VI. Литий

Так как литий не подвергается биотрансформации, то механизмы его взаимодействия с другими препаратами не связаны с индукцией или ингибированием печеночных ферментов. Из организма литий выводится преимущественно почками. Поэтому те препараты, которые влияют на функцию почек, в частности на реабсорбцию натрия, могут повлиять на сывороточную концентрацию лития. Терапевтический диапазон лития узок, и небольшое повышение сывороточной концентрации лития может привести к интоксикации. Взаимодействие лития с другими препаратами возможно и на фармакодинамическом уровне: так, энцефалопатия, вызванная комбинацией лития с галоперидолом, развивается на фоне терапевтической сывороточной концентрации лития (см. гл. 23, п. IV.Б.1.д и гл. 27, п. VI.Б.6.з). А. Аминофиллин и теофиллин повышают экскрецию лития. Раньше их использовали при литиевой интоксикации, но в настоящее время применяют осмотические средства, бикарбонат натрия в/в и гемодиализ (см. гл. 14, п. IV.Б.5). У больных с легочными заболеваниями, принимающих литий в сочетании с аминофиллином или теофиллином, обязателен мониторинг сывороточной концентрации лития, при необходимости - увеличение дозы лития. Б. По отдельным сообщениям, некоторые антимикробные средства (в частности, спектиномицин, тетрациклин и метронидазол) повышают сывороточную концентрацию лития. Целенаправленное изучение данного взаимодействия не проводилось. В опытах на животных тетрациклин, ампициллин и метронидазол на клиренс лития не влияли. В. Литий может усилить терапевтическое действие антидепрессантов всех групп. При этом, однако, возрастает и риск интоксикации. При МДП данную комбинацию используют осторожно, так как литий не предотвращает способность антидепрессантов вызывать манию. Г. Гипотензивные средства. О диуретиках - см. гл. 16, п. VI.Л. Ингибиторы АПФ могут повысить сывороточную концентрацию лития, что приводит к литиевой интоксикации. У некоторых людей СКФ зависит от уровня ангиотензина II; интоксикация при назначении лития в сочетании с ингибиторами АПФ у них развивается чаще. Поэтому больным, принимающим литий, лучше назначать гипотензивные средства других групп. Метилдофа в сочетании с литием может вызвать спутанность сознания, тремор, дизартрию, нечеткость зрения, заторможенность и дисфорию. Сывороточная концентрация лития при этом может оставаться в пределах терапевтической. У больных с МДП, принимающих литий, снижен гипотензивный эффект клонидина. Бета-адреноблокаторы и празозин, по-видимому, с литием не взаимодействуют и поэтому являются препаратами выбора при артериальной гипертонии у больных, получающих литий. Д. НПВС. Под действием индометацина, диклофенака, фенилбутазона и ибупрофена сывороточная концентрация лития повышается и может развиться интоксикация. Аспирин и сулиндак на сывороточную концентрацию лития не влияют. Е. Нейролептики - см. гл. 16, п. II.Е. Ж. Антитиреоидные средства. Литий усиливает тиреостатическое действие тиамазола и карбимазола; литий добавляют также к препаратам радиоактивного йода для повышения их эффективности при тиреотоксикозе. З. Бензодиазепины. Описан случай гипотермии до 30°C и комы со снижением рефлексов, расширением зрачков, артериальной гипотонией, брадикардией, угнетением пилоэрекции при сочетании лития с диазепамом. Видимо, это осложнение было обусловлено идиосинкразией. В другой работе сообщалось, что сывороточная концентрация лития повысилась на 3% после того, как к лечению был добавлен алпразолам (эффект клинически не был значим). По данным опытов на животных, литий с бензодиазепинами все же взаимодействует, хотя клиническое значение этого взаимодействия пока не установлено. Например, в нескольких работах сообщалось о снижении плотности бензодиазепиновых рецепторов в лобной коре крыс, получавших литий в течение 4 нед. Сочетание лития с бензодиазепинами (клоназепамом, лоразепамом) очень часто используют при маниакальном возбуждении у больных с МДП. Такое сочетание, видимо, безопасно и повышает эффективность лечения. И. Сердечные гликозиды. Описан случай, когда сочетание лития с дигоксином вызвало спутанность сознания и синусовую брадикардию с замещающим узловым ритмом, перемежающуюся с мерцательной аритмией; сывороточная концентрация лития при этом оставалась терапевтической. Некоторые считают, что при надлежащем наблюдении данная комбинация не опасна. К. У крыс одновременное введение дисульфирама и лития нередко вызывает летальный исход; у человека взаимодействие этих препаратов, по-видимому, клинически не проявляется. Л. Диуретики делят на семь классов: 1) осмотические средства; 2) ингибиторы карбоангидразы; 3) тиазидные диуретики; 4) петлевые диуретики; 5) антагонисты альдостерона; 6) калийсберегающие диуретики; 7) метилксантины. Осмотические средства (например, мочевина) и ингибиторы карбоангидразы (например, ацетазоламид) усиливают выведение лития. К тиазидным диуретикам относят собственно тиазиды, а также препараты с иным строением, но со сходным механизмом действия (в частности, сульфаниламидные диуретики хлорталидон, хинетазон, метолазон и индапамид). Все они уменьшают выведение лития; имеется много сообщений о литиевой интоксикации, которая развивалась в тех случаях, когда доза лития после добавления тиазидных диуретиков не была снижена. Интоксикация, как правило, развивается быстро, через 2-10 сут после назначения данной комбинации. При назначении гидрофлуметиазида в дозе 25 мг/сут или бендрофлуметиазида в дозе 2,5 мг/сут почечный клиренс лития снижается в среднем на 24%; у некоторых больных, однако, клиренс лития не меняется. При назначении хлортиазида в дозе 500, 750 и 1000 мг/сут клиренс лития падает соответственно на 40, 58 и 68%. Поэтому чтобы поддержать концентрацию лития на прежнем уровне, при назначении хлортиазида в дозе 500 мг/сут дозу лития надо снизить на 40%. У здоровых добровольцев, принимавших в сутки 900 мг карбоната лития и 50 мг гидрохлортиазида, сывороточная концентрация лития повышалась на 35%; при назначении данной комбинации рекомендуют использовать литий в половинной дозе. Тиазиды помимо лечения артериальной гипертонии у больных с МДП используют также при вызванном литием нефрогенном несахарном диабете. Петлевые диуретики (фуросемид, буметанид) у отдельных больных якобы вызывали литиевую интоксикацию, что, однако, при массовых исследованиях подтверждено не было. По данным одного из исследований, после введения 40-80 мг фуросемида клиренс лития снижался на 11%. В другом исследовании 6 добровольцам, принимавшим карбонат лития в дозе 900 мг/сут внутрь, однократно вводили 40 мг фуросемида; при этом у 5 человек сывороточная концентрация лития не изменилась, а у шестого добровольца (женщины) сывороточная концентрация лития увеличилась с 0,44 до 0,72 мэкв/л (это совпало с предменструальным периодом). Эффекты фуросемида на фоне лития менее предсказуемы, чем тиазидных диуретиков. Возможно, это обусловлено способом применения: фуросемид часто назначают однократно, в то время как тиазидные диуретики принимают длительно, и при этом менее выражены колебания соотношения ионов калия и лития в сыворотке. При одновременном назначении лития и фуросемида необходимо следить за сывороточной концентрацией лития. Этакриновая кислота не оказывает клинически значимого влияния на клиренс лития. Антагонист альдостерона спиронолактон при однократном введении тоже существенно на клиренс лития не влияет, но при длительном назначении спиронолактона в дозе 100 мг/сут возможно повышение сывороточной концентрации лития. Взаимодействие лития с калийсберегающими диуретиками (триамтерен, амилорид) изучено недостаточно. Описан случай, когда после назначения триамтерена сывороточная концентрация лития увеличилась с 0,85 до 0,95 мэкв/л. Амилорид при вызванной литием полиурии на сывороточную концентрацию лития существенно не влиял, хотя у одного больного и описано ее повышение с 0,8 до 2,0 мэкв/л. По-видимому, калийсберегающие диуретики уменьшают клиренс лития только при значительном снижении ОЦК и СКФ. Метилксантины (аминофиллин, теофиллин и кофеин) могут повысить клиренс и уменьшить сывороточную концентрацию лития. М. Этанол. Литий снимает алкогольную эйфорию, уменьшает тягу к спиртному и вызванные алкоголизмом когнитивные расстройства. При алкогольном абстинентном синдроме литий неэффективен. Пока не ясно, облегчает ли литий воздержание от алкоголя. Н. Фенитоин, карбамазепин и вальпроевая кислота. При сочетании лития с фенитоином возможна интоксикация, проявляющаяся грубым тремором, сонливостью, атаксией, желудочно-кишечными нарушениями и угнетением сознания, вплоть до комы. Описаны три подобных случая, в двух из них сывороточная концентрация лития оставалась в пределах терапевтической. Риск интоксикации может быть повышен после черепно-мозговой травмы или на фоне иных органических поражений головного мозга. В большинстве же случаев данное сочетание при надлежащем наблюдении безопасно. Сочетание лития с карбамазепином используют при стойком МДП (см. гл. 23, п. IV.Б.2.а). Изредка происходит взаимное усиление токсических эффектов - вероятно, при быстром увеличении дозы карбамазепина. Оба препарата вызывают гипотиреоз, поэтому во время лечения необходимо следить за функцией щитовидной железы. Литий может уменьшить лейкопению и нейтропению, вызванную карбамазепином, но средством профилактики угнетения кроветворения литий не является. В свою очередь, карбамазепин обладает антидиуретическим действием, однако при вызванном литием нефрогенном несахарном диабете он неэффективен. Литий может уменьшить гипонатриемию, вызванную карбамазепином. Вальпроевая кислота иногда повышает эффективность лития при стойком МДП. О. Электросудорожная терапия и общая анестезия (см. также гл. 15, п. III.Г). Возможны различные лекарственные взаимодействия между литием и средствами, применяемыми при общей анестезии. Ингаляционный анестетик метоксифлуран противопоказан, так как нефротоксичен и, следовательно, может ухудшить экскрецию лития. Некоторые считают, что больным, принимающим литий, барбитуратная анестезия либо противопоказана, либо дозы барбитуратов должны быть снижены. Эта точка зрения основана на данных опытов, в которых литий у мышей удлинял вызванный барбитуратами сон. Данный эффект - скорее, проявление острого действия лития; у мышей, получающих литий длительно, он не развивался. Сообщалось также, что у крыс определенной линии после амобарбиталовой анестезии развивалась олигурия и снижался почечный клиренс лития. О взаимодействии барбитуратов и лития у человека сообщений нет. Больным, получающим литий, противопоказаны некоторые миорелаксанты. Сообщалось об одной больной, которой на фоне терапии литием было выполнено кесарево сечение. При анестезии использовали панкуроний, тиопентал натрия и суксаметоний. В послеоперационном периоде развилось апноэ длительностью 4 ч, потребовавшее ИВЛ. Другой больной, получавшей литий, выполняли торакотомию; использовали тиамилал, суксаметоний и панкуроний. Для устранения блокады нервно-мышечного проведения после операции потребовалось введение атропина и неостигмина. Литий взаимодействует с миорелаксантами и в опытах на животных. В частности, он может удлинить блокаду нервно-мышечного проведения, вызванную суксаметонием, декаметонием и панкуронием. С учетом всех этих данных перед проведением плановой анестезии литий следует заблаговременно отменить. В одном сообщении было описано замедление пробуждения от анестезии после электросудорожной терапии на фоне приема лития. В связи с этим было проведено ретроспективное исследование 17 больных, которым провели в общей сложности 78 сеансов электросудорожной терапии. Оказалось, что длительность анестезии литий не увеличивает. В то же время имеются сообщения, что у больных, получающих литий, на фоне электросудорожной терапии чаще развивается снижение памяти, спутанность сознания, очаговая неврологическая симптоматика. Кетамин - препарат для в/в введения, вызывающий диссоциированную анестезию, - больным, принимающим литий, противопоказан, так как может увеличить длительность судорог во время электросудорожной терапии. ^