V. Ингибиторы обратного захвата серотонина

В настоящее время в США применяются флуоксетин, сертралин и пароксетин. И флуоксетин, и особенно его метаболит норфлуоксетин ингибируют цитохром P450 IIIA4, чем и обусловлены особенности взаимодействия данного препарата с другими. У сертралина и пароксетина этот эффект менее выражен. Флуоксетин, кроме того, подавляет активность цитохрома P450 IID6. Другие ингибиторы обратного захвата серотонина влияют на активность этого фермента гораздо слабее; в частности, сертралин понижает клиренс антипирина и дезипрамина в меньшей степени, чем флуоксетин. А. Флуоксетин и норфлуоксетин подавляют метаболизм других антидепрессантов. При сочетании флуоксетина с дезипрамином клиренс последнего снижается в 10 раз, а T1/2 возрастает в 4 раза; при сочетании флуоксетина с имипрамином клиренс имипрамина падает в 4 раза. Наиболее вероятный механизм - ингибирование цитохрома P450 IID6. Флуоксетин замедляет метаболизм и других антидепрессантов, в частности амфебутамона, что повышает риск токсического действия. При сочетании флуоксетина с амфебутамоном может развиться психоз, по клинической картине аналогичный психозу при отравлении психостимуляторами; кроме того, снижение порога судорожной готовности (один из побочных эффектов амфебутамона) происходит в этом случае уже при дозе амфебутамона 400 мг/сут и ниже. Комбинацию трициклических антидепрессантов с флуоксетином используют в следующих случаях: 1) стойкая депрессия; 2) устойчивость к антидепрессивному действию флуоксетина; 3) бессонница вследствие депрессии или приема флуоксетина (в этом случае назначают тразодон). Б. Флуоксетин замедляет метаболизм некоторых нейролептиков, приводя к повышению их сывороточной концентрации. Однако клиническое значение этого эффекта мало, поскольку терапевтический диапазон нейролептиков достаточно широк. В то же время иногда повышение дофаминергической активности приводит к экстрапирамидным расстройствам. В. Барбитураты и бензодиазепины. Флуоксетин замедляет метаболизм барбитуратов и триазолобензодиазепинов (алпразолама, триазолама), усиливая седативное действие и двигательную заторможенность. Этот эффект опосредован ингибированием цитохрома P450: в случае барбитуратов - изофермента IID6, в случае триазолобензодиазепинов - изофермента IIIA4. Г. Флуоксетин может подавлять анксиолитическое действие буспирона. По данным одного неконтролируемого испытания, буспирон может усиливать эффект флуоксетина при неврозе навязчивых состояний; контролируемых испытаний не проводили. Д. Противосудорожные нормотимические средства. Флуоксетин усиливает токсичность карбамазепина, повышая его сывороточную концентрацию. Сообщалось также о повышении сывороточной концентрации вальпроевой кислоты, но без клинических проявлений. Е. Ципрогептадин используют для устранения аноргазмии у больных, принимающих флуоксетин. Ципрогептадин может уменьшить антидепрессивное и анорексигенное действие флуоксетина. Ж. Этанол. Флуоксетин (и, видимо, другие ингибиторы обратного захвата серотонина) не влияет на эффекты и метаболизм этанола. Ингибиторы обратного захвата серотонина снижали потребление алкоголя (в исследованиях со свободным предоставлением алкоголя) как у животных, так и у человека. З. Фенфлурамин используют для усиления действия флуоксетина при неврозе навязчивых состояний - в тех случаях, когда эффект одного только флуоксетина недостаточен. И. Литий может усиливать как антидепрессивное, так и токсическое действие флуоксетина. При сочетании лития с флувоксамином (ингибитор обратного захвата серотонина, в США пока не используется) иногда развиваются судороги и гипертермия. Возможно, это вариант серотонинового синдрома (см. гл. 22, п. VIII.Б.1.г.7); тогда описанные эффекты следует ожидать от сочетания лития с любым ингибитором обратного захвата серотонина. К. При использовании триптофана в сочетании с высокими дозами флуоксетина, сертралина и пароксетина возможны беспокойство, возбуждение, бессонница, агрессивность, головная боль, озноб, тошнота, схваткообразная боль в животе, понос. Возможно, это вариант серотонинового синдрома. Л. В опытах на животных флуоксетин усиливает анальгетический эффект наркотических анальгетиков, однако клинических данных на этот счет мало. М. Сообщалось о трех больных, у которых комбинация флуоксетина с антагонистами кальция дала нежелательные результаты - очевидно, из-за повышения сывороточной концентрации антагонистов кальция. Двое из этих больных получали верапамил: у первого появились отеки, у второго - головная боль; у третьего больного, получавшего нифедипин, появились тошнота и приливы.

^