Глава 2. Наследственность, реактивность и резистентность в патологии Наследственность

Наследственный аппарат человека сосредоточен в 23 парах хромосом, из которых 22 пары являются аутосомами, а 23 пара - половыми хромосомами.

Гены, расположенные в определенном локусе гомологичных хромосом в диплоидной клетке (обладающей двойным набором хромосом) являются аллельными. Они определяют пару сходных или контрастных по отношению друг к другу проявлений признаков. Когда один из двух генов аллельной пары доминирует (господствует) над другим, то этот ген называют доминантным. В этом случае доминантный ген проявляет себя фенотипически, а другой аллельный ген - рецессивный- себя не проявляет. У особи, гомозиготной по рецессивному признаку, рецессивный признак обнаруживает себя внешне, т.е. фенотипически (фенотип- продукт взаимодействия генотипа и среды). По доминантному типу наследуются такие наследственные аномалии, как близорукость, дальнозоркость, астигматизм, врожденная катаракта, искривленные пальцы, полипоз толстой кишки. Большинство наследственных болезней передается по аутосомно-рецессивному типу, т.е. болезнь проявляется тогда, когда дети получают патологические аллельные гены и от отца и от матери. Родители могут быть здоровыми, если у них данные гены находятся в гетерозиготном состоянии и не проявляют себя фенотипически. В этом случае дефектный ген подавляется аллельным нормальным геном. По такому типу наследуется глухота, глухонемота, микроцефалия, различные ферментопатии.

При неполном доминировании (промежуточном характере наследования) оба гена гетерозиготной особи участвуют в формировании признака. По типу неполного доминирования наследуется серповидноклеточная анемия. Эта болезнь является эндемичной для тех регионов, где распространена малярия (страны тропической Африки, Шри-Ланка, некоторые районы Индии, где каждый четвертый коренной житель является носителем аномального гемоглобина). Гетерозиготные особи являются жизнеспособными, более того, они из-за изменения структуры гемоглобина не болеют малярией. Однако у них эритроциты приобретают форму серпа и могут разрушаться.

В процессе эволюции живых существ непрерывно происходили и происходят мутации- наследственные изменения на уровне ДНК.

На первом месте по мутагенному действию стоят различные виды ионизирующего излучения. Вызывать мутации могут также многочисленные химические вещества и в их числе алкоголь, некоторые лекарственные вещества при нерациональном применении. Помимо мутагенного эффекта в генеративных (воспроизводящих) клетках (сперматозоидах и яйцеклетках) эти вещества могут при вести к порокам развития из-за влияния на развивающийся в утробе матери организм. Действие химических веществ на внутриутробное развитие организма, приводящее к уродствам, называют тератогенным. Пороки развития возникают главным образом в те периоды, когда интенсивность роста и деления клеток закладывающихся органов и систем органов достигает максимального уровня. Наиболее опасными сроками в этом отношении являются: для нервной системы - 18 день после оплодотворения, сердца - 25-38 дни, конечностей - 25-35 дни, половых органов - 36-180 дни.

Если мутация приводит к появлению доминантного гена, то он в большинстве случаев быстро элиминируется (удаляется) из популяции, т.к. сразу же проявляет себя фенотипически. Рецессивные патологические гены проявляются только тогда, когда находятся в гомозиготном состоянии. Поэтому в популяции накапливается значительное количество рецессивных патологических генов, которые, находясь в гетерозиготном состоянии, не проявляют себя фенотипически у данного индивидуума, но могут проявить себя в потомстве. Это явление называется гетерозиготным носительством. Мутации могут затрагивать отдельные гены (точечные мутации) или хромосомы. Хромосомные мутации приводят к изменениям нормального числа или строения хромосом. Поскольку хромосомные аномалии представляют собой глубокие изменения генотипа, они обычно приводят к гибели развивающегося организма. Известно, что 60% всех зачатий человека заканчивается внутриутробной гибелью зародыша, которая может произойти на ранней стадии его развития, т.е. в эмбриональный период, который продолжается до конца 2-го месяца беременности, а также в плодный период, который продолжается с начала З-го месяца и вплоть до родов.

Частота хромосомных болезней среди новорождённых детей составляет примерно 1%. Значительная часть (свыше 20%) спонтанных абортов обусловлена хромосомными нарушениями. Например, нерасхождение хромосом в мейозе (стадии созревания половых клеток), может привести к трисомии по 21 хромосоме . Эта хромосомная аномалия обусловливает болезнь Дауна. У новорожденного выявляется низкий вес, вялость, слабый крик, пониженный мышечный тонус. На лице косой (монголоидный) разрез глаз, на верхнем веке имеется дополнительная кожная складка, низко расположены уши и высоко нёбо. Кроме перечисленных внешне заметных признаков у этих детей имеются множественные пороки развития внутренних органов, которые служат непосредственной причиной обычно ранней гибели. У таких детей отмечается задержка психического развития, формируется умственная отсталость. Вероятность развития болезни Дауна увеличивается с возрастом родителей. У женщин от 19 до 35 лет частота появления ребенка с этой болезнью составляет 1:1000, свыше 35 лет - 1:600 и к 40-50 годам она достигает 2-З%. Наиболее благоприятным периодом для рождения первого ребенка является возраст от 19 до 25 лет.

К настоящему времени открыто более 2000 наследственных болезней человека. Некоторые из них связаны с нарушением метаболизма. К таким болезням можно отнести альбинизм. Он характеризуется отсутствием пигментации кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз. Особь, лишённую окраски, называют альбиносом. Альбинизм обусловлен наличием рецессивного гена, блокирующего в гомозиготном состоянии синтез пигмента меланина. Частота появления альбиносов 1:20000 - 1:40000.

Другим примером наследственных болезней, связанных с нарушением метаболизма, является фенилкетонурия. Она вызывается нарушением метаболизма одной из ароматических аминокислот - превращением фенилаланина в тирозин. Тирозин является предшественником меланина, а также адреналина и тироксина. Вследствие дефицита тирозина нарушается синтез пигмента меланина. Волосы и кожа таких больных светлые, но не в такой степени, как при альбинизме, поскольку тирозин поступает в организм с пищей. При этом заболевании задерживается умственное развитие ребёнка. Один из продуктов обмена - фенилпировиноградная кислота выводится с мочой. Диагноз болезни ставят с помощью следующей пробы: при добавлении к свежей моче нескольких капель 5% раствора трихлоруксусного железа появляется оливково-зелёная окраска. Больные погибают в детстве, если не проводится лечение (ограничение поступления с пищей фенилаланина).

Степень проявления дефектного гена может варьировать. Она определяется пенетрантностью - вероятностью фенотипического проявления гена, которая выражается в процентах (отношение больных особей к числу носителей соответствующего гена). Другим показателем является экспрессивность - степень клинического проявления гена. Пенетрантность и экспрессивность зависят как от генетических особенностей, так и от факторов внешней среды. Факторы внешней среды могут ускорить или замедлить развитие заболевания, к которому в организме существует генетическая предрасположенность (гипертоническая болезнь, ревматические пороки сердца, эпилепсия и др.). Например, в возникновении гипертонической болезни играют роль как наследственное предрасположение, так и приобретённые свойства организма, которые являются результатом воздействия различных факторов (нервно-эмоциональных перенапряжений, избыточного питания, малоподвижного образа жизни). У родителей, болеющих гипертонической болезнью, дети в 3,5 раза чаще страдают ею по сравнению с остальными детьми. Наследственность играет большую роль в возникновении гипертонической болезни у людей молодого возраста (более высокая пенетрантность совокупности генов, обусловливающих предрасположенность к болезни), меньшую у пожилых и стариков (меньшая пенетрантность).

Переедание, злоупотребление низкомолекулярными углеводами (глюкоза, сахароза) провоцируют развитие диабета. Среди людей, вес которых превышает нормальный более чем на 20%, сахарный диабет встречается в 10 раз чаще, чем среди лиц с нормальным весом. Недаром среди врачей бытует выражение: «Диабет - наказание за чрезмерную полноту; чем больше ожирение, тем сильнее карает природа».

Эмоциональные перенапряжения, приём алкоголя, курение увеличивают пенетрантност2ь и экспрессивность совокупности генов, обусловливающих предрасположенность к развитию желудочно-кишечных заболеваний. Наследственная неполноценность (слабость) соединительной ткани создает фон для развития варикозного расширения вен нижних конечностей - болезни, которая проявляется чаще у лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, и работа которых связана с длительным стоянием (продавцы).

Наследственное предрасположение к болезни не является фатальной неизбежностью её возникновения, но должно настораживать человека, чтобы он своим образом жизни свёл к минимуму факторы риска, способствующие реализации этой предрасположенности.

Наиболее изученными являются наследственные аномалии, обусловленные генетическими изменениями в 23 паре хромосом, определяющей пол. У человека, как и у большинства других видов животных, гетерогаметны мужские особи. Это значит, что 23 пара хромосом содержит диплоидный (двойной) набор генов лишь в женском организме (ХХ). У мужчин гены, локализованные в Х-хромосоме, находятся в гемизиготном состоянии, т.е. в одинарном виде, а вторая хромосома (У) содержит информацию, предопределяющую развитие организма по мужскому типу.

У женщин 23 пара хромосом состоит из двух гомологичных (но не идентичных) хромосом. Если в одной из хромосом присутствует мутантный ген, то он не проявит себя фенотипически под влиянием «нормального» доминантного аллельного гена. Такая женщина является носительницей скрытого генетического дефекта, и половина яйцеклеток у неё будет содержать Х-хромосому с дефектным геном. Так как у мужчин имеется лишь одна Х-хромосома, то любая аномалия в этой хромосоме у них проявляется фенотипически. Поэтому наследственные болезни, сцепленные с полом (которых насчитывают свыше 90), проявляются обычно у мужчин и весьма редко у женщин. К таким болезням относятся: гемофилия, дальтонизм, мышечная дистрофия, альбинизм глаз и др.