IV. Недостаточность 17альфа-гидроксилазы

А. Патогенез. Дефект 17альфа-гидроксилазы приводит к снижению продукции кортизола в надпочечниках и всех андрогенов и эстрогенов в надпочечниках и половых железах (см. гл. 15, п. III.В.1).

Б. Клиническая картина. Больные с генетическим женским полом при рождении имеют женский фенотип, однако в пубертатном возрасте вторичные женские половые признаки не развиваются. Задержка полового развития обусловлена дефицитом андрогенов и эстрогенов. У новорожденных с генетическим мужским полом имеются наружные половые органы промежуточного типа (мужской псевдогермафродитизм) либо женский фенотип; в последнем случае больные чаще воспитываются как девочки. Яички остаются в брюшной полости или в паховых каналах, семявыносящий и семявыбрасывающий протоки не развиваются. В то же время отсутствуют и внутренние женские половые органы. Это объясняется тем, что дефицит андрогенов блокирует формирование вольфовых протоков, а нормальная продукция фактора регрессии мюллеровых протоков клетками Сертоли препятствует образованию маточных труб и матки.

У больных обоего пола из-за дефицита половых гормонов нарушено половое развитие. Недостаточность 17альфа-гидроксилазы чаще всего выявляют у девочек пубертатного возраста с задержкой полового развития (такие больные обращаются к врачу по поводу отсутствия менструаций и развития вторичных половых признаков). Иногда болезнь диагностируют раньше, обычно в следующих случаях:

1. У новорожденной девочки имеется кариотип 46,XY.

2. У девочки младшего возраста в паховой грыже или в паховом канале обнаружено яичко.

3. У новорожденного или ребенка младшего возраста имеются артериальная гипертония и гипокалиемия (обусловленные избытком минералокортикоидов).

Значительный избыток 18-гидроксикортикостерона (его концентрация в сыворотке увеличена в 30 раз и более) обеспечивает нормальную реакцию организма на инфекцию и другие виды стресса. Уровень АКТГ в плазме повышен не так сильно, как при других состояниях, сопровождающихся дефицитом кортизола (это объясняется частичным сохранением эффекта отрицательной обратной связи, поскольку 18-гидроксикортикостерон обладает некоторой глюкокортикоидной активностью). Продукция ЛГ и ФСГ из-за дефицита половых гормонов резко повышена.

В. Лабораторная диагностика. В сыворотке и моче возрастает содержание прегненолона, прогестерона, 11-дезоксикортикостерона и 18-гидроксикортикостерона. Напротив, уровень 17-ГКС в сыворотке и моче снижается. Как и при недостаточности 11бета-гидроксилазы, продукция альдостерона резко снижена из-за подавления секреции ренина избытком 11-дезоксикортикостерона (хотя на пути образования альдостерона ферментативный блок отсутствует).

Г. Лечение. Как и при недостаточности 11бета-гидроксилазы, в препубертатном возрасте необходима заместительная терапия глюкокортикоидами. В пубертатном возрасте начинают заместительную терапию половыми гормонами (см. гл. 20, п. XIV.Б). У девочек с генетическим женским полом эстрогены вызывают развитие молочных желез, а заместительная циклическая терапия эстрогенами и прогестагенами индуцирует менархе. Если решено сформировать мужской фенотип у ребенка с кариотипом 46,XY, потребуется хирургическое вмешательство. Яички у таких детей могут находиться в брюшной полости, паховом канале или в половых губах. Чтобы сохранить яички, их нужно низвести в мошонку.

Д. Молекулярно-биологические исследования. Нуклеотидная последовательность гена 17альфа-гидроксилазы человека (CYP17) расшифрована. Описаны дефекты этого гена, соответствующие разным фенотипическим вариантам недостаточности 17-гидроксилазной и 17,20-лиазной активности фермента.