VII. Полигенные болезни

А. В некоторых семьях встречаются болезни, наследование которых отличается от наследования хромосомных или моногенных болезней. Эти болезни называют полигенными, или мультифакториальными. Основные сведения о природе полигенных болезней были получены в популяционных исследованиях и с помощью близнецового метода. Оказалось, что конкордантность однояйцовых близнецов по проявлению полигенных болезней и семейный повторный риск таких болезней выше, чем следовало бы ожидать при их случайном распределении, но ниже, чем должно было бы быть при их менделевском наследовании (даже при условии неполной пенетрантности или низкой экспрессивности генетического дефекта). Разработана математическая модель порогового наследования, которая предсказывает, что два или более независимых гена (неаллельных и несцепленных) могут взаимодействовать неаддитивным образом, создавая генетическую основу (предрасположенность) для проявления определенного признака. Признак проявляется, когда взаимодействие предрасполагающего генотипа с факторами окружающей среды достигает некоторого порогового состояния. Хотя само проявление признака подчиняется закону «все или ничего», степень его проявления может меняться в широких пределах (из-за влияний других генетических факторов и факторов окружающей среды или тех и других вместе).

1. При полигенном наследовании часто наблюдается неравномерное распределение признака между полами.

2. Повторный риск полигенной болезни зависит от пола, тяжести болезни, степени генетической предрасположенности (различающейся в разных семьях), частоты болезни в данной семье, распространенности болезни среди населения.

Б. Доказано, что некоторые распространенные пороки развития — расщелина верхней губы, расщелина верхней губы в сочетании с расщелиной твердого неба, изолированная расщелина твердого неба, миеломенингоцеле в сочетании с анэнцефалией — имеют полигенную природу. Менее ясна этиология септооптической дисплазии, голопрозэнцефалии, синдрома каудальной дисплазии, а также дисгенезии щитовидной железы. Эти пороки обычно возникают спорадически (в семейном анамнезе нет указаний на какие-либо наследственные болезни); их повторный риск меньше, чем для полигенных пороков развития.

В. Известны полигенные болезни с высокой частотой встречаемости в отдельных семьях, в частности — аутоиммунные эндокринные болезни. В таких семьях необходимо детально обследовать ближайших родственников пробанда. Пример — аутоиммунные заболевания щитовидной железы. Маркерами аутоиммунного поражения тироцитов служат антитиреоидные аутоантитела. Они присутствуют в сыворотке больных с диффузным токсическим зобом или хроническим лимфоцитарным тиреоидитом, но могут выявляться и у родственников без клинических признаков болезни. Наличие аутоантител у здорового родственника свидетельствует о высоком риске болезни.

Г. Врожденные эндокринные болезни, обусловленные факторами внешней среды. Заражение женщины вирусом кори или краснухи в I триместре беременности значительно повышает риск гипопитуитаризма, изолированного дефицита СТГ, гипотиреоза и инсулинозависимого сахарного диабета у будущего ребенка. Прием гидантоинов (например, фенитоина) может вызвать нарушения половой дифференцировки у плода (недоразвитие наружных половых органов или наружные половые органы промежуточного типа). Воздействие гидантоинов, ретиноидов и алкоголя на плод часто приводит к пре- и постнатальной задержке роста.

Д. Врожденные болезни, обусловленные эндокринными факторами. Эндокринные и метаболические расстройства у беременных снижают жизнеспособность плода и вызывают пороки развития в эмбриональном и неонатальном периодах. К числу таких расстройств относятся гипопаратиреоз, гипотиреоз и тиреотоксикоз, гипо- и гиперфункция надпочечников. Инсулинозависимый сахарный диабет у беременной является причиной самопроизвольных абортов и существенно повышает риск больших пороков развития (наиболее часто встречаются дефекты развития сердца и ЦНС). На развитие плода и новорожденного влияют многие лекарственные средства, действующие на эндокринную систему, в том числе половые гормоны и антитиреоидные средства (йодиды, ¹³¹I, пропилтиоурацил, тиамазол).