24.5. Лекарства, используемые

ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТРЕВОГИ И БЕССОННИЦЫ

ВВЕДЕНИЕ

Некоторые препараты, используемые для лечения расстройств в виде тревожности, называются антитревожными веществами, анксиолитиками или малыми транквилизаторами. Термин малые транквилизаторы считается неправильным, так как он вносит пу­таницу между этим классом препаратов с большими транквилиза­торами, ошибочным, но часто используемым термином для обо­значения антипсихотических препаратов. Гетероциклические пре-

168

параты, ингибиторы моноаминоксидазы, фенотиазины и пропра-нолол также применяются для лечения различных тревожных рас­стройств. Однако эти препараты не относятся к противотревож-ным средствам.

Почти все противотревожные препараты классифицируются также как седативно-гипнотические. Седативный препарат сни­жает активность в дневное время, смягчает возбуждение и вызы­вает общее успокоение больного. Гипнотические (снотворные) препараты вызывают сонливость и облегчают наступление и под­держание сна. В целом, большинство препаратов, обсуждаемых в этой главе, действуют как снотворные при высоких дозах, как анксиолитики при средних дозах и как седативные — при низких.

Кроме этих показаний, бензодиазепины и барбитураты испо­льзуются как анестетики в дозах, превышающих те, которые ну­жны для сна, и оба эти препарата используются также как анти-конвульсанты. Бензодиазепины в клинической практике исполь­зуются также для расслабления мышц.

Бушпирон является важным исключением из обычного прави­ла, что анксиолитические препараты являются также седативны-ми и снотворными. Бушпирон — это азашпиродеканедион, кото­рый фармакологически отличается от бензодиазепинов. Кроме отсутствия седативно-гипнотических свойств, бушпирон имеет значительно более длительное время до начала анксиолитическо-го действия (1—3 нед) и, по-видимому, вызывает меньшее привы­кание и абстиненцию. Однако бушпирон является совершенно но­вым препаратом, и ранний энтузиазм может уменьшаться с по­следующим клиническим опытом. Тем не менее препарат вызвал большой интерес в основных нейронауках, поскольку он позво­ляет отдифференцировать анксиолитические эффекты от седатив-ных свойств.

Хотя в эту группу включен целый ряд классов препаратов, то­лько несколько из этих препаратов используются в настоящее время для лечения в клинической практике. Преобладающее боль­шинство прописываемых анксиолитиков составляют бензодиазе­пины, их же назначают как седативные и снотворные. Бушпирон также получил широкое распространение как анксиолитик. Бар­битураты назначаются по определенным, специфическим показа­ниям, а хлоралгидрат и, возможно, антигистаминные продол­жают использоваться как легкие седативно-гипнотические. Оста­льные препараты, относящиеся к этому классу, используются ре­дко.

БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ

Бензодиазепины стали привычным лекарством, предпочитаемым другим пре­паратам в связи с тем, что у них более высокий терапевтический индекс и значите­льно меньший потенциал привыкания, чем у многих других препаратов этого класса.

169

Классификация

Ядро бензодиазепинов состоит из бензольного кольца, слившегося с семисто­ронним диазепиновым кольцом. Все клинически важные бензодиазепины также имеют второе бензольное кольцо, прикрепленное к углероду в позиции 5 на диазе-пиновом кольце (рис. 7). Бензодиазепины можно подразделить на 2-кето-, 3-гидро-

Рис. 7. Типичная структура бензодиазепинов.

или триазоло-бензодиазепины (табл. 15). 2-Кето-бензодиазепины имеют кето-группу вне атома углерода в позиции 2 в диазепиновом кольце. Хотя хлордиазе-поксид имеет другую замену (- NHCH,) в этой позиции, его лучше классифициро­вать вместе с 2-кето-производными. З-Гидрокси-бензодиазепины имеют гидрок-сильную группу на углероде в 3-й позиции диазепинового кольца. Триазоло-бензодиазепины имеют триазольное кольцо, слившееся с азотом в позиции 1 и с углеродом в позиции 2 диазепинового кольца.

Таблица 15. Классификация бензодиазепинов

2-кето-	3-гидрокси-	Триазоло-
Хлордиазепоксид Диазепам Празепам Хлоразепам Галазепам Флуразепам	Оксазепам Лоразепам Темазепам	Альпразолам Триазолам

Фармакокинетика

За исключением хлоразепата все бензодиазепины полностью всасываются не­измененными из желудочно-кишечного тракта. Хлоразепат превращается в дезме-тилдиазепам в желудочно-кишечном тракте и всасывается в этом виде. Всасыва­ние, достижение максимального уровня и начало действия наиболее быстрые для следующих препаратов каждого класса: 2-кето-диазепам; 3-гидрокси-лоразепам; триазоло-оба, альпразолам и триазолам имеют одинаково быстрое действие. Бы­строе начало эффекта важно для больных, которые принимают единичную дозу

170

бензодиазепинов, чтобы справиться со внезапной вспышкой тревоги. Быстрое на­чало действия для этих лекарств может быть частично отнесено за счет их раство­римости в липидах, характеристики, которые в 5 раз различаются у разных бензо­диазепинов. Диапазон времени до достижения максимума уровня в плазме от 1 до 3 ч, хотя празепаму может потребоваться до 6 ч. Может иметь место вторичный пик уровня в плазме через 6—12 ч после энтерогепатической рециркуляции. Хотя некоторые бензодиазепины можно вводить внутримышечно, только лоразепам обладает быстрой и надежной растворимостью. Внутримышечное введение лорр-зепама начинает вытеснять использование внутривенно вводимого диазепама в случаях неотложной психиатрической помощи; возможным исключением являе­тся помощь при интоксикации РСР.

Метаболизм бензодиазепинов у этих трех классов различен. Хлордиазепоксид метаболизируется в диазепам, затем в дезметилдиазепам (нордиазепам), затем в оксазепам и в конце концов в глюкуронид. Диазепам, хлоразепам, празепам и га-лазепам метаболизируются сначала до дезметилдиазепама, а затем проделывают тот же путь, что и хлордиазепоксид. Метаболизм флуразепама проходит сходные биохимические стадии. В результате медленного метаболизма дезметилдиазепама все 2-кето-бензодиазепины имеют полупериод жизни в плазме от 30 до 100 ч и являются, таким образом, бензодиазепинами длительного действия. Полупе­риод жизни в плазме может быть равным 200 ч у лиц, генетически медленно мета-болизирующих эти вещества. Так как может потребоваться вплоть до 2 нед, чтобы достигнуть устойчивого уровня этих препаратов в плазме, у больного может раз­виться токсичность через 7—10 дней лечения на дозах, которые могут казаться врачу терапевтическими. Наиболее подвержены токсическому влиянию бензодиа­зепинов лица с болезнями печени и пожилые больные, если бензодиазепины дают­ся повторно или в высоких дозах.

З-Гидрокси-бензодиазепины имеют короткий полупериод жизни (10—30 ч), поскольку они метаболизируются непосредственно глюкуронидатионом, и, таким образом, не имеют активных метаболитов. Триазолобензодиазепины гидроксили-руются перед тем, как они метаболизируются глюкуронидатионом. Альпразолам имеет полупериод жизни от 10 до 15 ч, а триазолам — наиболее короткий полупе­риод жизни (2—3 ч) из всех бензодиазепинов.

Фармакодинамика

Бензодиазепины связываются со специфическими центрами рецепторов, кото­рые примыкают к участкам, связывающимися с ГАБА и с хлоридными каналами. Связывание бензодиазепинов повышает аффинность ГАБА-рецепторов к ГАБА, таким образом увеличивая приток ионов хлоридов в нейроны.

Толерантность, зависимость и абстиненция. Когда бензодиазепины использую­тся в течение короткого периода времени (1—2 нед) в умеренных дозах, обычно то­лерантность зависимости и абстиненции не отмечается. Очень кратковременно дей­ствующие бензодиазепины (например, триазолам) являются небольшим исключе­нием из этого правила, так как некоторые больные ощущают усиление тревоги в день, когда они перестают принимать транквилизатор. У некоторых больных развивается также толерантность к анксиолитическому действию бензодиазепи­нов, и для поддержания клинической ремиссии требуется повышать дозы. Имеется также кросс-толерантность среди большинства антитревожных препаратов, отно­сящихся к разным классам; заметное исключение представляет собой бушпирон. Появление абстинентного синдрома от бензодиазепинов зависит от длитель­ности периода времени, когда больной принимал препарат, дозы, на которой он находился, скорости, с которой проводилось понижение дозы препарата и полупе­риода жизни определенного вещества. Синдром абстиненции состоит из перифери­ческих и субъективных симптомов тревоги. Другие симптомы включают раздра­жительность, шум в ушах, гипертензию, головную боль, бессонницу «отдачи» и неприятного содержания сны. Более серьезными симптомами является депрес­сия, паранойя, делирий и припадки. Частота этого синдрома, по данным разных авторов, различна; однако некоторые черты этого синдрома могут проявляться

171

у 50% больных, лечившихся этими препаратами. Развитие тяжелого синдрома аб­стиненции наблюдается только у тех больных, которые длительное время прини­мали большие дозы. Появление этого синдрома может быть задержано на 1—2 нед у больных, принимавших 2-кето-бензодиазепины с очень длительным полупе­риодом жизни. Некоторые врачи отмечают, что альпразолам особенно часто вы­зывает синдром абстиненции.

Показания

Тревога. Главной областью клинического применения этих препаратов в пси­хиатрии является лечение тревоги — как идиопатической генерализованной трево­жности, так и тревоги, связанной с определенными событиями в жизни (например, реакция адаптации в состоянии страха). Большинство больных должны получать лечение по определенному поводу и достаточно короткое время. Однако некото­рые больные страдают расстройствами, по поводу которых им требуется поддер­живающая терапия этими лекарствами. Альпразолам является единственным бен-зодиазепином, который может быть эффективен при лечении панических рас­стройств.

Бессонница. Флуразепам, темазепам и триазолам являются тремя бензодиазепи-нами, одобренными для использования как снотворные. Они принципиально раз­личаются по полупериоду жизни, причем флуразепам имеет самый длинный, атриозалам самый короткий. Флуразепам может вызывать небольшие когнитив­ные нарушения на следующий день после приема, а триозалам может вызывать тревогу, как симптом «отдачи». Темазепам может явиться разумным компромис­сом между этими двумя побочными эффектами для обычных взрослых больных.

Другие психиатрические показания. Хлордиазепоксид используется для борь­бы с симптомами алкогольной абстиненции. Бензодиазепины (особенно внутри­мышечно введенный лоразепам) применяются как против вызванной лекарствами (кроме фенамина), так и против психотической ажитации в пункте неотложной по­мощи. Альпрозолам одобрен для использования у больных со смешанными симп­томами тревоги и депрессии. Имеется несколько сообщений об использовании вы­соких доз бензодиазепинов у больных шизофренией, которые не реагируют на ан­типсихотические средства или которых нельзя лечить более традиционными спо­собами из-за побочных эффектов.

Медицинские показания. Бензодиазепины используются как антиконвульсан-ты, миорелаксанты и вспомогательные средства при анестезии. Диазепам тадсже применяется как средство, обладающее аналгезирующими свойствами.

Указания к клиническому применению

Клиническое решение начать лечение бензодиазепином надо рассмотреть осо­бо. Диагноз больного, специфические симптомы-мишени и продолжительность лечения — все это надо определить, и эта информация должна быть обсуждена с больным. Лечение для большинства тревожных состояний продолжается в тече­ние от 2 до 4 нед, после чего в течение 1 —2 нед доза препарата снижается, прежде чем прием его совсем прекращается. Самая типичная ошибка в отношении лечения бензодиазепинами — это пассивное решение продолжать лечение в неопределенной ситуации.

При лечении тревоги обычно начинают с препарата, находящегося на нижнем конце терапевтического диапазона (табл. 16), и увеличивают дозу до достижения терапевтической реакции. Применение дробных доз предупреждает развитие по­бочных эффектов, связанных с высоким максимумом уровня препарата в плазме. Улучшение, вызванное бензодиазепинами, может распространиться дальше, чем обеспечит простой антитревожный эффект. Например, эти препараты могут обу­словить такое состояние, при котором больной может рассматривать некоторые события в положительном свете. Эти препараты могут оказывать также некоторое растормаживающее действие, подобное тому, которое имеет место под действием умеренных доз алкоголя.

172

Таблица 16. Торговые названия бензодиазепинов и диапазоны доз

Общее название	Торговое название	Обычные дозы	Одноразовая доза
		для взрослых (мг/сут)	для взрослых (мг)
•Члпразолам	Ксанакс	0,5—6	0,35—1
Хлордиазепоксид *	Либриум	15—100	5—25
Хлоразепам	Транксен	7,5—60	3,25—22,5
Диазепам *	Валиум	2—£0	2—10
Флуразепам **	Далман	15—30	15—30
Галазепам	Паксипам	60—160	20—40
Лоразепам	Ативан	2—6	0,5—2
Оксазепам	Серакс	30—120	10—30
Празепам	Центракс	20—60	10—20
Темазепам **	Ресторил	15—30	15—30
Триазолам **	Галцион	0,125—0,5	0,125—0,5

♦ Можно также использовать для парентерального введения. Диазепам вводят в/в в 5 мг шприцах. Лоразепам можно вводить в/м в 2 или 4 мг шприцах. ** Рекомендованы к использованию как снотворные (ДЕА).

Алкогольную абстиненцию обычно лечат хлордиазепоксидом, 50 мг каждые 6 ч. Применение альпразолама для лечения приступов паники или депрессии часто требует более высоких доз (4—10 мг в день), чем для лечения тревоги. Важно сни­жать больным дозу очень медленно с высоких доз альпразолама, чтобы избежать синдрома абстиненции.

В настоящее время клиническими исследованиями еще не удается установить уровень бензодиазепина в плазме.

Комбинации препаратов

Наиболее частой комбинацией является применение бензодиазепинов (benzo-diazepines) как снотворного больным, которые также получают лечение другими препаратами по поводу шизофрении или расстройств настроения. Комбинация из бензодиазепинов и антидепрессанта может быть показана для лечения депрессив­ных больных с выраженной тревожностью. Имеется ряд сообщений о том, что комбинированное применение альпразолама с антипсихотиками может способ­ствовать дальнейшему уменьшению психотической симптоматики у больных, ко­торые не обнаружили адекватной реакции на лечение только антипсихотиками.

Побочные эффекты. Наиболее типичным подобным эффектом бензодиазепи­нов является сонливость, и больным надо рекомендовать не водить машину и не иметь дело с опасной техникой, когда они принимают эти препараты. У некото­рых больных имеет место также головокружение и атаксия. Наиболее серьезные побочные эффекты бензодиазепинов появляются, когда одновременно употре­бляют другие седативные препараты (например, алкоголь). При этой комбинации может быть выраженная сонливость, растормаживание или даже подавление ды­хания. Другие относительно частые побочные эффекты включают слабость, тош­ноту, рвоту, «расплывчатость» зрения и неприятные ощущения в эпигастральной области. Имеются данные о незначительных дефектах в когнитивной сфере, кото­рые могут препятствовать выполнению нормальной работы больными, которые принимают бензодиазепины. Имеются также сообщения о редких, парадоксаль­ных вспышках агрессии у больных, получающих бензодиазепины. Аллергические реакции на эти препараты также редки, но иногда бывают пятнистая сыпь или ге­нерализованный зуд.

Привыкание и зависимость. Психически здоровые люди могут принимать иногда бензодиазепины с целью восстановления сил. У больных, которые прини­мают бензодиазепины по назначению врача, могут развиться как физическая, так

173

и психологическая зависимость к этим препаратам, и они настаивают на том, что­бы им назначали эти препараты вопреки совету врача. Как уже отмечалось, появ­ляется синдром абстиненции, хотя и не так часто, как после приема других препа­ратов этого класса (например, барбитуратов, карбаматов).

Передозировка. При передозировке бензодиазепинами отмечается довольно благоприятный исход, если только больные не принимали других веществ (напри­мер, алкоголя, антипсихотиков, антидепрессантов). В этом случае может иметь место подавление дыхания, кома, припадки и весьма вероятно наступление смерти.

Взаимодействие препаратов

Циметидин, дисульфирам, изониазид и эстрогены увеличивают уровень 2-кето-бензодиазепинов в плазме. Антацидные средства и пища могут снижать вса­сывание бензодиазепинов, а курение — увеличивать метаболизм бензодиазепинов. Бензодиазепины могут повышать уровень фенитоина и дигоксина в плазме. Все бензодиазепины имеют аддитивный депрессирующий эффект на ЦНС с другими седативными препаратами.

БУШПИРОН

Бушпирон является первым азашпиродеканедионом, одобренным FDA для лечения тревоги в США (рис. 8). Вероятно, в течение нескольких следующих лет

Рис. 8. Молекулярная структура бушпирона.

будут введены еще другие препараты, относящиеся к этому классу. Эффективность этого препарата для лечения панических расстройств неизвестна. Бушпирон не обладает седативным, гипнотическим или антиконвульсивным действием бензо-диазепина, и, как полагают, у него очень низок потенциал, вызывающий зависи­мость. Возможно, что препараты этого класса в конце концов заменят бензодиазе­пины в качестве лечения от тревоги. Однако надо быть осторожными, поскольку бушпирон — недавно появившийся препарат, и дальнейшее применение его в кли­нике может вскрыть еще ряд проблем.

Фармакокинетика и фармакодинамика. Бушпирон хорошо всасывается после введения через рот. Механизм его действия не совсем ясен, но, возможно, что он действует через серотонинергические системы. Пресинаптический антагонизм до­фамина и прямое связывание с хлоридными каналами также являются возможны­ми механизмами.

Указания к клиническому применению. Бушпирон следует начинать с дозы 5 мг два раза в день и увеличивать до 15—60 мг/сут в дробных дозах.

Антитревожные эффекты бушпирона могут появиться через 1—3 нед, что со­ответствует задержке терапевтического эффекта антипсихотических препаратов и антидепрессантов. Некоторые врачи предполагают, что бушпирон является пре­паратом предпочтения при лечении тревоги у больных, которые не получали в прошлом бензодиазепинов. Больные, которые ранее получали бензодиазепины, часто жалуются, что бушпирон не столь эффективен. Такая реакция может быть обусловлена тем, что при лечении бушпироном отсутствуют некоторые неанксио-литические эффекты бензодиазепинов (например, мышечная релаксация, ощуще­ния благополучия). Хотя в настоящее время данных очень мало, можно сказать почти с уверенностью, что бушпирон не является эффективным средством лечения бензодиазепиновой абстиненции.

174

Побочные эффекты. Наиболее типичным побочным эффектом бушпирона является головная боль, тошнота, головокружение и субъективное ощущение на­пряжения. Бушпирон не вызывает видимых нарушений двигательной функции, но он может способствовать экзацербации психотических симптомов.

БАРБИТУРАТЫ

Клиническое применение барбитуратов в психиатрии существенно затмили бензодиазепины. Это изменение в клинической практике основано на том, что бар­битураты вызывают большее привыкание и имеют менее высокий терапевтиче­ский индекс по сравнению с бензодиазепинами. В настоящее время имеется шесть показаний к применению барбитуратов. Во-первых, барбамил (50—250 мг, в/м) можно давать в ситуациях, когда требуется неотложная помощь при сильной ажи­тации больного. Однако в/м применение лоразепама или диазепама, по-видимому, должно заменить использование барбамила. Во-вторых, иногда для диагностических целей используют интервью под барбамилом. В некоторых рабо­тах отмечается, что другие седативные вещества, включая бензодиазепины, так­же могут быть эффективны для этих целей.

В-третьих, имеются данные, что барбитураты могут активировать некоторых кататонических больных, хотя бензодиазепины также обладают этим действием. В-четвертых, барбитураты могут быть показаны тем больным, у которых выраже­ны побочные эффекты бензодиазепина и бушпирона. В-пятых, некоторые больные,, которые не реагируют адекватно на бензодиазепины или буиширон, могут обнару­живать хорошую реакцию на барбитураты. В-шестых, ряд больных, особенно по­жилые люди, которые в прошлом получали барбитураты, могут настаивать на том, чтобы им снова назначили барбитураты, а не новые для них бензодиазепины или бушпирон.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Барбитураты (рис. 9) хорошо всасываются после приема через рот. Связыва­ние барбитуратов с протеинами плазмы высокое, но растворимость в липидах раз­ная. Разные барбитураты по-разному метаболизируются печенью и выводятся

Ядра барбитуратов

Различные барбитураты синтезируются замещением специфических боковых цепочек на Ri и R2.

Рис. 9. Молекулярная структура барбитуратовых ядер.

почками. Полупериод жизни определенных барбитуратов варьирует от 1—2 до 80—120 ч. Барбитураты могут образовывать ферменты печени, таким образом снижая уровень как самих барбитуратов, так и любых других одновременно вво­димых препаратов, метаболизируемых печенью. Предполагается, что механизм действия барбитуратов включает комплекс ГАБА-рецептор/бензодиазепиновый рецептор/канал иона хлора.

175

Таблица 17. Барбитураты

Общее название	Уровень контроля ДЕА	Торговое название	Полупериод жизни
Амобарбитал Бутабарбитал Мепобарбитал Пентобарбитал Фенобарбитал Секобарбитал	II III IV II IV II	Амитал Бутизол Мебарал Нембутал Люминал Секонал	8-42 34—42 11—67 15—48 80—120 15—40

Общее название	Седат	ивные	Снотворные
	диапазон доз взрослых (мг/сут)	диапазон одноразовых доз взрослых (мг)	диапазон дозы
Амобарбитал Бутабарбитал Мепобарбитал Пентобарбитал Фенобарбитал Секобарбитал	65—400 15—120 32-400 30—120 15—600	65—100 15—30 32—100 30-40 15—60	100—200 50—100 100—200 100—200 10О-300

Указания к клиническому применению

Барбитураты назначаются в различных дозах (табл. 17); лечение надо начи­нать с малых доз, которые затем повышать до достижения клинического эффекта. Барбитураты, полупериод жизни которых варьирует в диапазоне от 15 до 40 ч, предпочтительнее, поскольку те, которые имеют длительный полупериод, будут продолжать формироваться в организме. Больного надо четко инструктировать относительно побочных эффектов и потенциала зависимости, с которыми связано лечение барбитуратами.

Побочные действия

Побочные действия барбитуратов сходны с теми, которые вызывают бензо-диазепины, включая парадоксальную дисфорию, гиперактивность и когнитивную дезорганизацию. Барбитураты отличаются от бензодиазепинов более высоким по­тенциалом зависимости, выраженным развитием зависимости и низким терапев­тическим индексом.

Симптомы барбитуратовой абстиненции сходны, но более выражены, чем бензодиазепиновой абстиненции. Передозировка барбитуратов часто приводит к смерти из-за подавления дыхания, особенно в сочетании с приемом алкоголя, как это часто наблюдается в клинике.

Взаимодействие между лекарствами

Барбитураты взаимодействуют со многими другими препаратами, и врач должен просмотреть соответствующую литературу, прежде чем прописывать бар­битураты. Два наиболее важных взаимодействия составляют аддитивный эффект других седативных и повышенный метаболизм множества сердечных препаратов и гетероциклинических антидепрессантов.

176

АЛКОГОЛЬ

Виды алкоголя, которые применяются в клинической практике, представляют собой хлоралгидрат с родовыми свойствами (Noctec, другие виды и биологические спирты общего типа), этанол и этхлорвинол (Placidyl). Хотя они обладают седа-тивными свойствами, эти вещества прежде всего применяются как снотворные. Из этих препаратов наиболее часто применяется хлоралгидрат, хотя некоторые врачи рекомендуют этхлорвинол или даже стакан хереса в качестве средства против бес­сонницы.

Хлоралгидрат является самым старым из снотворных; он вошел в медицину в 1969 г. Это вещество с относительно коротким временем действия, которое эффективно при лечении начальной стадии бессонницы с легкими жалобами, но он имеет меньшее значение как седативное средство для дневного времени. Хлорал­гидрат быстро превращается в активный метаболит трихлороэтанол. Трихлоро-ацетиновая кислота является токсичным метаболитом хлоралгидрата, который мо­жет накапливаться в организме, если этот препарат принимать длительно. Тера­певтические дозы варьируют от 500 до 2000 мг; летальная доза превышает их в 5— 10 раз больше. Хотя физическая зависимость действительно появляется, это не является типичным. К снотворному эффекту хлоралгидрата быстро развивается толерантность. Наиболее тяжелым побочным эффектом является гастрит или язва желудка.

АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Для лечения бессонницы используется целый ряд распространяемых из-под прилавка препаратов; их же применяют как средства против невроза. Эти препара­ты обычно содержат седативные антигистаминные и гидробромиды. Побочным эффектом может быть бролизм, токсическое психотическое состояние. Одно иссле­дование препаратов, распространяемых из-под прилавка, проведенное с необходи­мыми контрольными измерениями, показало, что вещество Композ (Compoz) неэффективно как транквилизатор, хотя врачи иногда выписывают его. Антиги­стаминные препараты у некоторых взрослых имеют седативный эффект, а один из таких препаратов, дифенгидрамин (Benadryl), и другие виды и вещества общего типа с родовыми свойствами используются как седативные у детей и пожилых лиц. Другой антигистаминный препарат, гидроксизин (Atarax), другие виды и веще­ства общего типа с родовыми свойствами также применяются как антитрево­жные средства. Для взрослых доза как дифенгидрамина, так и гидроксизина со­ставляет от 25 до 400 мг/сут; обычная средняя доза снотворного равна 50 мг. Эти вещества показаны больным с легкими симптомами или больным, которые не переносят более традиционных средств.

КАРБАМАТЫ

Мепробамат (Miltown, другие виды и вещества общего типа с родовыми свой­ствами), этинамат (Valmid) и каризопродол (Soma, другие виды и вещества общего типа, с родовыми свойствами) являются карбаматами, которые обнаруживают выраженный эффект как анксиолитики, седативные, снотворные и мышечные ре­лаксанты. Эти препараты имеют более низкий терапевтический индекс и более вы­сокий потенциал зависимости, чем бензодиазепины, и их применение показано только, если выше описанные препараты не могут быть использованы как пред­почтительные. Карбаматы могут иметь даже более высокий потенциал привыка­ния и вызывать более сильную зависимость, чем барбитураты.

Обычная доза мепробамата составляет 400 мг (по 3 или 4 раза в день). Типич­ным побочным эффектом является сонливость, и больных надо предупреждать об аддитивных свойствах седативных препаратов. Внезапная абстиненция может вы­звать тревогу, беспокойство, слабость, делирий и конвульсии. Побочные действия включают уртикарную или эритематозную сыпь, анафилактическую и другие ви-

177

ды аллергических реакций, ангионевротический отек, дерматит, патологические изменения крови, желудочно-кишечные нарушения и экстраокулярный паралич мышц. При дозах мепробамата 30 таблеток (400 мг) передозировка может явиться фатальной, даже если больной не принимал других седативных препаратов.

ПИПЕРИДИНЕДИОНЫ

Глютетимид (Doriden и общего типа, с родовыми свойствами) и метиприлон (Noludar) являются пиперидинедионами, которые оказывают эффективное воздей­ствие как снотворные, седативные и анксиолитики, но вызывают даже большее субъ­ективное привыкание и больше смертельных исходов, чем барбитураты и карба-маты. Глютетимид всасывается медленно и непредсказуемо при введении per os. При передозировке глютетимидом чаще встречаются припадки, шок и антихоли-нергическая токсичность, чем при передозировке барбитуратами. Больные, кото­рым было бы показано лечение этими препаратами, встречаются редко.

ЦИКЛИЧЕСКИЕ ЭФИРЫ

Паральдегид был введен в 1882 г. как снотворное средство. Когда 5 мл па-ральдегида вводится внутрь или же 5—10 мл принимается через рот, он представ­ляет собой эффективный, хотя и старый способ лечения симптомов алкогольной абстиненции, тревоги и бессонницы. Паральдегид в основном метаболизируется, но его выведение легкими в неметаболизированной форме ограничивает его приме­нение, поскольку он имеет неприятный вкус и отталкивающий запах.

ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТРЕВОГИ И БЕССОННИЦЫ

Гетероциклические антидепрессанты и ингибиторы МАО

Доксепин одобрен для лечения смешанных депрессий и синдромов тревоги. Антидепрессанты также являются предпочтительным препаратом для лечения агорафобии и без приступов паники. Кломипрамин является предпочтительным препаратом для лечения обсессивно-конвульсивных расстройств.

Норадренергические препараты

Пропранолол, Р-адренергический блокатор, оказывает хорошее действие на периферические симптомы, сопровождающие тревожность (например, пальпита­ции, потливость, тремор) и снижает тревогу при выполнении какой-либо деятель­ности, например, у музыкантов и лиц других подобных профессий. Пропранолол может оказывать также положительное влияние при лечении генерализованной тревоги, но не расстройств в виде паники. Доза варьирует от 10 мг по 2 раза в сут­ки до 80—160 мг/сут дробными дозами. Побочные эффекты включают летаргию, депрессию, ■ брадикардию, гипотензию, слабость, спутанность и бронхоспазм. Применение пропранолола противопоказано больным с астмой, диабетом, сину­совой брадикардией, застойной сердечной недостаточностью, заболеваниями щи­товидной железы, дефектами проводимости или болезнью Рейно. Когда этот пре­парат применяется длительное время, его всегда следует отменять постепенно, а не обрывать резко.

Клонидин, В-адренергический агонист также может быть полезен при лечении некоторых тревожных больных. Доза от 0,1 мг по два раза в сутки до 0,4 — 0,6 мг/сут дробными порциями представляет собой диапазон, которым поль­зуются большинство врачей. Побочные эффекты включают сухость во рту, уста­лость и гипотензию. Клонидин также всегда надо снижать постепенно, а не обры­вать резко.

178

L-триптофан

L-триптофан является аминокислотой, которая, если ее принимать в дозе от 1 до 6 г, представляет собой эффективное снотворное. Эта аминокислота, как предполагают, действует путем повышения концентрации серотонина мозга. L-триптофан является относительно дорогим препаратом и не является специфиче­ским потенциальным снотворным; в большом стакане молока может содержаться достаточная доза L-триптофана.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Allgulander С, Borg S., Vikander В. А 4-6 year follow-up of 50 patients with primary de­pendence on sedative and hypnotic drugs.—Am. J. Psychiatry, 1984, 141, 1580.

Fyer A.J., Liebowitz M. R., Goman J. M. et al. Discontinuation of alprazolam treatment in panic patients.— Am. J. Psych., 1987, 144, 303.

Hollister L. A symposium on benzodiazepine hypnotics.— J. Clin. Psychopharm., 1983, 3, 127.

Liebowitz M. R., Fyer A.J., Gorman J. M. Alprazolam in the treatment of panic disor­ders.—J. Clin. Psychopharm., 1986, 6, 13—20.

Linnoila M., Erwin C. W., Brendle A., Simpson D. Psychomotor effects of diazepam in anxious patients and healthy volunteers.—J. Clin. Psychopharm., 1983, 3, 88.

Lydiard R.B., Laraia M. Т., Ballenger J. C, Howell E. F. Emergence of depressive symp­toms in patients receiving alprazolam for panic disorder.— Am. J. Psych., 1987,144, 664.

Martin I.L. The benzodiazepines: A critical review.— Prog. Neuro-Psychopharm. and Biol. Psychiatry, 1983, 7, 421.

Mitler M. M., Seidel W. F., van den HoedJ. Comparative hypnotic effects of flurazepam, triazolam, and placebo. A long-term simultaneous nighttime and daytime study.— J. Clin. Psychopharm., 1984, 4, 21.

Nay lor M. W., Grahnaus L., Cameron 0. Single case study. Myoclonic seizures after abrupt withdrawal from phenelzine and alprazolam.— J. Ner. Men. Dis., 1987, 175, 111.

Noyes R. Beta-blocking drugs and anxiety.—Psychosomatics, 1982, 23, 155.