Глава 24

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

24.1. Основные принципы психофармакологии

ИСТОРИЯ

Биологическая терапия в форме электросудорожной терапии, впервые прове­денная Ugo Cerletti, терапия инсулиновыми шоками, впервые примененная Man­fred Sakel, и психохирургия, введенная Egas Moniz, начали применяться в первой трети XX в. и возвестили о биологической революции в психиатрии.

В 1917 г. Julius von Wagner-Jauregg начал лечить сифилис малярийным токси­ном и стал единственным психиатром, награжденным Нобелевской премией. Во второй половине XX в. химиотерапия как способ лечения психических заболева­ний становится основной областью исследования и практического применения. Почти сразу же после введения аминазина в начале 1950-х годов психотерапевтиче­ские средства стали основой лечения в психиатрии, особенно больных с тяжелыми расстройствами.

В 1949 г. австрийский психиатр John Cade описал способ лечения маниакаль­ного возбуждения литием, что стало одной из основных вех в истории психофар­макологии. При проведении экспериментов на животных, Кейд случайно обнару­жил, что карбонат лития вызывает у животных сонливость, что побудило его вво­дить препарат некоторым больным в состоянии ажитации.

В 1950 г. Charpentier синтезировал аминазин (антипсихотическое средство, от­носящееся к алифатическим фенотиазинам), пытаясь создать антигистаминный препарат, вспомогательное средство при наркозе. Laborit сообщил о том, что этот препарат вызывает «искусственную гибернацию». В сообщениях Paraire и Sigwald (1951); Delay и Deniker (1952) и Lehman и Hanrahan (1954) описывается эффектив­ность аминазина в лечении тяжелой ажитации и психоза. Аминазин быстро вошел в американскую психиатрию, с тех пор было синтезировано множество подобных эффективных средств, включая галоперидол (антипсихотик бутирофенонового ряда), Janssen в 1958 г.

Имипрамин (трициклический антидепрессант) структурно относится к фено-тиазиновым антипсихотикам. Выполняя клиническое исследование на аминазино-подобных препаратах, Thomas Kuhn обнаружил, что имипрамин был не очень эффективен для снижения ажитации, у некоторых больных он ослаблял депрессию. Появление ингибиторов моноаминоксидазы (ингибиторы МАО) в терапии депрес­сий вызвано наблюдением, что антитуберкулезный препарат ипрониазид оказы­вал на некоторых больных антидепрессивный эффект. Natan Kline был одним из первых исследователей, сообщивших об антидепрессивном влиянии ингибиторов МАО. К 1960 г., с появлением хлозепида (противотревожного препарата из бензо-дацепинов, синтезированного Sternbach, в конце 1950 г.) лекарственный арсенал психиатров включал антипсихотические вещества (например, аминазин и галопе­ридол), трициклические (например, имипрамин) и ингибиторы МАО (например, ипрониазид) в качестве антидепрессантов, антиманиакальные вещества (литий) и анксиолитики (например, бензодиазепины в дополнение к более старым препара­там, таким, как барбитураты). Следующие 25 лет были посвящены прежде всего

ПО

клиническим исследованиям, демонстрирующим эффективность этих препаратов, и развитию лекарств этого типа, но с несколько измененным составом в каждой категории. Эффективность каждого из этих классов препаратов для лечения отно­сительно специфических психопатологических расстройств и толкование их фар-макодинамических эффектов явилось толчком для развития различных нейро-трансмиттерных гипотез психических заболеваний (например, дофаминовая гипо­теза шизофрении, моноаминовая гипотеза расстройств настроения).

Ниже приводятся некоторые исторические даты в развитии психофармакологии за период 1845—1960 гг.: 1845 — Интоксикация гашишем, предложенная как модель психи­ческого заболевания (Moreau). 1869 — Предложение применить хлоралгидрат как способ лечения

меланхолии и мании. 1875 — Предложение лечить психические расстройства кокаином

(Freud).

1882 — Введение паральдегида. 1892 —Исследования с морфием, алкоголем, эфиром и паральде-

гидом у нормальных людей (Kraepelin). 1903 — Введение барбитуратов.

1917 — Лечение сифилитических психозов малярийной лихорад­кой (Julius von Warner Jauregg).

1922 — Кома, вызванная барбитуратами (Jacob Klaesi). 1927 — Инсулиновые шоки для лечения шизофрении (Manfred Sa-

kel).

1931 — Введение Rauwolfia serpentina (резерпин) (Sen и Bose); по­лучило подтверждение как метод лечения шизофрении в 1953 г. Натаном Кляином. 1934 — Припадки, вызванные коразолом (Pentylentetrasol) (Laszlo

von Meduna).

1936 — Фронтальная лоботомия (Egas Moniz). 1938 — Электрошоковая терапия (Ugo Cerletti and Lucino Bini). 1940 — В качестве противосудорожного препарата предложен ди-

фенин (Dilantin sodium) (Tracy Putnam).

1943 — Был синтезирован диэтиламид лизергиновой кислоты (Ly­sergic acid diethylamine, LSD) (Albert Hofmann). 1949 — Введен литий. 1952 — Введен хлорпромазин.

1955—1958 — Введены трициклические антидепрессанты и инги­биторы моноаминоксидазы. 1960 — Введен хлозепид (Chlordiazepoxide).

С 1960 г. существенным дополнением к психотерапевтическим веществам явились противосудорожные, в частности, карбамазе-пин и вальпроевая кислота (valproic acid), эффективные при лече­нии некоторых больных с биполярными расстройствами. Бушпи-рон (Buspirone), небензодиазепиновый анксиолитик, был внедрен в клиническую практику в Америке в 1986 г. В продаже появился ряд антидепрессантов, хотя некоторые были изъяты из-за опас­ных побочных эффектов. Ожидается, однако, что зачаточные зна-

111

ния об основах нейронауки и нейрофармакологии приведут к раз­витию производства новых психотерапевтических веществ в тече­ние следующей декады.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ

В этом руководстве используется традиционное деление пси­хотерапевтических препаратов на антипсихотические антидепрес­санты, антиманиакальные и анксиолитики и снотворные. Хотя это деление возникло в историческом плане, имеют место по крайней мере четыре причины, по которым эта система может дать толчок к пониманию клинического состояния. Во-первых, ле­карство для одного класса может вызывать существенное улучше­ние при заболеваниях другого класса. Например, литий лечит как манию, так и психоз у «биполярного» больного. Во-вгорых, ле­карства одного класса фактически используются для лечения бо­льных с симптомами, относящимися и к другим классам. Напри­мер, антидепрессанты могут снижать депрессию у некоторых бо­льных шизофренией. В-третьих, лекарства всех классов приме­няются для лечения других клинических нарушений, таких как расстройства аппетита, панические реакции и импульсивные рас­стройства. И, наконец, такие препараты, как клонидин, пропрано-лол и верапамил, могут оказывать эффект в целом ряде клиниче­ских ситуаций и никак не вписываются в существующую класси­фикацию препаратов. Действительно, возможно, более полезно для врача иметь возможность описать фармакотерапевтический подход к определенному расстройству, чем суметь перечислить все препараты определенного класса.

ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА

Фармакокинетические взаимодействия описывают, как орга­низм поступает с лекарством, фармакодинамические взаимодей­ствия описывают влияние лекарства на организм. Параллельно фармакокинетические взаимодействия лекарства связаны с кон­центрацией лекарства в плазме, а фармакодинамические взаимо­действия лекарства связаны с активностью рецепторов под влия­нием препарата.

Фармакокинетика

Основными видами фармакокинетики являются всасывание, распределение, метаболизм и выведение.

Всасывание. Психотерапевтический препарат должен прежде всего достигнуть крови на своем пути к мозгу, если только он не поступает сразу в спинномозговую жидкость. Препараты, прини­маемые через рот, должны раствориться в жидкости желудочно-

112

кишечного тракта (ЖКТ) перед тем, как организм может их всо­сать. Препараты в таблетках должны иногда распадаться на части быстро или медленно, причем всасывание зависит от концентра­ции препарата и растворимости липидов, а также от локального рН ЖКТ, подвижности и величины поверхности. Если фармако-кинетические факторы всасывания оказываются благоприятны­ми, препарат может достигать терапевтической концентрации в крови более быстро, чем когда он вводится в/м. Если лекарство спаривается с соответствующей молекулой-носителем, внутри­мышечное введение может поддерживать высвобождение лекар­ства в течение длительного времени. Некоторые антипсихотиче­ские препараты могут назначаться в таких депонированных фор­мах, которые позволяют вводить препарат 1 раз каждые 1—4 нед. Хотя в/в способ введения является быстрейшим для достижения терапевтического уровня в крови, он также связан с самым высо­ким риском появления внезапных угрожающих жизни побочных эффектов.

Распространение. Препараты могут свободно растворяться в плазме крови, связываться с протеинами плазмы (первичные альбумины) и растворяться в телах клеток. Но если препарат сли­шком тесно связан с протеинами плазмы, он должен метаболизи-роваться и выделиться прежде, чем он может покинуть кровяное русло, что очень снижает количество, достигающее мозга. Ион лития представляет собой пример водорастворимого препарата, который не связывается с протеинами плазмы. Попадание препа­рата в мозг обусловливается гематоэнцефалическим барьером, региональным кровотоком мозга и аффинностью его к рецепто­рам мозга. Как высокий кровоток, так и аффинность способ­ствуют попаданию препарата в мозг. Лекарства могут также до­стигать мозга после пассивного проникновения в спинномозго­вую жидкость из кровотока. Объем распределения является ме­рой величины, характеризующей ту часть организма, которая мо­жет содержать лекарство. Объем распределения может также ва­рьировать в зависимости от возраста, пола больного и его клини­ческого состояния.

Метаболизм и выведение. Метаболизм в определенном смысле является синонимом термина «биотрансформация». Четырьмя основными путями метаболизма являются: окисление, превраще­ние, гидролиз и конъюгация. Хотя обычно результатом метабо­лизма является получение неактивных метаболитов, которые бы­стрее выводятся в таком состоянии, чем в родительском соедине­нии, имеется много примеров, когда психоактивные вещества продуцируют активные метаболиты. Основным местом, где со­вершается метаболизм, является печень, а желчь, фекалии и мо­ча— основные способы выделения. Психоактивные вещества вы­деляются также с потом, слюной, слезами и молоком, поэтому матери, которые принимают психотерапевтические препараты, не

113

должны кормить детей молоком. Клиническое состояние или вво­димые препараты, которые влияют на способность печени или по­чек метаболизировать и выводить лекарства, могут как увеличи­вать, так и уменьшать концентрацию психоактивного вещества в крови.

Четыре важных момента, касающиеся метаболизма и выделе­ния, составляют максимум плазматического уровня, полупериод жизни, эффект первого прохождения и клиренс. Время между вве­дением лекарства и появлением максимальной концентрации ле­карства в плазме варьирует в зависимости прежде всего от спосо­ба введения и всасывания. Полупериод жизни — это время, необ­ходимое для того, чтобы одна половина максимального уровня концентрации препарата в плазме метаболизировалась и выдели­лась из организма. Считается, что если лекарство вводится пов­торно в дозах, разделенных временными интервалами короче, чем полупериод его жизни, то оно достигнет 97% своей устойчи­вой концентрации в плазме за время, равное пяти полупериодам. Эффект первого прохождения связан с сильным начальным мета­болизмом некоторых лекарств в кровотоке воротной вены или пе­чени, что снижает количество неметаболизированного препарата, которое достигает системного кровообращения. Клиренс являе­тся мерой количества вещества, выделяемого в единицу времени. Когда болезненный процесс или другое введенное лекарство пре­пятствуют клиренсу психоактивного вещества, препарат может достигнуть токсического уровня.

Фармакодинамика

Основные фармакодинамические положения включают: рецеп-торный механизм; кривую реакции на дозу; терапевтический ин­декс и развитие толерантности, зависимости и феномена абсти­ненции. Рецепторам для лекарства считается клеточный компо­нент, который связывается с лекарством и инициирует фармако-динамическое влияние препарата. Препарат может быть агони-стом для своего рецептора, что стимулирует физиологический эффект; напротив, препарат может быть антагонистом для рецеп­тора в результате того, что наиболее часто рецептор блокируется, так что эндогенный агонист не может влиять на него. Рецептор для большинства психотерапевтических препаратов является обычно также рецептором для эндогенного нейротрансмиттера. Например, первичным для аминазина является дофаминовый ре­цептор. Однако для других психотерапевтических препаратов это может оказаться не так. Рецептор для лечения может быть фер­ментом инозитол-1-фосфатазы, а рецептор для верапамила (инги­битор кальциевого канала) является, как правило, кальциевым ка­налом.

На кривой реакции на дозу графически наносится концентрация

114

Рис. 1. Примеры кривых, отра­жающих зависимость реак­ции от дозы.

и эффекты препарата (рис. 1). Потенциальная возможность лекар­ства связана с относительной дозой, требуемой для достижения определенного эффекта. Галоперидол, например, имеет большие потенциальные возможности, чем аминазин, так как обычно тре­буется только 5 мг галоперидола для того, чтобы достигнуть та­кого же терапевтического эффекта, которым обладают 100 мг аминазина. Однако и галоперидол, и аминазин одинаковы по своей максимальной эффективности, т. е. по максимуму клиниче­ской реакции, достигаемой при введении препарата.

Побочные эффекты большинства лекарств часто являются прямым результатом их первичных фармакодинамических эффек­тов и лучше объяснимы как неблагоприятные эффекты. Терапев­тический индекс является относительным показателем токсично­сти препарата или его безопасности. Он определяется как отноше­ние средней токсической дозы (ТД₅₀) к средней эффективной дозе (ЭД₅₀). ТД₅₀—доза, при которой 50% больных обнаруживают токсический эффект, а ЭД₅₀—доза, при которой 50% больных об­наруживают терапевтический эффект. Галоперидол, например, имеет очень высокий терапевтический индекс, как следует из ши­рокого диапазона доз, в которых он прописывается. Напротив, соли лития имеют очень низкий терапевтический индекс, в резуль­тате чего требуется тщательный контроль уровня лития в сыво­ротке, когда назначается этот препарат. Могут иметь место как меж-, так и внутрииндивидуальные различия в реакции на опреде­ленный препарат. Каждый больной может оказаться либо гипо-реактивным, либо иметь нормальную реактивность, либо быть гиперактивным к определенному лекарству. Например, одним бо­льным шизофренией требуется 1 мг галоперидола в день, другим, более часто— 10 мг/сут, а некоторым—100 мг/сут, чтобы достиг­нуть терапевтической реакции. Идиосинкразические реакции воз­никают, если у больного появляется определенный нетипичный эффект в результате действия препарата. Например, некоторые больные становятся ажитированными, когда им назначают бензо-диазипины (например, реланиум). У человека может снизиться ре­акция на определенный препарат, если он принимает его длитель­ное время, что называется толерантностью. Развитие толерантно-

115

сти связано с появлением физической зависимости, которую мо­жно охарактеризовать как необходимость продолжать введение препарата, чтобы предотвратить появление симптомов абстинен­ции.

УКАЗАНИЯ К КЛИНИЧЕСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ

В клинической психофармакологии требуется большое ма­стерство как в области диагностики, так и лечения, а также знание о препаратах и способность планировать схему фармакотерапии. Выбор и начало введения препарата должны основываться на истории болезни, текущем состоянии больного и плане лечения. Психиатр должен отчетливо представлять себе цель лечения, время, в течение которого оно будет проводиться, чтобы достиг­нуть эффекта; способы, которые помогут устранить побочные эффекты, которые могут появиться, а также альтернативные стра­тегии медикаментозного лечения в случае, если выбранный спо­соб не достигнет цели; необходимо также определить, показана ли больному длительная поддерживающая терапия. Почти во всех случаях врач должен объяснить план лечения больному, а часто его или ее семье и лицам, ухаживающим за больным. Следует при­нять во внимание реакцию больного на предложенный план лече­ния. Однако, если врач считает, что приспособление к желаниям больного может повредить лечению, это нужно объяснить боль­ному. Этот метод противоположен лечебному подходу, при кото­ром врач считает, что не следует говорить больному о том, что он намеревается делать больному.

Выбор лекарства

Два первых шага—выбор лекарства, диагноз и идентифика­ция симптомов-мишеней следует предпринимать, пока больной еще не получает лекарственную терапию в течение 1—2 нед. В этот период больной не должен принимать снотворных, поско­льку качество сна может оказаться важным для диагностики и определения симптомов-мишеней. Однако, если больной госпи­тализирован, такой период без лекарств бывает иногда трудно или даже невозможно обеспечить. Часто врачу приходится оцени­вать симптоматику, когда больной уже принимает одно или два психоактивных лекарства, так что бывает полезно отменить эти лекарства, а затем производить оценку. Исключением из этого может быть случай, когда больной попадет к психиатру, уже по­лучая препарат, являющийся субоптимальным при его состоянии; тогда врач может принять решение продолжать это лечение, толь­ко увеличив дозу, чтобы пройти полный курс лечения.

В США больной обычно диагностируется в соответствии с DSM-III-R, а затем назначается фармакотерапия, основанная на

116

Таблица 6. Сочетания препаратов, используемые в психиатрии

Ингредиенты Перфеназин и амитрипти-лин	Подготовка Триавил Этрафон	Производство Merck, Sharp & Dohme Schering	Количество каждого ингредиента Таблетки —2:25, 4:25, 4:50, 2:10, 4:10	Рекомендуемая доза Сначала—таблетки 2:25 или 4:25 Поддерживающая терапия. Таблетки 2:25 или 4:25	Показания Депрессия и связан­ная с ней тревога	Контроль Д.Е.А.* 0
Мепробамат и бенактизин	Депрол	Wallace	Таблетки —400:1	Вначале—одна таблетка Поддерживающая тера­пия — начальная доза мо­жет быть увеличена до 6 та­блеток в день, затем посте­пенно доза снижается до са­мого низкого уровня, обес­печивающего эффект	Депрессия и связан­ная с ней тревога	IV
Мепробамат и хлорид три-гексетила	Мильпат Патибамат	Wallace Lederle	Таблетки—400:25, 200:25	Таблетки по 400:25 во вре­мя еды и две таблетки на ночь Одна таблетка во время еды и две таблетки на ночь	Язва желудка и синдром раздраже­ния кишечника	0
Секобарбитал и амобарби­тал	Туинал	Lilly	Капсулы — 25:25, 50:50, 100:100	50 — 200 мг на ночь или за час предварительно	Бессонница; профи­лактическое успо­каивающее дейст­вие	II
Декстроамфе-тамин и ам­фетамин	Бифета-мин**	Penwalt	Капсулы, поддер­живающие эф­фект—6,25:6,25	1 капсула утром	Экзогенное ожире­ние	II

Продолжение

Ингредиенты	Подготовка	Производство	Количество каждого ингредиента	Рекомендуемая доза	Показания	Контроль Д.Е.А.*
Хлордиазеп-оксид и бро­мид клини-дия	1ибракс	Roche	Капсулы — 5:2,5	Одна или две капсулы, мож­но перед едой и на ночь	Язва желудка, гаст-эит, дуоденит, син-цром раздражения кишечника, спасти­ческий колит и лег­кий язвенный колит	0
Хлордиазеп-оксид и ами-триптилин	Пимбитрол	Roche	Таблетки—5:12,5, 10:25	Таблетки по 5:12 Значале таблетка 10:25, за­тем можно увеличить дозу до 6 таблеток в день, если необходимо	Депрессия и связан­ная с ней тревога	IV

* ДЕ.А

*♦ Министерство продуктов питания и лекарств США рекомендует применять амфетамин для снижения массы тела. Однако в некоторых штатах (Калифорния, Нью-Йорк) разрешается применять эти препараты только в течение небольшого периода для подавления аппетита и при де­прессии в течение 3—4 дней, чтобы оценить эффективность некоторых трициклических препаратов.

Авторы, основываясь на собственном опыте, рекомендуют более широкое использование амфетамина в некоторых случаях депрессии, хотя данные по этому вопросу противоречивы.

рекомендациях для этого заболевания. Этот йодход гораздо сло­жнее, чем тот, который использовался ранее, при котором антиде­прессанты применялись при депрессии, литий — при мании, а ан­типсихотические средства — при шизофрении. Хотя эта классифи­кация лекарств в основном правильна, она недостаточно адекват­но отражает сложность и гибкость клинической психиатрии.

Среди препаратов, предназначенных для лечения данного за­болевания, надо выбрать определенный, в соответствии с реак­цией больного на препарат в прошлом (осложнения, терапевтиче­ский эффект и побочные действия), учитывая семейный анамнез данного больного, профиль побочных действий для этого препа­рата применительно к данному больному, и обычную методику, применяемую психиатром в таких случаях. Если данное средство было ранее эффективно при лечении больного или члена его се­мьи, его можно использовать снова, если только нет особых при­чин, по которым его не следует применять. Наличие в прошлом побочных эффектов от применения определенного препарата является веским доводом, что больного не следует опять лечить им. К сожалению, больные и их семьи часто не знают, какие ле­карства использовались ранее, в каких дозах и в течение какого времени. Это явление служит отражением тенденции некоторых психиатров не объяснять своим больным, какой курс лечения им проводится; оно должно показать врачам необходимость давать больным письменные инструкции по курсу лечения, чтобы у них были личные записи об этом. Просьба о предоставлении в пись­менном виде истории о реакциях больного на препарат в про­шлом связан еще с психическими особенностями больных, из-за которых они могут неточно сообщать о предшествующих курсах лечения. Если возможно, необходимо иметь медицинские записи о больных, подтверждающие их сообщение. Большинство психо­тропных препаратов, относящихся к тому же самому классу, обычно обнаруживают одинаковую эффективность; однако эти препараты различаются по своим побочным эффектам на отдель­ных лиц. Препарат следует выбирать таким образом, чтобы све­сти к минимуму осложнения, наблюдавшиеся в прошлом у боль­ного, и не допустить их появления в курсе назначаемой терапии.

Комбинация препаратов. В табл. 6 приведены некоторые комбинации лекарств, которые могут- усилить эффективность препаратов с упрощением лекарственного режима. Однако проблема комбинации препаратов состоит в том, что врач уже не может гибко определять необходимую дозу каждого компонента.

Нерекомендуемые дозы и применение. Часто в клинической практике встре­чаются случаи, когда лекарства применяются в случаях, для которых они не реко­мендуются, и в более высоких дозах, чем рекомендуется. Точка зрения Пищевого и Лекарственного Управления (Food and Administration, FDA) такова, что врачи должны производить назначения в соответствии с установленными нормами. Вра­чи должны обсуждать это со своими больными и давать подробные разъяснения по поводу проведенной дискуссии в письменном виде. Если врач сомневается от­носительно плана лечения, он должен посоветоваться с коллегой или поинтересо­ваться альтернативным мнением больного. В табл. 7 приведены характеристики

119

Таблица 7. Характеристики препаратов для каждого контрольного уровня Д. Е. А.

Уровень контроля Д.Е.А. (схема)	Характеристики препаратов для каждого контрольного уровня	Примеры препаратов на каждом контрольном уровне
I	Высокий потенциал привыкания. В США с медицинскими целями не используются в настоящее время и поэтому не выписываются	ЛСД, героин, марихуана, меска-лин, псилоцибин, тетрагидрокан-набинолы, никокодеин, никомор-фин и др.
II	Высокий потенциал привыкания. Предрасполагают к развитию тя­желой зависимости, физической и психической	Амфетамин, опий, морфин, ко­деин, гидроморфин, фенметразин, кокаин, амобарбитал, секо-барбитал, пентобарбитал, метил-фен диат и др.
III	Потенциал привыкания меньше, чем уровни I и II. Умеренная или низкая предрас­положенность к физической за­висимости. Высокая предрасположенность к психологической зависимости	Глутетимид, метиприлон, «РСР», налорфин, сульфонметан, бензфе-тамин, фендиметразин, хлортер-мин, мазиндол, хлорфентермин, сложные вещества, содержащие кодеин, морфин, опий, гидроко-дон, дигидрокодеин и другие
IV	Низкий потенциал привыкания. Ограниченная предрасположен­ность к физическому привыканию. Ограниченная предрасположен­ность к психологическому при­выканию	Барбитал, фенобарбитал, бензо-диазепины, хлорал гидрат, этхло-рвинол, этиманат, мепробамат, паральдегид, и др.
V	Самый низкий потенциал привы­кания на всех уровнях контроля.	Наркотические вещества, содер­жащие ограниченное количество ненаркотически активных меди­цинских ингредиентов

лекарств в соответствии с контрольным уровнем законодательного Управления Лекарствами (Drug Enforcement Administration, D. E.A), и врачам советуют соблю­дать большую осторожность, прописывая препараты класса II, чем другие лекар­ства.

Терапевтические курсы. Терапевтический курс лекарства должен длиться соот­ветственно заранее установленному времени. Поскольку поведенческие симптомы труднее оценить, чем другие физиологические нарушения (например, гипертен-зию), особенно важно для специфических симптомов-мишеней, чтобы они были идентифицированы в начале курса лечения. Врачи и больной могут далее оцени­вать эти симптомы-мишени в курсе лечения, чтобы определить, эффективно ли ле­чение. Имеется целый ряд объективных оценочных шкал (например BPRS, SADS) для определения эффективности курса лечения. Если препарат неэффективен в уме­ньшении симптомов-мишеней в течение определенного периода времени и если об­наруживаются другие причины, по которым эффект может отсутствовать, следует снизить дозу и отменить препарат. Мозг не является нейрохимической констелля­цией, реагирующей на включение и выключение (on-and-off switches), напротив, он представляет собой сеть нейронов со сложным гомеостазом. Поэтому резкое пре­кращение введения практически всех психоактивных веществ способно обусловить последующее нарушение функций. Другой типичной клинической ошибкой являет­ся назначение дополнительного препарата без прекращения введения предыдуще­го. Хотя иногда это целесообразно (например, назначение лития при безрезультат­ном лечении антидепрессантами), часто в результате такой тактики наступает ре-

120

зистентность к терапии и возникают побочные эффекты; иногда же врач не может определить, отчего терапия оказалась эффективной в результате действия одного препарата или их комбинации.

Терапевтические неудачи. Отсутствие эффекта специфического курса лечения должно подсказать врачу, что необходимо рассмотреть целый ряд возможностей. Во-первых, правильно ли поставлен диагноз? Этот пересмотр должен показать, не пропущено ли имеющееся органическое поражение мозга, включая, например, по­ражения в результате пристрастия к какому-либо веществу. Во-вторых, являются ли оставшиеся нарушения действительно побочными действиями препарата, или же они связаны с самим заболеванием? Антипсихотические препараты, например, могут вызывать акинезию, которая напоминает психотическую абстиненцию, или акатезию и злокачественный нейролептический синдром, который напоминает психотическую ажитацию. В-третьих, вводился ли препарат в достаточных дозах и в течение достаточно длительного периода времени? У больных может сильно различаться способность к всасыванию и скорость обмена веществ для одного и того же лекарства, и чтобы получить эти данные, надо исследовать уровень пре­парата в плазме. В-четвертых, имело ли место фармакокинетическое или фармако-динамическое взаимодействие с другим препаратом, который принимал больной, что снизило эффективность психотропного препарата? В-пятых, действительно ли больной принимал препарат в соответствии с инструкцией? Неподатливость дей­ствию препарата является очень частой клинической проблемой. Причины ее — сложность режима лечения: назначается более одного препарата (и их нужно при­нимать чаще одного раза в день), побочные эффекты (особенно, если врач их не за­мечает) и плохая осведомленность больного относительно плана лечения.

Обучение больного

Как уже говорилось, больные должны знать свой диагноз, симптомы-мишени, которые, как предполагается, должны исче­знуть под влиянием препарата, период времени, в течение которо­го им следует получать лекарство, как ожидаемые, так и неожи-даемые побочные эффекты, а также схему лечения, которое будет проведено в случае неудачи проводимой терапии. Хотя некоторые психические расстройства нарушают способность больных по­нять эту информацию, врач должен насколько возможно полага­ться на эту информацию. Ясное представление гораздо менее пу­гает, чем фантазии больных относительно лечения. Важно сказать больным, сколько потребуется времени для успешного лечения. Этот фактор, возможно, является наиболее критическим, когда у больных имеют место расстройства настроения, а терапевтиче­ский эффект может отсутствовать 3—4 нед.

Побочные эффекты. Обычно, если больные заранее знают о возможности по­бочных эффектов, они причиняют меньше неприятностей. Имеет смысл объяснять появление побочных эффектов тем, что лекарство оказывает свое действие. Но врачи должны уметь различать возможные или ожидаемые побочные действия и редкие или неожиданные побочные действия.

Крайне выраженным побочным эффектом действия лекарств является попыт­ка больного совершить самоубийство путем передозировки психотропного препа­рата. Согласно одной психодинамической теории такого поведения, такие боль­ные испытывают гнев по отношению к своим врачам за то, что они не могут по­мочь им. Какова бы ни была мотивация, психиатры должны принимать во внима­ние этот риск и прописывать дозы, являющиеся, по возможности, безопасными. Хорошим примером является выдача рецептов на один раз и назначение неболь-

121

ших доз, когда существует риск суицида. В крайних случаях надо делать попытки проверять, что больной действительно принимает лекарство, а не накапливает его для совершения суицида. То, что больной может совершить суицид сразу же после некоторого улучшения, в психиатрии является типичным явлением. Поэтому надо быть особенно осторожными, когда приходится выписывать большие дозы препа­ратов до тех пор, пока больной почти полностью поправится. Существует и дру­гой риск случайной передозировки, особенно у детей, находящихся дома. Следует также объяснять больным необходимость держать психотропные препараты в на­дежном месте.

Отношение больных к лекарствам. Некоторые больные имеют амбивалентную установку по отношению к лекарствам, что часто отражает состояние неразбери­хи, существующее в отношении фармакологического лечения в психиатрии. Боль­ные часто боятся, что, принимая лекарство, они будут плохо себя чувствовать, не смогут управлять своей жизнью или же у них возникнет привыкание и им придется всю жизнь принимать эти препараты. Наиболее простой подход к разрешению этой проблемы — описать психическое заболевание частично как заболевание моз­га, аналогично тому, как диабет является заболеванием поджелудочной железы. Часто полезно нарисовать нейроны, чтобы продемонстрировать, как препарат действует на мозг. Врачи должны объяснять разницу между препаратами, вызы­вающими привыкание, которые нарушают нормальную жизнедеятельность мозга, и лекарствами, применяемыми в психиатрии, которые используются для лечения эмоциональных расстройств. Следует объяснить больным, что антипсихотические препараты, антидепрессанты и препараты против мании не вызывают привыка­ния, в отличие, например, от героина. Ясное и честное мнение, которое врач дол­жен высказать больному относительно того, сколько времени больному понадо­бится принимать лекарство, помогает больному привыкнуть к мысли о необходи­мости хронической поддерживающей терапии, если действительно это необходи­мо. В некоторых случаях более целесообразно, чтобы врач возлагал на больного ответственность за успех лечения, причем эта ответственность должна возрастать по мере того, как повышается эффективность лечения. Это иногда помогает боль­ным чувствовать себя более независимым и от лекарств.

Согласие после получения информации. Согласие после получения информации представляет собой термин, указывающий, что больной дал согласие на курс лече­ния после того, как получал информацию о целесообразности проведения ему дан­ного лечения, а также о риске, связанном с данным лечением. В некоторых штатах требуется, чтобы больной подписал документ, подтверждающий, что он дает со­гласие, и некоторые врачи применяют это и в тех штатах, где юридически этого не требуется. Ясно, что иногда психически больной не способен понять, и ему трудно оценить информацию. В результате этого возникает этическая дилемма, которую лучше всего разрешать, поддерживая дух закона и пытаясь сосредоточить на про­блеме все возможности больного. Если возникают сомнения в том, что больной может принять подобное решение, надо советоваться с его семьей, друзьями, опе­кунами или обращаться в юридическую консультацию.

Особые проблемы

Дети. Особое внимание должно быть уделено случаям, когда психотропные препараты назначают детям. Хотя в связи с меньшей массой тела детям назна­чают меньшие дозы, чем взрослым, из-за более высокого уровня обмена веществ у детей, им требуется большее число миллиграммов на килограмм массы тела. На практике, лучше всего начинать с небольших доз до получения видимого клиниче­ского эффекта. Однако можно без колебания назначать взрослые дозы детям, у ко­торых наблюдается хороший эффект и отсутствуют побочные действия.

Пожилые больные. Два основных положения при лечении стариков психотроп­ными препаратами состоят в том. что у пожилых лиц могут часто наблюдаться побочные эффекты (особенно связанные с сердечной деятельностью), и они мета-болизируют препараты более медленно, поэтому им надо назначать более низкие дозы. Другое положение состоит в том, что гериатрические больные часто прини-

122

-ют другие лекарства, поэтому надо тщательно исследовать возможное взаимо-. йствие препаратов. На практике психиатры должны начинать лечение гериатри-.ких больных с малых доз, приблизительно половину обычной дозы. Дозу надо степенно понемногу повышать, делая это более медленно, чем у больных сред--гго возраста, до тех пор, пока либо будет достигнут терапевтический эффект, ли­бо появится побочное действие. Хотя многим гериатрическим больным надо на­значать малые дозы, многим из них требуются обычные взрослые дозы.

Беременные и кормящие женщины. Основное правило — избегать введение лю­бого препарата беременной женщине (особенно в течение первого триместра) или же женщине, которая кормит. Это правило, однако, иногда приходится нарушать, когда у матери развивается слишком тяжелое психическое расстройство. Если пси­хотропные препараты приходится вводить во время беременности, то нужно обсу­дить вопрос о прерывании беременности. Наиболее опасными являются литий и противосудорожные препараты. При введении лития во время беременности от­мечается наиболее высокий уровень рождаемости больных детей. Другие психоак­тивные препараты (антидепрессанты, антипсихотические средства и анксиолити-ки), хотя и не так сильно связаны с рождаемостью детей с дефектами, все же по возможности их следует избегать назначать во время беременности. Наиболее ча­сто наблюдается ситуация, когда у беременной женщины развивается психоз. Если принимается решение о сохранении беременности, предпочтительнее вводить ан­типсихотические препараты, чем литий.

Введение психотропных средств во время родов или незадолго перед ними мо­жет обусловливать внешний седативный эффект у ребенка при родах, в результате чего требуется искусственное дыхание, или у него обнаруживается зависимость к препарату, так что требуется дезинтоксикация и лечение синдрома абстиненции. Практически все психотропные препараты проникают в молоко, поэтому матери не рекомендуют кормить ребенка.

Соматически неблагополучные больные. При рассмотрении вопроса о введе­нии психотропных препаратов соматически неблагополучным больным следует учитывать возможность повышения чувствительности к побочным эффектам либо усиление, либо ослабление метаболизма и выделения препарата, а также взаимо­действие его с другими лекарствами. Как и в отношении детей и пожилых боль­ных, наиболее разумно начинать с малых доз, постепенно повышать их и следить за терапевтическим эффектом и побочными действиями. Очень полезным является тестирование уровня препарата в плазме.

ПСИХОФАРМАКОЛОГИЯ И ПСИХОТЕРАПИЯ

Цель как психофармакологии, так и психотерапии — помочь больным. Если никакая из этих модальностей не помогает достиг­нуть цели, психиатр должен придумать, как исправить ситуацию. Применение нестандартного подхода к терапии требует от пси­хиатра, назначающего психофармакологические средства, и от психотерапевта выдающегося врачебного таланта. Двумя вызы­вающими сожаление клиническими ошибками являются избега­ние курса лечения, ограниченного во времени, для того, чтобы поддерживать чистоту психофармакологических отношений, и амбивалентность психиатра в отношении курса лечения; эти факторы способствуют неудаче в лечении или резистентности больного к нему.

ПРОДОЛЖЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ

Практика психофармакологического лечения постоянно ме­няется, поэтому психиатры должны одновременно с назначением

123

определенной терапии изучать развитие других направлений и уметь оценить сообщения об эффективности новых препаратов. Когда бы психиатр ни применял новый препарат, он должен изу­чить всю имеющуюся в распоряжении литературу по этому пре­парату, и, возможно, посоветоваться с коллегами.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Baldessarini R. J. Chemotherapy in Psychiatry: Psinciples and Practice. Harvard Univer­sity Press, Cambridge, MA, 1985.

Bassuk E.L., Schooner S.C., Gelenberg A.J. The Practitioner's Guide to Psychoactive Drugs, ed. 2. Plenum, New York, 1983.

Costa E., Greengard P., ediors: Advances in Biochemical Psychopharmacology, vol. 1. Raven Press, New York, 1987.

Gilman A.G., Goodman L. S., Rail T. W., Morad F. Goodman and Gilman's: The Phar­macological Basis of Therapeutics, ed. 7. Macmillan, New York, 1985.

Gold IV. S., Lydiard R.B., Garman J.S. Advances in Psychopharmacology: Predicing and Improving Treatment Response. CRC Press, Boca Raton, FL, 1984.

Klein D.F., Gilleman R., Quitkin F., Rifkin A. Diagnosis and Drug Treatment of Psyc­hiatric Disorders: Adults and Children, ed. 2. Williams and Wilkins, Baltimore, 1980.

Lake C.R., editor Clinical Psychopharmacology, vols. 1, 2. Psychiatr. Clin. fo North Am. 7:3; 7:4. Saunders, Philadelphia, 1984.

Lipton M., DiMascio A., Killam K.F. Psychopharmacology: A Generation of Progress. Raven Press, New York, 1978.

Meltzer H. Y. Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, Raven Press, New York, 1987.

Schatzberg A.F., Cole J.O. Manual of Clinical Psychopharmacology. American Psyc­hiatric Press, Washington, DC, 1986.