1) Гиперчувствительность замедленного типа, основная роль в развитии

которой принадлежитТ-лимфоцитам. При повторных контактах с

инфекционным аллергеном они гиперсенсибилизируются и приво-

дят к выделению медиаторов замедленного действия: факторов хемо-

таксиса нейтрофилов, эозинофилов, лимфотоксина, фактора агрега-

ции тромбоцитов. Медиаторы замедленного действия вызывают в клет-

ках-мишенях (тучные клетки, базофилы, макрофаги) освобождение

простагландинов (PgD2, F.J, лейкотриенов (ЛТС4, ЛТД,, ЛТЕ^ и др.,

вследствие чего развивается бронхоспазм. Кроме того, вокруг бронха

Бронхиальная астма 89

формируется воспалительный инфильтрат, содержащий нейтрофилы,

лимфоциты, эозинофилы. Этот инфильтрат является источником

медиаторов немедленного типа (лейкотриены, гистамин), вызываю-

щих спазм бронха и его воспаление. Из гранул эозинофшюв выделя-

ются также белки, повреждающие непосредственно мерцательный

эпителий бронхов, что затрудняет эвакуацию мокроты;

2) аллергическая реакция немедленного типа с образованием реаги-

на IgE (аналогично атонической астме). Развивается редко, на ранних

стадиях инфекционно-зависимой БА, главным образом при гриб-

ковой и нейссериальной астме, а также при респираторно-син-

цитиальной инфекции, при пневмококковой и гемофильной бак-

териальной инфекции (Ogra, 1990; Л. А. Вишнякова, 1990);

3) неиммунологические реакции — повреждение токсинами над-

почечников и снижение глюкокортикоидной функции, наруше-

ние функции мерцательного эпителия и понижение активности

/?2-адренорецепторов;

4) активация комплемента по альтернативному и классическому

пути с освобождением С3а- и С5а-компонентов, обусловливаю-

щих выделение и других медиаторов тучными клетками (при пнев-

мококковой инфекции);

5) высвобождение гистамина и других медиаторов аллергии и

воспаления из тучных клеток и базофилов под влиянием пепти-

догликанов и эндотоксинов многих бактерий, а также лектин-

опосредованным механизмом;

6) синтез гистамина гемофильной палочкой с помощью гистидин-

декарбоксилазы;

7) повреждение эпителия бронхов с утратой секреции бронхоре-

лаксирующих факторов и продукцией провоспалительных меди-

аторов: интерлейкина-8, фактора некроза опухоли и др.

Патогенез глюкокортикоидного варианта бронхиальной астмы

Глюкокортикоидная недостаточность может быть одной из при-

чин развития или обострения БА. Глюкокортикоидные гормоны ока-

зывают следующее влияние на состояние бронхов:

• повышают количество и чувствительность /3-адренорецепторов к

адреналину и, следовательно, увеличивают его бронходилати-

рующий эффект;

• тормозят дегрануляцию тучных клеток и базофилов и выделение

гистамина, лейкотриенов и других медиаторов аллергии и вос-

паления;

• являются физиологическими антагонистами бронхоконстриктор-

ных веществ, тормозят продукцию эндотелина-1, обладающего

бронхоконстрикторным и провоспалительнымэффектом, а так-

же вызывающим развитие субэпителиального фиброза;

90 Болезни органов дыхания

• снижают синтез рецепторов, через которые осуществляется брон-

хосуживающее действие субстанции Р;

• активизируют продукцию нейтральной эндопептидазы, разру-

шающей брадикинин и эндотелии-1;

• тормозят экспрессию адгезивных молекул (ICAM-1, Е-селектина);

уменьшают продукцию провоспалительных цитокинов (интер-

лейкинов 1Ь, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, фактора некроза опухоли а)

и активируют синтез цитокинов, обладающих противовоспали-

тельным эффектом (интерлейкин 10);

• тормозят образование метаболитов арахидоновой кислоты —

бронхоконстрикторных простагландинов;

• восстанавливают структуру поврежденного эпителия бронхов и

подавляют секрецию бронхиальным эпителием воспалительного

цитокина интерлейкина-8 и факторов роста (тромбоцитарных,

инсулиноподобных, фибробластактивирующих и др.).

В связи с наличием вышеуказанных свойств глюкокортикоиды

тормозят развитие воспаления в бронхах, снижают их гиперреак-

тивность, оказывают противоаллергическое и антиастматическое

действие. Напротив, глюкокортикоидная недостаточность может в

рядеслучаев лежать в основе развития бронхиальной астмы.

Известны следующие механизмы формирования глюкокортико-

идной недостаточности при бронхиальной астме:

• нарушение синтеза кортизола в пучковой зоне коры надпочеч-

ников под влиянием длительной интоксикации, гипоксии;

• нарушение соотношения между основными глюкокортикоидны-

ми гормонами (уменьшение синтеза кортизола и увеличение —

кортикостерона, обладающего менее выраженными по сравне-

нию с кортизолом противовоспалительными свойствами);

• повышенное связывание кортизола с транскортином плазмы и

снижение, таким образом, свободной, биологически активной

его фракции;

• уменьшение в бронхах количества или чувствительности мемб-

ранных рецепторов к кортизолу, что, естественно, уменьшает

воздействие глюкокортикоидов на бронхи (состояние кортизо-

лорезистентности);

сенсибилизация к гормонам гипоталамо-гипофизарно-надпочеч-

никовой системы с продукцией IgE-антител к АКТГ и кортизолу;

• повышение порога чувствительности клеток гипоталамуса и ги-

пофиза к регулирующему воздействию (по принципу обратной

связи) уровня кортизола в крови, что, по мнениюВ. И. Трофи-

мова (1996), на начальных этапах заболевания приводит к стиму-

ляции синтеза глюкокортикоидов корой надпочечников, а при

прогрессировании бронхиальной астмы — истощению резерв-

ных возможностей глюкокортикоидной функции;

Бронхиальная астма 91

• подавление глюкокортикоидной функции надпочечников вследствие

длительного лечения больных глюкокортикоидными препаратами.

Глкжокортикоидная недостаточность способствует развитию вос-

паления в бронхах, их гиперреактивности и бронхоспазма, приво-

дит к формированию кортикозависимости (кортикозависимая

бронхиальная астма). Различают кортикочувствительную и кортико-

резистентную кортикозависимую бронхиальную астму.

При кортикочувствительной бронхиальной астме для достиже-

ния ремиссии и ее поддержания требуются малые дозы системных

или ингаляционных глюкокортикоидов. При кортикорезистентной

бронхиальной астме ремиссия достигается большими дозами сис-

темных глюкокортикоидов. О кортикорезистентности следует думать

в том случае, когда после семидневного курса лечения преднизоло-

ном в дозе 20 мг/сут ОФВ1 увеличивается менее, чем на 15% посрав-

нению с исходным.