингибируют редуктазу ГМГ-КоА, поэтому продукция холестерина компенсаторно возрастает. Гены, кодирующие синтез рецепторов для апо В-100, имеют стероидзависимые элементы. При уменьшении содержания холестерина в печени происходит экспрессия генов с повышением синтеза рецепторов, участвующих в захвате из крови апо В-100-содержащих - ЛПНП и их предшественников (ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности). Традиционно применяемые статины уменьшают в крови количество холестерина в ЛПНП и липопротеинах промежуточной плотности на 25-45%, триглицеридов в ЛПОНП - на 10-30%, повышают содержание холестерина в ЛПВП на 8-10%. Они не изменяют уровень ЛПНП у больных семейной гомозиготной гиперхолестеринемией с отсутствием рецепторов для апо В-100. После трансплантации печени этим пациентам лечебное влияние статинов возобновляется. Статины применяют для лечения стойкой гиперхолестеринемии, не снижающейся на фоне безхолестериновой диеты, в частности семейной гиперлипидемии IIA-IIB фенотипов. При их применении летальность от сердечно-сосудистых заболеваний снижалась на 42-51%. Статины хорошо переносятся больными при длительной терапии, необходим контроль за функцией печени. Редко развивается миопатия в виде резкой слабости и повышения активности креатинфосфокиназы в крови, в тяжелых случаях возникают рабдомиолиз и почечная недостаточность. Риск появления миопатии возрастает при сочетании статинов с фибратами, никотиновой кислотой, циклоспорином и эритромицином. Липофильные вещества, проникающие через ГЭБ - ловастатин и симвастатин могут вызывать бессонницу. Могут возникать диспептические расстройства, аллергические реакции, экзема (при терапии симвастатином), ревматическая полимиалгия, васкулиты, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия. Противопоказания: при беременности, приеме иммунодепрессантов, активных заболеваниях печени, печеночной недостаточности, индивидуальной непереносимости. С осторожностью назначают больным алкоголизмом, мышечной гипотонией, инфекционной патологией, эпилепсией, при травмах и необходимости проведения больших операций. Секвестранты желчных кислот, первоначально предложенные для устранения кожного зуда при обструктивных заболеваниях печени, представляют собой гидрохлориды анионообменных смол: Холестирамин является основанием, сополимером стирола и дивинилбензола, содержит четвертичные аммонийные группы. Препарат не растворим в воде, но чрезвычайно гигроскопичен. Колестипол имеет структуру сополимера диэтилентриамина и 1-хлоро-2,3-эпоксипропана с вторичными и третичными аммонийными группами. Механизм действия. Секвестранты связывают желчные кислоты в тонком кишечнике. При этом в молекулах смол анионы хлора заменяются на анионы желчных кислот, прерывается энтерогепатическая циркуляция желчных кислот. Интенсивная экскреция желчных кислот сопровождается метаболическими изменениями в печени: 1.Увеличенным преобразованием холестерина в желчные кислоты; 2.Ростом количества рецепторов ЛПНП; 3.Компенсаторной индукцией редуктазы ГМГ-КоА с усилением синтеза холестерина; 4.Повышением продукции триглицеридов и выведения их в кровь в составе ЛПОНП. Секвестранты желчных кислот уменьшают содержание холестерина в ЛПНП на 10-35% с максимальным эффектом через 2 недели терапии, увеличивают количество холестерина в ЛПВП на 5%. На фоне лечения концентрация триглицеридов вначале умеренно возрастает, но через несколько недель возвращается к норме. При комбинированном применении секвестрантов со статинами уровень холестерина в ЛПНП падает дополнительно на 20-25%. Секвестранты желчных кислот облегчают кожный зуд при желтухе, устраняют диарею, вызываемую избытком желчных кислот при лучевой терапии, резекции подвздошной кишки, болезни Крона. Препараты как смолы не всасываются в кровь из кишечника и не оказывают резорбтивное действие. Назначают при гиперхолестеринемии, рефрактерной к диетическим мероприятиям в течение нескольких месяцев, а также для ликвидации кожного зуда у больных с частичной обструкцией желчевыводящего протока. Препараты в форме порошка (холестирамин) и гранул (колестипол) принимают внутрь либо после растворения в воде или соке, либо вместе с сочными фруктами. Секвестранты желчных кислот не эффективны при очень высоком уровне холестерина в крови, семейной гомозиготной дисбеталипопротеинемии, когда у больных не функционируют рецепторы ЛПНП (фенотип 3), э также при полной обструкции желчевыводящего протока.Побочное действие - запоры, пептическая язва, метеоризм, изжога, рвота, икота, стеаторея, образование камней в желчевыводящих путях, холецистит, гиповитаминоз К с кровотечением, гиперхлоремический ацидоз, головная боль, головокружение. Секвестранты адсорбируют в просвете кишечника многие лекарственные средства, принятые внутрь (другие препараты назначают за 1 час до или через 4 часа после приема холестирамина или колестипола); нарушают всасывание в кровь жирорастворимых витаминов А, D, Е и К, зависимое от присутствия желчи. Секвестранты желчных кислот противопоказаны при высокой гипертриглицеридемии и индивидуальной непереносимости.

15. ПРЕПАРАТЫ КИСЛОТЫ НИКОТИНОВОЙ И ФИБРАТЫ: МЕХАНИЗМЫ И ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Никотиновую кислоту (ниацин) применяют как гиполипидемическое средство. Она представляет собой пиридин-3-карбоновую кислоту, водорастворимый витамин В3 или РР, участвующий в синтезе никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ). Никотинамид лишен гиполипидемического эффекта. Механизм действия. Никотиновая кислота в большой дозе ингибирует липолиз в жировой ткани с ограничением доставки свободных жирных кислот в печень, в итоге тормозит печеночный синтез триглицеридов и ЛПОНП; активирует липопротеиновую липазу и увеличивает расщепление этим ферментом ЛПОНП в крови; снижает содержание в крови ЛПНП в результате истощения предшественников - ЛПОНП; повышает уровень ЛПВП, задерживая элиминацию их аполипопротеина А-1 по рецепторному пути в печени.

Никотиновая кислота в дозах 3-6 г/день уменьшает количество холестерина в ЛПНП на 15-25% через 3-5 недель терапии, снижает уровень триглицеридов в ЛПОНП на 20-80% спустя 1-4 дня, повышает содержание холестерина в ЛПВП на 10-20%, предотвращает появление липопротеина (а). В сочетании с секвестрантами желчных кислот никотиновая кислота снижает содержание холестерина в ЛПНП на 40-60%, комбинация никотиновой кислоты в малой дозе (2 г/день), статинов и секвестрантов желчных кислот уменьшает данный показатель на 70%. Никотиновая кислота хорошо всасывается из кишечника, 20% ее дозы связано с белками плазмы. Препарат выводится в неизмененном виде почками с периодом полуэлиминации 45 минут. Кумуляция никотиновой кислоты возникает при почечной недостаточности и у людей пожилого возраста. Никотиновую кислоту используют при гиперхолестеринемии в сочетании с гипертриглицеридемией (фенотип 2В) и изолированной гипертриглицеридемии. Побочные эффекты: вызывает ряд побочных реакций - преходящие гиперемию и зуд на лице и в верхней половине тела вследствие освобождения сосудорасширяющих простагландинов (у 70-80% пациентов), головную боль, аритмию, затуманенное зрение, сухость кожи, гиперпигментацию, гипергликемию, рост в крови концентрации мочевой кислоты с обострением подагры. Опасно поражение печени (рост активности трансаминаз, желтуха, печеночная недостаточность). Гепатотоксичность значительно выражена у никотиновой кислоты в лекарственных формах длительного действия. Изредка развивается ортостатический коллапс. Никотиновая кислота противопоказана при кровотечениях в анамнезе, тяжелой артериальной гипертензии, пептической язве желудка, сахарном диабете, подагре, заболеваниях печени, индивидуальной непереносимости, беременности и вскармливании молоком. К фибратам, используемым в современной кардиологии, относятся: гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат. Механизм действия. Гиполипидемическое действие фибратов характеризуется, главным образом, снижением содержания триглицеридов в ЛПОНП и ростом количества холестерина в ЛПВП. Препараты этой группы активируют липопротеиновую липазу в результате торможения синтеза в печени ингибитора данного фермента - аполипопротеина C-3, в итоге ускоряют гидролиз триглицеридов в ЛПОНП и превращение последних в липопротеины промежуточной плотности; подавляют образование триглицеридов в печени, уменьшая экстракцию жирных кислот из крови и их синтез, а также стимулируют окисление жирных кислот в пероксисомах; повышают поступление холестерина и триглицеридов в антиатерогенные ЛПВП, улучшают синтез аполипопротеина А-1 для ЛПВП. Фибраты применяют для лечения различных форм гиперлипидемий, преимущественно гипертриглицеридемий в случаях отсутствия эффекта от диетических мероприятий и при высоком риске развития панкреатита (фенотипы IV и V), а также при гиперлипидемиях 2А и 3 фенотипов. Побочные эффекты фибратов наблюдаются у 5-10% пациентов. Нарушается функция печени, диспептические расстройства, миалгия, миозит, рабдомиолиз, головная боль, головокружение, затуманенное зрение, катаракта, почечная недостаточность, анемия, выпадение волос, импотенция. Фибраты потенцируют действие непрямых антикоагулянтов, вытесняя их из связи с белками крови. Фибраты противопоказаны при заболеваниях печени, почек, указаниях в анамнезе на калькулезный холецистит, алкоголизме, индивидуальной непереносимости, беременности и кормлении грудным молоком, не назначают детям.

ИММУНОТРОПНЫЕ И ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.

1. СТИМУЛЯТОРЫ ИММУНИТЕТА: КЛАССИФИКАЦИЯ, МЕХАНИЗМЫ И ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Средства, стимулирующие (нормализующие) иммунные реакции, используют в комплексной терапии иммунодефицитных состояний, хронических инфекций, злокачественных опухолей. В качестве иммуностимуляторов применяют биогенные вещества (препараты тимуса, интерферонов, интерлейкин-2, БЦЖ) и синтетические соединения (левамизол). В медицинской практике используется ряд препаратов тимуса, обладающих иммуностимулирующим действием. Относятся они к полипептидам или белкам. Тактивин нормализует количество и функцию Т-лимфоцитов (при иммунодефицитах), стимулирует продукцию цитокинов, восстанавливает подавленную функцию Т-киллеров и в целом повышает напряженность клеточного иммунитета. Применяют его после лучевой терапии и химиотерапии у онкологических больных, при хронических гнойных и воспалительных процессах, лимфогранулематозе, лимфолейкозе, рассеянном склерозе. Интерфероны, относящиеся к группе цитокинов, обладают противовирусным, иммуностимулирующим и антипролиферативным действием. Выделяют альфа-, бета- и гама-интерфероны. Наиболее выраженным регулирующим влиянием на иммунитет обладает интерферон-гама. Иммунотропное действие интерферонов проявляется в активации макрофагов, Т-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров. Выпускают препараты естественного интерферона, получаемого из донорской крови человека, а также рекомбинантные интерфероны (реаферон, интрон А). Применяют их при лечении ряда вирусных инфекций (гриппа, гепатита), а также при некоторых опухолевых заболеваниях (миелома). Кроме того, в качестве иммуностимуляторов иногда используют интерфероногены (полудан, продигиозан), повышающие продукцию эндогенных интерферонов. В качестве иммуностимуляторов назначают также некоторые интерлейкины, например, рекомбинантный интерлейкин-2. БЦЖ используется для вакцинации против туберкулеза. В настоящее время БЦЖ иногда применяют в комплексной терапии ряда злокачественных опухолей. БЦЖ стимулирует макрофаги и, очевидно, Т-лимфоциты. Одним из синтетических препаратов является левамизол. Применяется в виде гидрохлорида. Он обладает выраженной противоглистной активностью, а также иммуностимулирующим действием. Левамизол оказывает стимулирующее влияние на макрофаги и Т-лимфоциты. Продукцию антител он не изменяет. Следовательно, основной эффект левамизола проявляется в нормализации клеточного иммунитета. Применяют его при иммунодефицитных состояниях, некоторых хронических инфекциях, ревматоидном артрите, опухолях. Назначают левамизол в комбинации со специфически действующими препаратами. Вводят внутрь. При однократном приеме побочные эффекты практически не наблюдаются. При повторных введениях левамизола, особенно если дозы велики, возникают многие побочные эффекты. Аллергические реакции (сыпь, лихорадка, стоматит), угнетение кроветворения (нейтропения, агранулоцитоз). Отмечаются неврологические нарушения (возбуждение, бессонница, головная боль, головокружение) и диспепсические явления. В связи с возможным угнетением кроветворения при многократном введении левамизола необходимо контролировать картину периферической крови.

2. ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА: КЛАССИФИКАЦИЯ, МЕХАНИЗМЫ И ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Реакции гиперчувствительности подразделяют на следующие типы: 1.Немедленные реакции (проявляются через минуты или часы после повторного контакта с антигеном). 2.Замедленные реакции (возникают через 2-3 суток и более). Взаимодействие аллергена с антителами приводит к повреждению тканей разной степени. В развитии аллергических реакций немедленного типа большую роль играет высвобождение из тучных клеток и базофилов гистамина, брадикинина, серотонин, простагландины, фактор, ФАТ. К немедленным реакциям гиперчувствительности относятся: аллергические бронхоспазм, ринит, конъюнктивиты, крапивница, анафилактический шок. Реакции замедленного типа зависят от присутствия сенсибилизированных Т-лимфоцитов. При аллергиях замедленного типа медиаторами аллергии является ряд цитокинов (ИЛ-2, лимфотоксин, фактор, угнетающий миграцию макрофагов). К замедленным реакциям гиперчувствительности относятся туберкулиновая реакция, контактный дерматит, реакция отторжения трансплантата. Лечение аллергических заболеваний следует начинать с выяснения природы аллергена (пыльца, медикамент, определенная пища). Если вследствие тех или иных причин не удается избежать воздействия аллергена и, если природа его установлена, можно прибегнуть к специфической гипосенсибилизации. В данном случае вводят малые дозы установленного аллергена, что снижает специфическую чувствительность к нему. Фармакотерапия разных типов аллергий имеет свои особенности. 1. При аллергии немедленного типа применяют следующие группы препаратов. 1)Средства, препятствующие высвобождению из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ. Считают, что такой эффект является компонентом противоаллергического действия глюкокортикоидов, кромолин-натрия и кетотифена, веществ с бета-адреномиметической активностью (адреналин), эуфиллина. 2)Средства, препятствующие взаимодействию свободного гистамина с чувствительными к нему тканевыми рецепторами: противогистаминные средства - блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов (димедрол, дипразин). 3)Средства, устраняющие общие проявления аллергических реакций типа анафилактического шока (резкое падение АД и бронхоспазм): а) адреномиметики (адреналин) б) бронхолитики миотропного действия (эуфиллин). 4)Средства, уменьшающие повреждение тканей (стероидные противовоспалительные средства). 2. При аллергии замедленного типа применяют в основном две группы препаратов: 1)средства, подавляющие иммуногенез, и 2)средства, уменьшающие повреждение тканей. Средства, подавляющие иммуногенез (угнетающие преимущественно клеточный иммунитет). Такими препаратами, получившими название иммунодепрессантов, являются глюкокортикоиды, циклоспорин и цитотоксические средства. Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов связывают с угнетением фазы пролиферации лимфоцитов (особенно Т-лимфоцитов). Подавляется также распознавание антигена (возможно, за счет влияния на макрофаги). Снижаются продукция и действие ряда интерлейкинов, а также бета-интерферона. Угнетается образование фактора, ингибирующего миграцию макрофагов. Вместе с тем, в терапевтических дозах глюкокортикоиды не оказывают существенного влияния на продукцию специфических антител и на образование комплекса антиген-антитело. Следует учитывать наличие у глюкокортикоидов выраженной противовоспалительной активности. Сочетание иммунодепрессивного и противовоспалительного действия и определяет высокую эффективность глюкокортикоидов при многих аллергических реакциях. Эффективным иммунодепрессантом является циклоспорин, который относится к пептидным антибиотикам. Продуцируется грибами. Угнетает индуцированную антигеном раннюю стадию дифференцировки Т-лимфоцитов, блокирует их активацию. Выраженное угнетающее влияние оказывает циклоспорин на Т-хелперы. Снижает продукцию ИЛ-2, гама-интерферона. Из пищеварительного тракта всасывается медленно. t1\2 = 25-40ч. Большая часть препарата метаболизируется в печени и выделяется в основном с желчью и почками. Важным отличием циклоспорина от цитотоксических средств является незначительное угнетение кроветворения. Он обладает нефротоксичностью и может нарушать функцию печени. Применяется при пересадке органов и тканей, при аутоиммунных заболеваниях. Вводят внутрь и внутривенно. Иммунодепрессивное действие цитотоксических препаратов, связано в основном с их угнетающим влиянием на деление иммуноцитов, что приводит к подавлению пролиферативной фазы иммунного ответа. С целью подавления иммунитета используют азатиоприн. У него преобладает иммунодепрессивный эффект при относительно меньшей цитотоксичности. Является пролекарством. В организме из него образуется 6-меркаптопурин, который превращается в другие метаболиты. Обладает цитотоксическим действием на ранние стадии пролиферации Т-лимфоцитов. В меньшей степени влияет на В-лимфоциты. Ингибирует синтез пуринов. Хорошо всасывается из ЖКТ, выделяется почками. Токсическое действие азатиоприна - угнетение функции костного мозга и развитие лейкопении. Возможны анемия, тромбоцитопения, повышенная кровоточивость, диспепсия, иногда - дисфункция печени и желтуха. Применяют при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидном полиартрите, красной волчанке) и как резервный препарат при пересадке органов. Средства, уменьшающие повреждение тканей. Эта фаза аллергического процесса характеризуется развитием очагов асептического воспаления, поэтому в данной фазе эффективны противовоспалительные средства стероидной и нестероидной структуры.

ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ, ПРОТИВОВИРУСНЫЕ И ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ СРЕДСТВА