Роль макрофагов в распознавании и удалении апоптотирующих клеток
Различные апоптотирующие клетки, в том числе апоптотирующие гранулоциты и лимфоциты, быстро распознаются и поглощаются макрофагами. Выделяют три основных механизма распознавания и удаления клеток, подвергающихся апоптозу.
Во-первых, макрофаги с помощью лектиновадгезируют различные клетки, вступающие на путь апоптоза. Это происходит в результате специфической перестройки углеводных компонентов мембран апоптотирующих клеток с потерей терминальных сиаловых кислот мембранными гликопротеидами, что приводит к экспрессии сахаров и снижению общего отрицательного потенциала наружной поверхности мембраны.
Во-вторых, распознавание апоптотирующих клеток осуществляется с помощью макрофагального 43-интегринового рецептора, а также синтезируемого и секретируемого в микроокружение макрофагами тромбоспондина,выполняющего роль молекулярной «скрепки» между апоптотирующей клеткой и макрофагом.
В-третьих, в распознавании апоптотирующих клеток участвует макрофагальный фосфатидилсериновый рецептор. Уже на ранних этапах программированной гибели в апоптотирующей клетке происходит инверсия мембранных фосфолипидов. Нейтральные фосфолипиды с наружного слоя перемещаются на внутренний, а отрицательно заряженные фосфолипиды с внутреннего слоя мембраны перемещаются на наружный слой. В результате экспрессии фосфатидилсерина наружу он распознается специфическим макрофагальным фосфатидилсериновым рецептором.
Схематически эти основные механизмы распознавания апоптотических клеток макрофагами, представлены на рис. 12-5.
12.4. Роль апоптоза в патологии
За последнее десятилетие число опубликованных работ по проблеме апоптоза увеличилось более чем в 10 раз. Особенно возросло число исследований, посвященных роли апоптоза в развитии многообразной патологии, встречающейся в процессе жизни современного человека.
Рис. 12-5.Схема основных механизмов распознавания апоптотических клеток макрофагальными элементами
В зависимости от вида и степени выраженности патологии клетка погибает, как отмечено выше, либо в результате апоптоза, либо некроза. В конечном итоге выбор организмом гибели клеток (апоптоз или некроз) зависит от содержания в этих клетках:
активных форм кислорода (Н2О2, О2–, О–, ОН–), определяемого соотношением активности оксидантной и антиоксидантной (супероксиддесмутаза – СОД, каталаза, селензависимая глутатионпероксидаза, селен, L-карнозин, токоферол, мелатонин и др.) систем;
оксида азота (NO), определяемого, главным образом, активностью индуцибельной, самой мощной, нитрооксидсинтетазы (iNOS), а также конститутивных эндотелиальной (eNOS) и нейрональной (nNOS) синтетаз;
НАД+ и макроэргов (КРФ, АТФ, АДФ) и их соотношения;
провоспалительных (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, -ФНО, ИФН-, ГМ-КСФ и др.) и противоспалительных (ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-22, ИЛ-18 и т.д.) цитокинов и их соотношения;
белков острой фазы (СРБ, -антитрипсина, кислого 1-гликопротеина, 2-макроглобулина и др.) и их соотношения.
Доказано, что значительное снижение в клетках концентрации НАД+ и АТФ, повышение уровня активных форм кислорода (особенно Н2О2, О2–), NO и уменьшение количества ферментных и неферментных антиоксидантов, а также существенное повышение содержания провоспалительных цитокинов и белков острой фазы приводит к развитию и усилению некроза и одновременно к угнетению апоптоза.
В последнее время особую роль в развитии как физиологических (в том числе апоптоза), так и патологических (в том числе некроза) процессов отводят важнейшему внутриклеточному медиатору – NO. NO может выполнять роль как молекулы-адаптогена, так и молекулы-разрушителя.
Общеизвестно, что в малых (физиологических) количествах NO, определяемых активностью, главным образом, конститутивной нитрооксидсинтетазы, вызывает физиологические (апоптотические) изменения: активирует гуанилатциклазу, повышает содержание и действие цГМФ, снижает агрегацию тромбоцитов и адгезию нейтрофилов к эндотелию, обеспечивает внутриклеточный кальциевый гомеостаз, а также микробицидный и тумороцидный эффект фагоцитов.
В больших количествах (на два порядка превышающих нормальные значения и достигающих сотен микромолей на 1 кг массы тканей) NO вызывает развитие дезадаптивных и деструктивных изменений, в частности, повышение проницаемости стенок сосудов, формирование и увеличение отека в тканях, развитие вазодилатации, кардиотоксическое действие, развитие острой сердечной недостаточности, в итоге проводящие к прогрессирующей, вплоть до необратимой, артериальной гипотензии.
Известно, что резко сниженный уровень NO сопровождается снижением адаптации организма, а резко повышенный его уровень запускает суицидальную программу (самоуничтожение) клеточно-тканевых структур. И то, и другое необходимо корригировать, используя для этого различные пути, способы и средства лечения.
Показано, что в условиях различной (и экзогенного, и эндогенного происхождения) патологии неизбежно возникают нарушения тех или иных звеньев как индукции, так и регуляции процесса апоптоза.
Нарушение апоптоза участвует в качестве обязательного компонента формирования многих патологических процессов, при этом характер и выраженность развития патологического процесса определяется направленностью изменения апоптоза (ослаблением или усилением).