24.4. Лекарства, применяемые для лечения биполярных расстройств

ВВЕДЕНИЕ

Имеется целый ряд препаратов для лечения биполярных рас­стройств, однако их нельзя получить для клинического примене­ния (табл. 14). Литий, содержащий соли (например, углекислый литий или цитрат лития) является основным препаратом для ле­чения биполярного расстройства. Последние пять лет для лечения этого заболевания применяются также противосудорожные пре­параты (карбамазепин и вальпроат натрия). Левотироксин (Levot-heroxine) иногда применяется для усиления клинической реакции на эти препараты у больных с быстрой сменой циклов. И, в за­ключение, имеются сообщения о том, что ингибиторы кальцие­вых каналов (например, верапамил), антиконвульсант бензодиа-зепинового ряда (клоназепам) и а₂-адренергический агонист (кло-нидин) также оказались эффективными при лечении этих заболе­ваний.

Таблица 14. Препараты, используемые для лечения биполярных расстройств

Класс	Общее название	Препарат в	виде	Торговое название
		и эффект
Соли лития	Карбонат лития	Таблетки и	капсу-	Эскалиф
		лы		Литан
				Литотабс
		Устойчивое	улуч-	Эскалин
		шение		Литобид
Антиконвульсанты	Карбамазепин	Таблетки и	капсу-	Клопонин
(противосудоро-		лы
жные)	Вальпрониевая кис-	Таблетки и	капсу-	Депакин
	лота	лы		Депокейт
	Клоназепам (бензо-	Таблетки и	капсу-	Клонопин
	диазепин)	лы
Ингибиторы	Верапрамин	Таблетки и	капсу-	Изоптин
кальциевых кана-		лы		Калан
лов
а-2-адренергиче-	Клонидин	Таблетки и	капсу-	Катапрез
ский агонист		лы

161

литий Классификация

Литий является элементом и самым легким из щелочных металлов (группа 1а периодической системы), сходным с натрием, калием, магнезией или кальцием. Максимум уровня в сыворотке достигается через 0,5—2 ч, а для медленно высво­бождающихся препаратов — через 4—4,5 ч. Литий не связывается с протеинами плазмы и распределяется неравномерно в жидкостях тела. Полупериод жизни ли­тия около 20 ч и устойчивое содержание достигается через 5—7 дней при регуляр­ном приеме. Литий почти полностью выводится почками. Почечный клиренс ли­тия снижается при почечной недостаточности и родах и увеличивается во время бе­ременности. Литий экскретируется в грудное молоко и содержится в небольшом количестве в фекалиях и поте.

Фармакодинамика

Терапевтический механизм лития остается неизвестным. В настоящее время наиболее распространена точка зрения, что литий действует, блокируя фермент инозитол-1-фосфатазу внутри нейронов, что редуцирует превращение из инози-толтрифосфата в фосфатидилинозитол. В результате этого торможения снижается клеточная реакция на нейротрансмиттеры, которые связаны с вторичной системой изонитолфосфатидила.

Показания

Биполярные расстройства. Литий оказался эффективным как при остром лече­нии, так и для профилактики биполярных расстройств приблизительно у 70—80% больных. Только одним литием можно лечить как маниакальные, так и депрессив­ные приступы. Однако в связи с тем, что лечение одним только литием занимает много времени, маниакальные приступы обычно лечат литием вместе с антипсихо-тиками, а депрессивные состояния — литием и антидепрессантами. Врачи должны помнить, что при лечении антидепрессантами возможны маниакальные эпизоды. В большинстве исследований сообщается, что поддерживающая терапия литием предупреждает рецидивы, а те рецидивы, которые все же возникают, протекают менее тяжело. Профилактическое действие лития, однако, не проявляется ранее, чем через несколько месяцев. Поэтому рецидив, наблюдающийся в течение этого времени, не следует рассматривать как неэффективность действия лития. Лечение литием показано некоторым больным циклотимией.

Шизоаффектнвные расстройства. Применение лития для лечения шизоаффек-тивного расстройства (маниакальный тип) очень рекомендуется. Если у некоторых из этих больных наблюдаются депрессивные эпизоды и течение имеет особенно выраженный циклический характер, лечение литием также показано.

Тяжелая депрессия. Основным показанием к применению лития при депрессии является его использование как вспомогательного средства лечения ГЦА и инги­биторами МАО для того, чтобы превратить резистентного к терапии антидепрес­сантами больного в воспринимающего эту терапию. Литий может быть также эффективным у больных депрессией, которые фактически являются биполярными, но у которых еще не наблюдается первый максимальный эпизод. Более того, ли­тий, по некоторым данным, эффективен при униполярной депрессии, если заболе­вание протекает очень циклично.

Шизофрения. Приблизительно от ¹/₅ до '/г больных шизофренией ощущают улучшение, когда к получаемой ими терапии добавляют литий. Больные, которые не могут получать терапию антипсихотиками, также лечатся литием. Литий осла­бляет вспышки гнева у больных шизофренией.

Импульсивные расстройства. Импульсивные расстройства включают эпизоды ярости и агрессии. Больные, которые заранее не планируют этих вспышек и у кото-

162

рых эти эпизоды возникают без видимой причины, испытывают облегчение под влиянием лития. Эпизодические вспышки гнева у больных с умственной ретарда­цией также могут сниматься литием.

Другие расстройства. Имеются данные, что эпизодические расстройства, на­блюдающиеся в предменструальном периоде, периодические нарушения, имею­щие место у больных с пограничными состояниями и у больных с психической ре­тардацией, также могут снижаться под влиянием лития.

Руководство к клиническому применению

Литий является предпочтительным препаратом для лечения больных бипо­лярным расстройством, если только нет противопоказаний к лечению этим препа­ратом и определенных показаний к лечению другими препаратами.

Начало лечения. Перед началом лечения следует провести обычное клиниче­ское и лабораторное обследование. Лабораторное исследование должно включать уровень креатинина (или креатинин в моче за 24 ч, если есть сомнения относитель­но функции почек), функцию щитовидной железы (Т₄, Т₃, R₄, FT и I и ТСГ), анализ крови, ЭКГ и тест на беременность, если есть подозрение на это.

Дозировка. Если больной ранее лечился литием и доза, которая использова­лась в прошлый раз, известна, целесообразно начинать лечение с этой дозы, если только не произошли изменения в клиренсе лития. Для взрослых больных, реко­мендуется начинать лечение с дозы лития на 300 мг на один прием. У более пожи­лых больных и у больных с нарушением функции почек доза должна составлять 300 мг один или два раза в день. Обычные дозы варьируют от 300 до 2100 мг/сут. Концентрация лития в сыворотке достигается через 5 дней, а в острых случаях мо­жно достигнуть уровня препарата в сыворотке между 0,8 и 1,2 ЕД. Уровень лития следует определять через 12 ч после последней дозы. Уровень лития у больных, ле­ченных медленно высвобождающимися препаратами, приблизительно на 30% вы­ше. Применение дробных доз (от 3 до 4 доз в 1 сут) снижает расстройства клиниче­ской функции и помогает избежать наличия одного большого пика в уровне лития. В настоящее время широко обсуждается, верно ли утверждение о том, что несколь­ко небольших пиков в день вызывают меньше побочных эффектов, чем один боль­шой. Однако в настоящее время единая доза, которую можно считать стандарт­ной, не установлена. Препараты медленно высвобождающегося лития можно да­вать два или три раза в день, и пик лития будет ниже, но преимущества такого ме­тода пока еще не доказаны. Терапевтический курс лечения может продолжаться минимум 4—6 нед. Если к этому времени отмечается хоть какая-то реакция, в по­следующие 5 мес может наступить улучшение. Если лечение литием успешно, его можно продолжать минимум 6—9 мес, затем постепенно снижать дозу в течение месяца, если только больному не назначается профилактический курс поддержи­вающей терапии.

Уровни лития. Уровни лития у больного должны контролироваться еженедель­но в течение первого месяца, а затем 1 раз в 2 нед в течение второго месяца. После 6 мес рекомендуется проверять уровень лития каждые 2 мес. Если состояние боль­ного на литии стабильно в течение 1 года, можно проверять уровень его 3—4 раза в год.

Что нужно знать больному. Больному надо сказать, что изменения количества воды в организме и содержания соли влияют на количество выводимого из орга­низма лития, в результате чего уровень лития либо повышается, либо понижается. Чрезмерное потребление натрия (например, резкое изменение диеты) вызовет сни­жение уровня лития. Напротив, слишком мало натрия (например, причудливая диета) потенциально может привести к токсическому уровню лития. Снижение жидкости в организме (например, чрезмерная потливость) может приводить к де­гидратации и интоксикации литием.

Неудача в курсе лечения. Если в течение 4 нед отсутствует клиническая реак­ция на проводимое лечение, можно предпринять некоторое увеличение уровня (до 1,4 ЕД/л), если нет тяжелых побочных эффектов. Если после 2 нед на более высо-

163

ком уровне концентрации в плазме препарат все еще неэффективен, следует посте­пенно снизить дозу в течение 1—2 нед. К этому времени следует назначить другой терапевтический препарат.

Быстрая смена циклов. Одним из видов неудачного лечения является быстрая смена циклов — маниакальных и депрессивных эпизодов (более трех или четырех в год), которые не поддаются регулированию с помощью лития. Было высказано предположение, что быстрая смена циклов является поздно проявляющимся по­бочным эффектом введения ПДА. На быструю смену циклов может оказывать по­ложительное влияние добавление левотироксина (Т₄) по 0,3—0,5 мг/сут. Меха­низм действия неизвестен. Частота циклов может снижаться также при замене ли­тием карбамазепина или при добавлении лития к лечению карбамазепином.

Поддерживающая терапия. Решение назначать больному профилактическую поддерживающую терапию литием основывается на тяжести его заболевания, ри­ске побочных эффектов лития и характеристиках системы функций организма. Уровень лития в плазме при поддерживающей терапии может быть ниже, чем тот, который необходим для лечения острого состояния. Обычно он составляет 0,6— 0,8 ЕД/л, хотя некоторые исследователи проводят успешно поддерживающую те­рапию при уровнях в сыворотке, равных всего 0,4 мгэкв/л. Кроме периодического измерения уровня лития, каждые 3—6 мес следует измерять уровень креатинина и ТСГ в сыворотке.

Побочные действия

Наиболее частыми побочными действиями от лечения литием являются нару­шения со стороны желудка, увеличение массы тела, тремор, утомляемость и лег­кие когнитивные расстройства. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта могут включать тошноту, рвоту, понос, и их обычно удается ликвидиро­вать, применив дробные дозы, давая литий с пищей или выбрав наиболее подходя­щий из имеющихся литиевых препаратов. Лечить увеличение массы тела и отеки невозможно, кроме как тем, чтобы больной поменьше ел и делал физические упра­жнения. Тремор поражает большинство пальцев и иногда усиливается, когда уро­вень препарата достигает максимума. Его можно уменьшить дальнейшим дробле­нием дозы. Пропранолол (30—160 мг/сут в дробных дозах) значительно снижает тремор у большинства больных. Утомляемость и легкие когнитивные расстрой­ства проходят со временем. Редкие неврологические побочные действия включают симптомы легкого паркинсонизма, атаксии и дизартрии. При лечении литием ча­сто отмечается лейкоцитоз, обычно он не причиняет какого-либо вреда.

Почечные эффекты. Наиболее частым побочным действием со стороны почек является полиурия со вторичной полидипсией. Этот симптом выявляется у 20— 25% леченых больных. Полиурия является вторичной по отношению к снижению поглощения жидкости из дистальных канальцев почек. Когда полиурия достигает значительной выраженности, надо тщательно следить за почечной функцией боль­ного и собирать мочу каждые 24 ч для определения клиренса креатинина и консу­льтировать больного с неврологом.

Вызванный литием несахарный диабет не реагирует на лечение вазопресси-ном; в результате этого объем мочи достигает 8 л в день и становится трудно под­держивать .адекватную концентрацию лития. Этот синдром можно лечить хлоро-тиазидом (500 мг/сут), гидрохлоротиазидом (50 мг/сут) или амилоридом (5— 10 мг/сут). Дозу лития следует уменьшить вдвое, а диуретик не начинать давать в течение 5 дней, поскольку он может вызывать задержку лития.

Считается, что наиболее серьезными почечными осложнениями, связанными с введением лития, являются гломерулопатия, интерстициальный нефрит и почеч­ная недостаточность. Эти осложнения были впервые обнаружены на вскрытии бо­льных, лечившихся литием, и исследовании их почек. Хотя сейчас установлено, что литий, как правило, не вызывает серьезных нарушений функции почек, врач дол­жен тщательно исследовать малейшие отклонения в этой области.

Действие на щитовидную железу. Литий также действует на функцию щито­видной железы, в основном вызывая незначительное и кратковременное уменьше-

164

ние концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы. Имеются дан­ные о том, что литий вызывает зоб (5%), легкий обратимый экзофтальм и гипер-тиреоидизм (3—4%). Около 50% больных, находящихся на длительном лечении литием, имеют патологическую реакцию ТРГ, и приблизительно 30% — повышенный уровень ТСГ. Если лабораторные тесты указывают на дисфункцию щитовидной железы, можно смело добавлять тиреотропный гормон. Периодиче­ски следует измерять уровень ТСГ. Гипертиреоидизм наблюдается редко.

Побочные действия на сердце. Действие лития на сердце напоминает эффект гипокалиемии на ЭКГ; оно вызывает замещение внутриклеточного калия ионом лития. Наиболее часто отмечается уплощение зубца Т на ЭКГ или инверсия его. Изменения незначительные и исчезают после выведения лития из организма, тем не менее важно иметь исходную ЭКГ и повторять ее ежегодно.

Так как литий подавляет пейсмекерную активность синуснопредсердного уз­ла, лечение литием противопоказано больным с синусным синдромом. В редких случаях при лечении литием наблюдается застойная сердечная недостаточность и вентрикулярная аритмия.

Дерматологические эффекты. При лечении литием, особенно большими доза­ми, могут иметь место побочные эффекты со стороны кожи. Наиболее типичными являются: угреподобная, фолликулярная и макулопапулярная (пятнистая) сыпь, претибиальные изъязвления и усиление псориаза.

Имеются данные об облысении. Многие из этих осложнений исчезают при переходе на другой препарат лития или при обычном лечении этих заболеваний. Иногда из-за обострения псориаза или угреподобной сыпи приходится прекра­щать лечение литием.

Применение во время беременности. В первом триместре беременная женщина не должна получать литий, поскольку его применение связано с учащением слу­чаев дефектов при родах, особенно аномалии Эбштейна, которая возникает у 3% младенцев, подвергшихся влиянию лития внутриутробно. Введение лития матери в течение последних месяцев беременности может привести к тому, что у новоро­жденных отмечается литиевая интоксикация. Этот синдром проявляется в летар­гии, цианозе, патологических рефлексах и иногда—гепатомегалии.

Интоксикация литием. Симптомами литиевой интоксикации являются тяже­лые проявления вышеописанных фармакодинамических органных взаимодей­ствий. Это — тошнота, рвота, боли в животе, профузный понос, тяжелый тремор, атаксия, кома и припадки. Неврологическая патология начинается с умственной «спутанности», гиперрефлексии, наличия локальной неврологической симптома­тики и дизартрии, эти явления могут перейти в кому и может наступить смерть. Может появиться и сердечная аритмия.

Передозировка. Передозировка литием находит выражение в тяжелой литие­вой интоксикации. Лечение состоит в промывании трубкой с широким отверстием, так как препарат находится в желудке в виде комков. Активированный уголь при этом не помогает. Можно назначить осмотический диурез, двууглеродный натрий внутривенно и перитонеально или гемодиализ.

Взаимодействие между лекарствами

Большинство диуретиков (например, тиазиды, калий) и ингибиторы синтеза простагландинов (например, индометацин) могут повышать уровень лития до токсического. Осмотические диуретики, ингибиторы углеродной ангидразы и ксантины, включая кофеин, могут вызывать снижение уровня лития ниже тера­певтического.

Когда антипсихотические препараты и литий вводятся вместе, может возни­кнуть синергическое усиление вызванных литием неврологических побочных эффектов. Это взаимодействие не связано, как думали раньше, специфически с со­четанием антипсихотика и галоперидола. Подобное сочетание лития с противосу-дорожными препаратами, включая карбамазепин, также может усиливать невро­логические нарушения. Хотя разумно было бы прекратить введение препаратов

165

при наличии серьезных нарушений в виде токсичности, на практике оказывается возможным возобновить лечение обоими препаратами в меньших дозах без воз­вращения побочных эффектов.

АНТИ КОН ВУЛ ЬСАНТЫ

FDA в настоящее время не одобряет применения антиконвульсантов для лече­ния психических расстройств. Терапевтический курс этими препаратами может быть назначен, если есть показания; причины, по которым он назначается, должны быть изложены в письменной форме. Врач должен следить за новейшей литерату­рой по лечению антиконвульсантами биполярных больных и все взвесить перед началом такого лечения.

Карбамазепин

Карбамазепин (рис. 6) одобрен для клинического применения в США для ле­чения эпилепсии височной доли и невралгии тройничного нерва. Хотя опыт приме­нения карбамазепина в психиатрии относительно невелик, этот препарат является хорошей альтернативой лечению биполярных больных литием. Исследования по­казали, что карбамазепин эффективен как при лечении «острых» больных, так и для поддерживающей терапии биполярных больных. Биполярные больные, ре­агирующие на этот препарат, обычно имеют совершенно нормальную ЭЭГ. Дру­гим возможным показанием для карбамазепина служат пограничные расстрой­ства личности и атипичные депрессии, характеризующиеся ощущением деперсона­лизации и перцептивных нарушений.

Фармакокинетика и фармакодинамика. Карбамазепин всасывается медленно и неравномерно: уровень максимума в плазме может быть достигнут через 4—24 ч после приема пероральной дозы. Связывание с протеинами плазмы и объем рас­пределения высокие. Метаболизм этого препарата сложен из-за наличия активно­го метаболита и образования печеночного фермента при продолжении введения в течение первого месяца. Фармакодинамические эффекты карбамазепина неясны, но, возможно, он действует через ГАБА-ергическую систему или разрушая актив­ность кальций-кальмодулинзависимых протеинокиназ.

Руководство к клиническому применению. Перед началом лечения следует сде­лать обычные лабораторные анализы и провести исследование физического'стату-са; особое внимание надо обратить на клинический анализ крови и тесты на функ­цию печени. Начальная доза 200 мг два раза в день; доза увеличивается на 200 мг/сут каждую неделю до тех пор, пока не будет достигнут уровень в плазме 6—8 мг/л. В некоторых работах указывается уровень в плазме—до 12 мг/л. Боль­шинство врачей считают, что такого уровня трудно достигнуть, но это приходится делать, если у больного отсутствует хорошая реакция на препарат при более низ­ких уровнях. Обычная дневная доза варьирует от 1200 до 2000 мг/сут в дробных дозах. Есть основания предполагать, но это еще не доказано, что если больной хо­рошо реагирует на карбамазепин в остром состоянии, то он сможет находиться на поддерживающей терапии длительное время при значительно более низком уров­не в плазмр, чем это требовалось для лечения острого состояния.

Сочетание препаратов. Если больной не реагирует на литий или карбамазепин в отдельности, комбинация этих препаратов может вызвать хороший лечебный эффект. Из-за ряда случаев синергической нейротоксичности дозы надо повышать более медленно, чем если дается один препарат. Обычный терапевтический уро­вень обоих препаратов в крови должен быть достигнут прежде, чем будут сделаны выводы, что комбинация неуспешна.

Побочные эффекты. Наиболее частыми побочными действиями карбамазепи­на являются тошнота, рвота, сонливость, головная боль, атаксия и смазанное зре­ние. Эти симптомы можно уменьшить, повышая дозу более медленно. Развивае­тся также некоторая толерантность к неврологическим побочным эффектам. Из-за наличия минимального риска гепатотоксичности следует тестировать функцию

166

Рис. 6. Молекулярная

структура карбама-зепина, вальпроевой кислоты, верапра-мила и клонидина.

печени каждые 3—6 мес. В результате лечения карбамазепином может произойти ложный позитивный результат подавления дексаметазонового теста.

Наиболее серьезными осложнениями, связанными с карбамазепином, являю­тся апластическая анемия и агранулоцитоз. У некоторых больных развиваются кратковременная лейкопения или тромбоцитопения. Устойчивая лейкопения тре­бует консультации гематолога и может явиться поводом для прекращения лече­ния. Частота возникновения апластической анемии приблизительно 1 на 50000 и в 50% случаев наступает смерть. Несмотря на эту серьезную проблему, контроль за клиническим анализом крови каждые 3—6 мес после первых 3 мес лечения ка­жется достаточным.

Вальпроевая кислота

Данных, касающихся применения для лечения биполярных больных валь­проевой кислотой, меньше (см. рис. 1), чем в отношении карбамазепина. Тем не менее резистентным больным можно назначить этот вид лечения. Вальпроевая кислота сейчас одобрена для клинического применения в США только для лечения простых и сложных частичных припадков. До того, как начать лечение этим препа­ратом, врач должен ознакомиться с новейшей литературой.

Клоназепам

Клоназепам является антиконвульсантом бензодиазепинового ряда, одобрен­ным для лечения акинетических и миоклонических припадков, рефрактерных аб-сансов и варианта малых припадков Леннокса—Гасто. Имеется несколько сооб­щений о том, что этот антиконвульсант эффективен при лечении мании у биполяр­ных больных.

ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ

Верапамил и клонидин (см. рис. 6) также могут быть полезными для лечения биполярных расстройств, однако в настоящее время такое утверждение является еще преждевременным.

FDA не одобрило этих препаратов для данного применения, и врач должен обращаться к литературе в поисках нужных данных. Несколько более убедитель­ные данные существуют в отношении верапамила, чем клонидина.

167

Верапамил

Верапамил является ингибитором кальциевых каналов, который действует, тормозя внутренний приток кальция в нейроны. Имеются 4 исследования, прове­денные двойным слепым методом, с плацебоконтролем и 6 неконтролируемых, касающихся эффективности верапамила при лечении мании. Верапамил в дозах 320—480 мг/сут может использоваться и для острой, и для поддерживающей тера­пии, в том числе и тех больных, которые не полностью реагируют на литий или очень страдают от его побочных действий. Побочные действия верапамила огра­ничены и сводятся к легкому понижению артериального давления и учащению пу­льса.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Bond W. S. Psychiatic indications for clonidine: The neuropharmacologic and clinical

basis.—J. Clin. Psychopharm., 1986, 6, 81.

Chouinard G., Young S.N., Annable L. Antimanic effects of clozepam.— Biol. Psychia­try, 1983, 18, 451. Dubovsky S. L. Calcium anagonists: A new class of psychiatric drugs? — Psychiat. Ann.,

1986, 16, 724. Goodnick P. J., Fieve R. R., Schlegel A., Baxter N. Predictors of interepisodic symptoms

and relapse in affective disorder patients treated with lithium carbonate.— Am, J.

Psychiatry, 1987, 144, 367. Hart R. G., Easton J. D. Carbamazepine and hematological monitoring.—Ann. Neurol.,

1982, 11, 309. Jefferson J. W., Greist J. H., Ackerman D. L. Lithium Encyclopedia for Clinical Practice,

ed. 2. American Psychiatric Press, Washington, D. C., 1986. Kishimoto A., Ogura C, Hazama H. Long-term prophylactic effects of carbamazepine in

affective disorder.—Br. J. Psychiatry, 1983, 143, 327. Post R.M., Uhde T. W. Carbamazepine in bipolar illness.— Psychopharm. Bull., 1985,

21, 10. Puzynski S., Klosiewicz L. Valproic acid amide in the treatment of affective and schizoaf-

fective disorders.—J. Affective Disorders, 1985, 6, 115.

Ramsey T.A.. Cox M. Lithium and the kidney.—Am. J. Psychiatry, 1982, 139, 443. Samiy A.H., Rosnick P.B. Early identification of renal problems in patients receiving

chronic lithium treatment.— Am. J. Psychiatry, 1987, 144, 670. p

Stancer H. C. Persad E. Treatment of intractable rapid-cycling manic depressive disor­der with levothyroxine.—Arch. Gen. Psychiatry, 1981, 39, 311. Swann A. C, Koslow S.H.. Katz M. M. et al. Lithium carbonate treatment of mania.—

Arch. Gen. Psychiatry, 1987, 44, 345.