IV. Реакция эндокринной системы на гипогликемию

А. Норма. Нейроны гипоталамуса первыми реагируют на снижение концентрации глюкозы и запускают гормональную реакцию на гипогликемию. Сигналом для нейронов гипоталамуса может служить либо падение концентрации глюкозы в плазме ниже некоторого порогового уровня, либо слишком большая скорость снижения концентрации глюкозы. Снижение концентрации глюкозы от нормальной до уровня гипогликемии может и не вызвать секрецию контринсулярных гормонов, тогда как резкий переход от гипергликемии (16,0—22,0 ммоль/л) до нормогликемии (5,5—8,0 ммоль/л) стимулирует секрецию гормонов, препятствующих дальнейшему снижению концентрации глюкозы до опасного уровня (см. табл. 34.2).

В первую очередь усиливается секреция адреналина, норадреналина и глюкагона, затем — кортизола и СТГ. Участие многих гормонов в реакции на гипогликемию позволяет очень точно отрегулировать уровень глюкозы. Эффект контринсулярных гормонов проявляется уже в первые минуты после того, как гипоталамус распознает низкий или быстро снижающийся уровень глюкозы, и длится 8—12 ч.

Б. Инсулинозависимый сахарный диабет. Уже через 1—3 года после клинического проявления инсулинозависимого сахарного диабета секреция глюкагона в ответ на гипогликемию заметно снижается. На протяжении последующих 2—3 лет секреция глюкагона постепенно уменьшается и в конце концов прекращается. Позднее (через 10 и более лет) снижается также секреция адреналина, причем даже у больных без диабетической нейропатии. Другие гормональные реакции почти не нарушаются. Больные со сниженной или отсутствующей секрецией глюкагона и адреналина теряют способность ощущать предвестники надвигающейся гипогликемии (см. гл. 34, п. V). У таких больных повышен риск гипогликемической комы во время интенсивной инсулинотерапии.

В. Инсулинонезависимый сахарный диабет. Гормональная реакция на гипогликемию не нарушена.

V. Клинические проявления гипогликемии (см. табл. 34.3) подразделяют на две категории.

А. Адренергические симптомы обусловлены усилением секреции катехоламинов и активацией вегетативной нервной системы.

Б. Неврологические симптомы обусловлены нарушением функции ЦНС (углеводным голоданием головного мозга). У здоровых людей секреция контринсулярных гормонов и активация вегетативной нервной системы начинаются при снижении уровня глюкозы плазмы примерно до 3,9 ммоль/л. Если нормогликемия не восстанавливается, то при уровне глюкозы около 3,3 ммоль/л возникают симптомы, обусловленные выбросом катехоламинов и ацетилхолина. Неврологические симптомы обычно появляются при концентрации глюкозы около 2,8 ммоль/л. Больные инсулинозависимым сахарным диабетом из-за нарушения секреции глюкагона, адреналина и дисфункции вегетативной нервной системы не чувствуют приближения гипогликемии, поэтому неврологические симптомы у них могут возникать без предшествующих адренергических симптомов. Кроме того, головной мозг у больных инсулинозависимым и инсулинонезависимым сахарным диабетом адаптирован к постоянной гипергликемии, поэтому адренергические (но не неврологические) симптомы могут появляться уже при концентрации глюкозы 6,7—8,3 ммоль/л. Для адаптации головного мозга к новому уровню глюкозы требуется несколько недель. Хорошо подобранная схема лечения позволяет добиться нормогликемии (компенсации сахарного диабета). У компенсированных больных симптомы гипогликемии появляются при уровне глюкозы 2,2—2,8 ммоль/л, что связано со снижением порога секреции контринсулярных гормонов и активации вегетативной нервной системы в ответ на гипогликемию. Этот порог снижен и у больных со стойкой гипогликемией любого происхождения. Например, у больных с инсулиномой (см. гл. 34, п. VII.В) симптомы гипогликемии возникают только при очень сильном снижении уровня глюкозы. Как уже говорилось выше, гипоталамус реагирует не только на гипогликемию, но и на слишком большую скорость снижения концентрации глюкозы. Поэтому у больных инсулинозависимым сахарным диабетом адренергические симптомы могут появляться после инъекции инсулина короткого действия (несмотря на то что концентрация глюкозы после инъекции остается в пределах нормы или может быть слегка повышена). Если концентрация глюкозы снижается медленно (например, после инъекции инсулина длительного действия), адренергические симптомы могут отсутствовать. При значительном снижении уровня глюкозы сразу появляются неврологические симптомы. Проявления гипогликемии у разных больных могут существенно различаться, но у одного и того же больного приступы гипогликемии обычно протекают однотипно.

VI. Классификация и этиология гипогликемии у взрослых. Симптомы гипогликемии могут появляться натощак либо после еды. В соответствии с этим различают гипогликемию голодания и реактивную гипогликемию. Причины гипогликемии голодания и реактивной гипогликемии у взрослых перечислены в табл. 34.4. При надпочечниковой недостаточности, инсулиноме и наличии аутоантител к инсулину гипогликемия может возникать как натощак, так и после еды, но чаще ее провоцирует голодание. Все остальные факторы и заболевания, указанные в табл. 34.4, вызывают либо гипогликемию голодания, либо реактивную гипогликемию.

VII. Гипогликемия голодания. Гипогликемия голодания обычно развивается постепенно, поэтому адренергические симптомы малозаметны или отсутствуют. Как правило, гипогликемия голодания стойкая; для ее устранения необходим прием глюкозы внутрь или ее в/в введение.

А. Лекарственная гипогликемия

1. Инсулин стоит на первом месте среди лекарственных средств, вызывающих гипогликемию.

2. Пероральные сахаропонижающие средства, и прежде всего производные сульфанилмочевины, занимают второе место. Действие производных сульфанилмочевины усиливается на фоне приема сульфаниламидов, хлорамфеникола, дикумарола, фенилбутазона, оксифенбутазона и клофибрата. Описаны два случая гипогликемии после приема ранитидина и гемфиброзила на фоне лечения глибенкламидом.

3. Нередко вызывают гипогликемию салицилаты, пентамидин при в/в введении и пропранолол. Преходящую гипогликемию наблюдали и при ингаляции пентамидина.

4. В редких случаях гипогликемия может быть вызвана приемом ингибиторов МАО, окситетрациклина, дизопирамида и хинина.

5. Лечение. Чтобы предотвратить рецидив гипогликемии, в/в инфузия глюкозы должна быть достаточно длительной. Если гипогликемия вызвана инсулином, продолжительная инфузия глюкозы не требуется. Прием глюкозы внутрь неэффективен, особенно если гипогликемия была вызвана производными сульфанилмочевины.

6. Особая форма лекарственной гипогликемии часто встречается у лиц с психическими или эмоциональными расстройствами, особенно у родственниц больных сахарным диабетом и у женщин-медиков (и те, и другие имеют доступ к инсулину и пероральным сахаропонижающим средствам). Эти люди тайком вводят себе инсулин или принимают таблетки. Мотивы таких действий не удается выяснить даже психиатру. Критерий дифференциального диагноза гипогликемии, вызванной экзогенным инсулином: низкая концентрация C-пептида в сыворотке, не соответствующая высокой концентрации инсулина (поскольку препараты инсулина для инъекций не содержат C-пептида). Напротив, гипогликемия, вызванная эндогенным инсулином (например, при инсулиноме), характеризуется повышением уровня C-пептида, так как опухолевые бета-клетки секретируют эквимолярные количества инсулина и C-пептида. Гипогликемия, обусловленная приемом производных сульфанилмочевины, сопровождается повышением уровня как инсулина, так и C-пептида, поэтому ее диагностика основана на определении самих лекарственных средств либо продуктов их распада в сыворотке или моче.

Б. Алкогольная гипогликемия. Употребление алкоголя — весьма распространенная причина гипогликемии. Кроме того, многие случаи гипогликемии, обусловленной приемом лекарственных средств, возникают на фоне употребления алкоголя.

1. Патогенез. Метаболизм этанола в печени катализируется алкогольдегидрогеназой. Кофактором этого фермента служит НАД — вещество, необходимое для глюконеогенеза. Прием этанола приводит к быстрому расходованию НАД и резкому торможению глюконеогенеза в печени. Поэтому алкогольная гипогликемия возникает при истощении запасов гликогена, когда для поддержания нормогликемии особенно необходим глюконеогенез. Такая ситуация наиболее вероятна при недостаточном питании. Чаще всего алкогольная гипогликемия наблюдается у истощенных больных алкоголизмом, но бывает и у здоровых людей после эпизодических приемов большого количества алкоголя или даже небольшой дозы алкоголя, но натощак. Необходимо подчеркнуть, что алкоголь снижает концентрацию глюкозы в плазме больных с нормальной функцией печени. Особенно чувствительны к алкоголю дети.

2. Клиническая картина. Преобладают неврологические симптомы гипогликемии; адренергические симптомы выражены слабо или отсутствуют, возможно, из-за медленного снижения концентрации глюкозы.

3. Ведение больных. Необходима своевременная диагностика и неотложное лечение. Без лечения смертность при алкогольной гипогликемии достигает примерно 25% среди детей и 10% среди взрослых. Лечение глюкагоном обычно неэффективно, поскольку запасы гликогена уже истощены. При алкогольной гипогликемии, в отличие от лекарственной гипогликемии, не требуется длительная инфузия глюкозы. Рецидив гипогликемии предотвращают приемом умеренных количеств углеводов.

В. Инсулинома

1. Патогенез. Инсулиномы встречаются редко. Гипогликемия при инсулиноме обусловлена гиперсекрецией инсулина опухолевыми бета-клетками. В опухолевых бета-клетках нарушена регуляция секреции инсулина: секреция не подавляется при снижении уровня глюкозы. В то же время секреция может усиливаться под влиянием стимуляторов (например, аминокислот или производных сульфанилмочевины). Кроме того, в опухолевых бета-клетках нарушен процессинг инсулина, поэтому они секретируют гораздо больше проинсулина, чем нормальные бета-клетки. Одиночные солидные инсулиномы обычно излечимы хирургическим путем, а множественные или метастазирующие опухоли поддаются медикаментозной терапии. Если инсулинома не была вовремя распознана, у больных развиваются стойкие неврологические и психические нарушения.

2. Клиническая картина. При инсулиноме уровень глюкозы снижается постепенно (по мере роста опухоли и увеличения продукции инсулина). Поэтому адренергические проявления (см. табл. 34.3) часто отсутствуют и гипогликемия может долгое время оставаться бессимптомной. Обычно у больных с инсулиномой наблюдаются нарушения зрения, преходящие неврологические расстройства, оглушенность, судороги и изменение личности. Характерно также увеличение веса, поскольку гиперинсулинемия и гипогликемия приводят к перееданию и отложению жира. Все эти симптомы свойственны многим другим заболеваниям, поэтому примерно 60% больных при первом осмотре устанавливают ошибочный диагноз. Перед детальным обследованием необходимо исключить лекарственную гипогликемию (см. гл. 34, п. VII.А.6).