3. Лабораторная диагностика

а. Обязательные исследования. Измеряют уровни глюкозы, лактата, мочевой кислоты и активность ферментов печени натощак. У новорожденных и грудных детей с гликогенозом типа I уровень глюкозы в крови после 3—4-часового голодания падает до 2,2 ммоль/л и ниже. Если продолжительность голодания превышает 4 ч, уровень глюкозы почти всегда меньше 1,1 ммоль/л. Гипогликемия сопровождается значительным повышением уровня лактата и метаболическим ацидозом. Сыворотка обычно мутная или похожа на молоко из-за очень высокого содержания триглицеридов и умеренно повышенного содержания холестерина. Отмечаются также гиперурикемия и повышение активности АсАТ и АлАТ.

б. Провокационные пробы

1) Чтобы отличить гликогеноз типа I от других гликогенозов и точно определить ферментный дефект, у грудных детей и детей старшего возраста измеряют уровень метаболитов (глюкозы, свободных жирных кислот, кетоновых тел, лактата и мочевой кислоты) и гормонов (инсулина, глюкагона, адреналина, кортизола и СТГ) натощак и после приема глюкозы.

Схема исследования: ребенку дают глюкозу внутрь в дозе 1,75 г/кг, затем каждые 1—2 ч берут кровь. В каждой пробе быстро измеряют концентрацию глюкозы. Последнюю пробу берут не позже чем через 6 ч после приема глюкозы либо в тот момент, когда концентрация глюкозы снизилась до 2,2 ммоль/л.

2) Проба с глюкагоном. Глюкагон вводят в/м или в/в струйно в дозе 30 мкг/кг (но не более 1 мг) через 4—6 ч после еды или приема глюкозы (см. гл. 37, п. III.Б.3.б.1). Кровь для определения глюкозы и лактата берут за 1 мин до инъекции глюкагона и через 15, 30, 45, 60, 90 и 120 мин после инъекции. При гликогенозе типа I глюкагон не повышает либо незначительно повышает уровень глюкозы, тогда как исходно повышенный уровень лактата продолжает нарастать (см. табл. 37.2).

в. Специальные исследования

1) Проводят биопсию печени, исследуют гликоген. Содержание гликогена сильно увеличено, но структура его нормальная.

2) Чтобы точно установить ферментный дефект, лежащий в основе гликогеноза типа I, измеряют активность глюкозо-6-фосфатазы в цельных и разрушенных микросомах печени (по образованию глюкозы и фосфата из глюкозо-6-фосфата). Микросомы разрушают повторным замораживанием и оттаиванием биоптата. При гликогенозе типа Ia активность глюкозо-6-фосфатазы не определяется ни в цельных, ни в разрушенных микросомах. При гликогенозе типа Ib активность глюкозо-6-фосфатазы в разрушенных микросомах нормальная, а в цельных микросомах отсутствует или сильно снижена (поскольку дефектная глюкозо-6-фосфат-транслоказа не переносит глюкозо-6-фосфат через мембраны микросом). В последнее время для диагностики гликогенозов применяют методы молекулярной биологии (выявление генетического дефекта путем ПЦР и последующей гибридизации со специфическими олигонуклеотидами). Все эти методики доступны только специализированным лабораториям. Мы даем координаты двух таких лабораторий: Dr. YT Chen, Division of Genetics and Metabolism, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina, U.S.A.; Dr. R Grier, Biocemical Genetics Laboratory, Nemours Children's Clinic, Jacksonville, Florida, U.S.A.

4. Лечение. Метаболические нарушения при гликогенозе типа I, обусловленные недостаточной продукцией глюкозы, возникают уже через несколько часов после еды, а при длительном голодании значительно усиливаются. Поэтому лечение гликогеноза типа I сводится к частому кормлению ребенка. Цель лечения — предупредить падение концентрации глюкозы в крови ниже 4,2 ммоль/л — порогового уровня, при котором происходит стимуляция секреции контринсулярных гормонов. Если ребенок своевременно получает достаточное количество глюкозы, размеры печени уменьшаются, лабораторные показатели приближаются к норме, кровоточивость исчезает, рост и психомоторное развитие нормализуются.

а. Восполнение потребности в глюкозе

1) Скорость продукции глюкозы (при гликогенолизе и глюконеогенезе) у здоровых людей выражается формулой: y = 0,0014(x³) – 0,214(x²) + 10,411(x) – 9,084, где y — скорость образования глюкозы, мг/мин; x — вес, кг.

По этой формуле можно приблизительно рассчитать количество глюкозы, необходимое больному гликогенозом типа I. Для коррекции количества глюкозы и схемы лечения каждые 3—6 мес определяют лабораторные показатели, перечисленные в гл. 37, п. III.Б.3.а.

2) Глюкозу или содержащие ее полимеры дают ребенку круглосуточно с небольшими интервалами либо вводят непрерывно через назогастральный зонд или гастростому. Начиная с 6—8 мес применяют частое кормление сырым кукурузным крахмалом.

3) Грудным детям дают питательные смеси или молоко, содержащие глюкозу в количестве, рассчитанном по формуле; днем — каждые 2—3 ч, ночью — каждые 3 ч. Если ночные кормления затруднительны, смеси или молоко вводят через назогастральный зонд инфузионным насосом или (при непереносимости такого лечения) через гастростому.

4) Сырой кукурузный крахмал создает запас глюкозы в кишечнике, откуда она медленно всасывается в кровь, поэтому применение сырого крахмала позволяет обойтись без частого круглосуточного кормления и зондового питания. Кормление сырым крахмалом дает хорошие результаты начиная с 8-месячного возраста. Крахмал размешивают в подслащенной воде, молоке или питательной смеси и дают каждые 3—5 ч днем и каждые 4—5 ч ночью. Нужное количество крахмала рассчитывают по формуле. Схему лечения периодически корректируют.

5) Правильное лечение предотвращает или устраняет гиперурикемию и гиперлипопротеидемию. Если гиперурикемия сохраняется, назначают ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол (5—10 мг/кг/сут внутрь в 3 приема). Гиполипидемические средства (никотиновую кислоту или, при ее непереносимости, гемфиброзил) для длительного лечения гликогеноза типа I применяют редко. Их назначают в тех случаях, когда диетотерапия не устраняет тяжелую гиперлипопротеидемию, угрожающую развитием острого панкреатита или атеросклероза.

б. Общее количество пищи определяется в основном аппетитом ребенка. Общая калорийность пищи не ограничивается, если только нет чрезмерной прибавки в весе. Пища должна содержать белки, жиры, минеральные соли и витамины в количествах, необходимых для нормального роста ребенка. Основные источники этих веществ — молочные продукты и фрукты. Поскольку молоко и фрукты содержат, соответственно, галактозу и фруктозу, их рекомендуется давать в умеренных количествах. На долю жиров должно приходиться не более 20% общей калорийности пищи. Калорийность жиров должна быть поровну распределена между мононенасыщенными, полиненасыщенными и насыщенными жирными кислотами. Холестерин ограничивают до 300 мг/сут. Углеводы (преимущественно полисахариды) должны составлять 60—65% общей калорийности. На долю сырого кукурузного крахмала должно приходиться 30—45% общей калорийности пищи.

В. Гликогеноз типа III

1. Патогенез. Причина заболевания — дефект амило-1,6-глюкозидазы (см. гл. 37, п. I.Б.2). Поскольку боковые цепи гликогена полностью не отщепляются, главные цепи оказываются недоступными для фосфорилазы. В результате продукция глюкозы резко снижается, в печени и других органах накапливается остаточный декстрин. Наследование аутосомно-рецессивное. Предполагают, что гликогеноз типа III может быть обусловлен дефектом 4-альфа-D-глюканотрансферазы либо сочетанием дефектов амило-1,6-глюкозидазы и 4-альфа-D-глюканотрансферазы.