84 Болезни органов дыхания

Табл. 14. Роль медиаторов в развитии патофизиологических

проявлений бронхиальной астмы (Kaliner, 1987, с изм.)

Патофизиологические

проявления

Медиаторы

Бронхоспазм

Отек слизистой оболочки

Клеточная инфильтрация

стенки бронха (эозино-

филами, нейтрофилами,

макрофагами, лимфо-

цитами)

Гиперсекреция

бронхиальной слизи

Десквамация эпителия

Утолщение базальной

мембраны

Гистамин

Лейкотриены С4, D4, Е4 (медленно реагирующая

субстанция анафилаксии)

Простагландины D2, F^

Тромбоксан А2

Тромбоцитактивирующий фактор

Гистамин

Лейкотриены С4, D4, Е4

Простагландины Е2

Брадикинин

Тромбоцитактивирующий фактор

Простациклин

Фактор хемотаксиса эозинофилов

Фактор хемотаксиса нейтрофилов

Простагландины Е2, D2

5-НЕТЕ (5-гидроксиэйкозотетраеновая кислота)

Лейкотриен В4

Гистамин

Лейкотриены С4, D4, Е4

Стимуляторы секреции слизи макрофагов,

эозинофилов

Ацетилхолин

5-НЕТЕ (5-гидроксиэйкозотетраеновая кислота)

Простагландины А2, D2, F^

Фактор некроза опухоли

Протеолитические ферменты

Пероксиды

Протеолитические ферменты

тромбоксан AJ — вызывает спазм бронхов и сосудов, повышает

агрегацию тромбоцитов;

хемотаксический фактор — вызывает хемотаксис эозинофилов;

цитокины — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимули-

рующий фактор (активирует воспалительные клетки, способству-

ет дифференцировке гранулоцитов); интерлейкин-3 (активирует

воспалительные клетки и дифференцировку гранулоцитов); интер-

лейкин-8 (активирует хемотаксис и дегрануляцию фанулоцитов);

Протеолитические ферменты (арилсульфатаза,/?-глюкуронидаза

— вызьшают гидролиз гликозаминогликанов и глюкуроновой кис-

лоты, коллагеназа — вызывает гидролиз коллагена);

пероксидаза — активирует тучные клетки

Бронхиальная астма 85

Биологически активные вещества, выделяемые эозинофилами,

способствуют развитию спазма бронхов, выраженного воспалитель-

ного процесса в них, повреждению бронхиального эпителия, нару-

шению микроциркуляции, гиперсекреции слизи, развитию

гиперреактивности бронхов.

Большую роль в развитии ранней и поздней астматической ре-

акции играют альвеолярные и бронхиальные макрофаги. В результа-

те контакта аллергенов и Fc-рецепторов макрофагов они активиру-

ются, что приводит к продукции медиаторов — фактора, активиру-

ющего тромбоциты, лейкотриенов В4 (в небольших количествах С4

и Д4), 5-НЕТЕ (5-гидроксиэйкозотетраеновой кислоты — продукта

липоксигеназного окисления арахидоновой кислоты), лизосомаль-

ных ферментов, нейтральных протеаз, бетаглюкуронидазы, PgD2.

В табл. 14 приведены обобщающие данные о роли медиаторов в

развитии патофизиологических проявлений бронхиальной астмы.

В последние годы установлено, что в механизме привлечения

эозинофилов и других клеток воспаления в бронхи играет огромную

роль адгезия клеток к эндотелию. Процесс адгезии связан с

появлением на клетках эндотелия молекул адгезии (Е-селектина и

внутриклеточного ICAM-1), а на эозинофилах и других клетках

воспаления — соответствущих рецепторов для адгезивных молекул.

Экспрессия молекул адгезии на эндотелии усиливается действием

цитокинов — фактора некроза опухоли (TFN-≪) и интерлейкина-4,

которые продуцируются тучными клетками.

Сейчас известно, что и сам эпителий бронхов играет большую

роль в развитии воспаления в бронхе и бронхоспазма. Бронхиальный

эпителий выделяет прововоспалительные цитокины, которые спо-

собствуют поступлению в бронх клеток воспаления и активируют

Т-лимфоциты и моноциты, участвующие в развитии иммунного вос-

паления. Кроме того, бронхиальный эпителий (как и эндотелий),

продуцирует эндотелии, обладающий бронхо- и сосудосуживающим

эффектом. Наряду с этим бронхиальный эпителий вырабатывает азо-

та оксид (NO), который обладает бронхорасширяющим эффектом и

функционально уравновешивает действие многочисленных бронхо-

суживающих факторов. Вероятно, поэтому количество NO значительно

возрастает в воздухе, выдыхаемом больным бронхиальной астмой,

что служит биологическим маркером этого заболевания.

В развитии аллергической бронхиальной астмы ведущую роль иг-

рает гиперпродукция класса антител IgE (IgE-зависимая бронхи-

альная астма). Однако по данным В. И. Пыцкого и А. А. Горячкиной

(1987), у 35% больных БА имеется повышение продукции не только

IgE, но и IgG4 (IgE-IgG4-зависимая бронхиальная астма). Она харак-

теризуется началом заболевания в более позднем возрасте (старше

40 лет), пролонгированными приступами, меньшей эффективнос-

тью проводимых лечебных мероприятий.

Реже в патогенезе аллергической БА играет ведущую роль аллерги-

ческая реакция III типа (иммунокомплексный тип). При этом образуются

86 Болезни органов дыхания

антитела, принадлежащие преимущественно к иммуноглобулинам клас-

са G и М. Далее формируется комплекс антиген-антитело, патофизи-

ологическое влияние которого реализуется через активацию компле-

мента, освобождение лизосомальных протеолитических ферментов и

медиаторов из макрофагов, нейтрофилов, тромбоцитов, активацию

кининовой и свертывающей систем. Следствием этих процессов явля-

ется бронхоспазм и развитие отека и воспаления бронха.

Роль азота оксида в развитии патофизиологической стадии БА

Азота оксид (NO) является эндотелиалышм расслабляющим фак-

тором и посредством активации гуанилатциклазы и синтеза цГМФ вы-

зывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов и, следовательно,

их расширение. Азота оксид образуется из аминокислоты аргинина

под влиянием фермента NO-синтетазы (NOS). Существует две изо-

формы NO-синтетазы — конститутивная (cNOS) и индуцибельная

(iNOS). Конститутивная NOS (cNOS) находится в цитоплазме, яв-

ляется кальций- и кальмодулинзависимой и способствует выделе-

нию небольшого количества NO на короткий период.

Индуцибельная NOS (iNOS) является кальций- и кальмодулинза-

висимой, способствует синтезу большого количества NO на длитель-

ное время. Она образуется в воспалительных клетках в ответ на дей-

ствие эндотоксинов и цитокинов.

Сейчас известно, что NO-синтетаза присутствует в нейронах, эн-

дотелиоцитах, гепатоцитах, клетках Купфера, фибробластах, гладких

миоцитах, нейтрофилах, макрофагах (Deliconstantinos, 1995).

В легких NO синтезируется под влиянием cNOS в эндотелиаль-

ных клетках легочной артерии и вены, в нейронах неадренергичес-

кой нехолинэргической нервной системы.

Под влиянием iNOS NO синтезируется макрофагами,

нейтрофилами, тучными клетками, эндотелиальными и

гладкомышечными клетками, эпителиальными клетками бронхов.

NO в бронхопульмональной системе играет следующую положи-

тельную роль:

• способствует вазодилатации в маломкруге кровообращения, сле-

довательно, повышение продукции NO противодействует раз-

витию легочной гипертензии при хронической обструктивной

болезни легких;

• увеличение продукции NO способствует бронходилатации и улуч-

шению функции мерцательного эпителия бронхов; NO рассмат-

ривается как нейротрансмиттер бронходилататорных нервов,

противодействующий влиянию бронхоконстрикторных нервов;

• участвует в уничтожении микроорганизмов и опухолевых клеток;

• снижает активность воспалительных клеток, тормозит агрегацию

тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию.

Наряду с этим NO может играть в бронхопульмональной систе-

ме отрицательную роль.

Ag

ИЛ-1 Т-лимфоцит-

хелпер аллерген-

специфический

Гистамин, простагландины,

лейкотриены, тромбоцит-

активирующий фактор и др.

Бронхоспазм, отек

слизистой оболочки,

гиперсекреция сли-

зи, воспаление

Большой основной белок,

катионный белок, нейро-

токсин, лейкотриены,

тромбоцитактивирующий

фактор, простагландины,

хемотаксические факторы

Рис. 9. Патогенез аллергической бронхиальной астмы (А.В.Емельянов, 1996, с изм.)

Примечания: ИЛ — интерлейкин; ИФ — интерферон; Ag — аллерген; +≫ торможение активности;

R стимуляция; cторможение.

Болезни органов дыхания

iNOS экспрессируется в дыхательных путях в ответ на воспали-

тельные цитокины, эндотоксины, оксиданты, легочные ирритан-

ты (озон, сигаретный дым и др.). Продуцируемый под влиянием

iNOS азота оксид взаимодействует с накопившимся в очаге воспа-

ления продуктом частичного восстановления кислорода — суперок-

сидом. В результате такого взаимодействия образуется медиатор пе-

роксинитрит, который вызывает повреждение клеток, белков, ли-

пидов клеточных мембран, повреждает сосудистый эпителий, по-

вышает агрегацию тромбоцитов, стимулирует воспалительный про-

цесс в бронхопульмональной системе.

При БА активность iNOS повышается, содержание NO в эпите-

лии бронхов нарастает, и увеличивается концентрация NO в выды-

хаемом воздухе. Интенсивный синтез NO под влиянием iNOS может

играть роль в формировании бронхиальной обструкции у больных

среднетяжелой и тяжелой формами бронхиальной астмы (Belvisi, 1995).

Повышенное содержание оксида азота в выдыхаемом воздухе яв-

ляется биологическим маркером бронхиальной астмы.

Патогенез аллергической бронхиальной астмы представлен на рис. 9.

Патогенез неаллергической бронхиальной астмы

Патогенез инфекционно-зависимой бронхиальной астмы

В докладе ≪Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Лечение и

профилактика≫ (ВОЗ, Национальный институт сердца, легких и кро-

ви, США), в Российском Консенсусе по бронхиальной астме (1995),

в Национальной Российской программе ≪Бронхиальная астма у де-

тей≫ (1997) респираторные инфекции рассматриваются как факто-

ры, способствующие возникновению или обострению течения брон-

хиальной астмы. Наряду с этим крупнейший специалист в области

БА проф. Г. Б. Федосеев предлагает выделять отдельный клинико-

патогенетический вариант заболевания — инфекционно-зависимую

бронхиальную астму. Это оправдано, прежде всего, с практической

точки зрения, так как достаточно часто не только первые клиничес-

кие проявления или обострения течения бронхиальной астмы связа-

ны с влиянием инфекции, но и значительное улучшение состояния

больных наступает после воздействия на инфекционный агент.

В патогенезе инфекционно-зависимого варианта БА участвуют

следующие механизмы: