III. Наследование, распространенность и течение

На долю МДП приходится 20% всех аффективных расстройств. В большинстве случаев первый приступ развивается в возрасте 15-24 лет; средний возраст начала заболевания - 21 год (при монополярной депрессии - 27 лет). Соотношение полов примерно одинаково (хотя в некоторых исследованиях показана несколько большая распространенность МДП у женщин). Напротив, монополярной депрессией женщины страдают в 2-3 раза чаще. Если МДП развивается после 60 лет, то он обычно вторичный (например, вследствие поражения правой височной доли). Вероятность заболевания в течение жизни - 1,2% (для монополярной депрессии - 4,4%). По данным международных исследований, этот показатель колеблется от 0,6 до 3,3%. Некоторые данные указывают на несколько большую распространенность МДП с маниакальными приступами по сравнению с МДП с гипоманиакальными приступами (0,8% и 0,5% соответственно). Частота маниакальных и гипоманиакальных приступов составляет 3% в год. Близнецовые исследования подтверждают наличие генетической предрасположенности к МДП. У однояйцовых близнецов конкордантность составляет 65-80%, а у двуяйцовых - примерно 20%. Генеалогические исследования тоже подтверждают наследственный характер МДП: среди родственников больных МДП первой степени родства это заболевание встречается чаще, чем у тех, у кого нет МДП в семейном анамнезе (хотя монополярная депрессия у них встречается еще чаще). Изучение приемных детей не дало убедительных результатов. Как указывалось выше, тяжелая послеродовая депрессия и послеродовые психозы оказываются приступами МДП. Распространенность таких приступов составляет примерно 1 на 1000 рожениц. В 3-4% случаев во время приступа совершается детоубийство. При послеродовых приступах МДП эффективно обычное лечение: литий, противосудорожные и бензодиазепиновые препараты с нормотимическим действием, нейролептики и электросудорожная терапия. Между первым и вторым приступом МДП нередко бывают ремиссии до 3-5 лет, далее они становятся все короче. В настоящее время большинство больных МДП с маниакальными приступами либо злоупотребляют лекарственными препаратами, либо неправильно употребляют их. ^

IV. Лечение

А. Общие принципы. Большинство больных МДП лечатся амбулаторно. Для успешного лечения часто бывает необходимо привлекать близких родственников или надежных друзей. Поскольку большинству больных нравятся периоды приподнятого настроения, они не склонны обращаться за помощью при появлении маниакальных симптомов. В связи с этим члены семьи и близкие должны быть в курсе того, как протекает МДП и каковы принципы его лечения. Важно, чтобы они знали о вероятных отклонениях в поведении больного и имели план действий по нейтрализации неблагоприятных последствий. Например, если от больного можно ожидать чрезмерных денежных трат, целесообразно ограничить сумму доступных ему средств. Должен быть план действий по принудительной госпитализации в случае возбуждения, агрессии или суицидального поведения. При мании критика к своему состоянию и осознание его последствий для окружающих почти полностью отсутствуют, и поэтому информацию об опасных переменах в поведении больного следует получать от родственников и друзей. Кроме того, именно они часто могут обеспечить выполнение врачебных предписаний. Семейная и индивидуальная психотерапия бывает особенно полезной, когда приступы провоцируются внешними факторами или сопровождаются поведением, невыносимым для членов семьи. На высоте маниакального приступа часто требуется госпитализация. Чрезвычайно полезным может быть уменьшение внешних раздражителей, особенно пока еще не начали действовать лекарственные средства. Для этого больного помещают в спокойную палату или даже в изолятор (см. гл. 7). Для предупреждения самоповреждений и насилия иногда приходится прибегать к фиксации (см. гл. 8). ^ Б. Медикаментозное лечение. Главное средство при МДП - литий. При депрессивных приступах используют также антидепрессанты. Имипрамин чаще, чем другие антидепрессанты, вызывает переход депрессивного приступа в маниакальный. Ингибиторы МАО вызывают это осложнение несколько реже, и многие считают, что при при депрессивных приступах МДП они особенно полезны. Ингибиторы обратного захвата серотонина и амфебутамон, по-видимому, вызывают маниакальный приступ еще реже. Если при маниакальном приступе литий не эффективен или состояние не позволяет ждать, пока он подействует, то целесообразно добавить нейролептики (например, галоперидол, мезоридазин, пимозид) или бензодиазепины (например, клоназепам, лоразепам). При устойчивости к литию применяют противосудорожные и бензодиазепиновые препараты с нормотимическим действием (например, карбамазепин или вальпроевую кислоту); при формах с частыми приступами и смешанных маниакально-депрессивных приступах эти средства (или клозапин) могут быть предпочтительнее лития. 1. Литий. Любопытно, что в 1949 г., когда Кейд описал действие карбоната лития при мании, в журнале Американской Медицинской Ассоциации (J.A.M.A.) были опубликованы несколько сообщений о тяжелом, иногда смертельном отравлении хлористым литием, употреблявшимся в качестве заменителя поваренной соли. Однако значение работы Кейда было оценено датским ученым Шу. Вместе со своими сотрудниками он начал активно изучать действие карбоната лития при МДП. В результате, в 1970 г. карбонат лития стал официально применяться в США для лечения маниакальных приступов, а в 1974 г. - и для их предупреждения. В отношении депрессивных приступов рекомендации FDA отсутствуют. Механизмы действия лития при МДП чрезвычайно разнообразны и до конца неизвестны. К ним относятся: 1) умеренное, но постоянное серотонинергическое действие, включая сенситизацию постсинаптических серотониновых рецепторов в гиппокампе (поле CA3); 2) повышение синтеза и высвобождения ацетилхолина в коре больших полушарий; 3) подавление выброса норадреналина из пресинаптических окончаний; 4) угнетение циркадианных ритмов; 5) действие на системы вторых посредников, включая замедление обмена фосфоинозитола и ингибирование аденилатциклазы, стимулированной медиаторами. а. Препараты, фармакокинетика и дозы. Карбонат лития быстро всасывается в ЖКТ, максимальная сывороточная концентрация лития достигается через 1-6 ч после приема. Цитрат лития всасывается еще быстрее: полное всасывание происходит за 8 ч. Литий концентрируется в слюне, щитовидной железе и костях, в костной ткани он может задерживаться годами. Содержание лития в эритроцитах определяют редко, хотя этот показатель сильнее коррелирует с действием лития, чем сывороточная концентрация. 3-5% лития выделяется с потом, что иногда вызывает раздражение кожи и может быть особенно неприятным при псориазе. Исходя из фармакокинетики лития, его обычно назначают 2 раза в сутки. Однако есть данные, что прием 1 раз на ночь уменьшает вероятность нефротоксического действия. Это важно учитывать при назначении высоких доз (кроме того, прием 1 раз на ночь удобнее для больного). Некоторые врачи предпочитают пролонгированные препараты. При этом, по нашему опыту, меньше частота желудочно-кишечных нарушений и тремора, так как ниже максимальная сывороточная концентрация лития; в то же время удлиняется время воздействия препарата на почки. Поэтому мы предпочитаем назначать пролонгированные препараты только при необходимости высоких доз - от 450 до 900 мг/сут внутрь. В табл. 23.3 приведены торговые названия, дозы и лекарственные формы карбоната и цитрата лития, разрешенные к применению в США. Сывороточная концентрация лития значительно варьирует в зависимости от применяемого препарата, что, по-видимому, определяется размером частиц и типом наполнителя. б. Мониторинг. До стабилизации состояния частота, с которой определяют сывороточную концентрацию лития, зависит от выраженности положительного эффекта с одной стороны, и побочных реакций - с другой. По достижении стабилизации интервалы между анализами можно увеличить до 3 мес. Терапевтическая концентрация лития значительно варьирует у разных больных. В большинстве случаев во время приступа она составляет 0,3-1,2 мэкв/л. Концентрации, соответствующие нижней границе (0,3-0,5 мэкв/л), могут быть эффективны у пожилых и иногда у больных со стабилизированным состоянием. В этих случаях достаточно определять сывороточную концентрацию лития каждые 6-12 мес. Если же необходимо поддерживать концентрацию выше 1,2 мэкв/л, то причины превышения обычных доз должны быть отражены в истории болезни. До лечения и ежегодно во время него проверяют функцию щитовидной железы и почек. Для этого определяют уровень ТТГ, T4, антитиреоидных антител, АМК и креатинин сыворотки. В зависимости от полученных значений и состояния больного эти анализы можно проводить чаще. Некоторые считают достаточным ежегодное определение клиренса креатинина. в. Отмена. При правильно подобранной индивидуальной дозе большинство больных хорошо переносят длительный, иногда на протяжении нескольких десятилетий, прием лития. Примерно у половины больных с рецидивирующими приступами в пределах 6 мес после отмены лития возникает очередной приступ. Если отмена лития после многолетнего применения привела к рецидиву, то возобновление терапии литием не всегда дает положительный результат. Более того, может снизиться чувствительность и к другим препаратам. Поэтому некоторые специалисты, в том числе и автор, не рекомендуют прерывать лечение литием при его хорошей эффективности и переносимости. Во время беременности лечение полагается временно прекращать, однако известно много случаев рождения здоровых детей у женщин, принимавших литий. Прием лития во время I триместра беременности может вызвать аномалию Эбштейна, но не так часто, как считалось ранее. г. Наиболее распространенные побочные эффекты - тошнота, понос, полидипсия, полиурия, металлический привкус во рту, головные боли и тремор, устраняемый пропранололом, 20-80 мг/сут внутрь, или атенололом, 25-50 мг/сут внутрь. Возможно ухудшение умственной работоспособности. Большинство побочных эффектов исчезают при уменьшении дозы. Поскольку многие из них возникают на фоне максимальной сывороточной концентрации лития, его переносимость улучшается при назначении после еды или на ночь, а также при использовании пролонгированных форм. Цитрат лития реже вызывает желудочно-кишечные нарушения, чем карбонат. Гипотиреоз отмечается у 5-30% больных, постоянно принимающих литий в течение 6-18 мес, чаще у женщин и при форме с частыми приступами. Литий может вызывать или усиливать гипотиреоз при хроническом лимфоцитарном тиреоидите (тиреоидите Хасимото). При токсических концентрациях лития часто наблюдается спутанность сознания, беспокойство, сонливость и невнятность речи; возможно развитие сопора и комы. Особенно чувствительны к передозировке пожилые. Лечение литиевой интоксикации рассматривается в гл. 14, п. V.Д.3. д. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. При устойчивой депрессии литий нередко сочетают с ингибиторами обратного захвата серотонина, что иногда вызывает серотониновый синдром (см. гл. 22, п. VIII.Б.1.г.7). Однако еще опаснее сочетание лития с тиазидными диуретиками (например, гидрохлортиазидом). При этом снижается выведение лития и возрастает его сывороточная концентрация, что может приводить к литиевой интоксикации. Более безопасны калийсберегающие диуретики (например, амилорид или триамтерен). Данные о сочетании лития с петлевыми диуретиками (например, фуросемидом) и ингибиторами карбоангидразы (например, ацетазоламидом) противоречивы. Иногда литий сочетают с калийсберегающим или тиазидным диуретиком для уменьшения вызванной литием полиурии или нефрогенного несахарного диабета. Можно также перейти на противосудорожные или бензодиазепиновые нормотимические средства. Взаимодействие лития с другими препаратами рассматривается в гл. 16, пп. II.Е, V.И, VI. ^ 2. Противосудорожные и бензодиазепиновые нормотимические средства а. Карбамазепин относится к иминостилбенам. Он структурно близок к трициклическим антидепрессантам, но имеет боковую карбамиловую цепь, определяющую его противосудорожный эффект. Видимо, карбамазепин действует преимущественно на структуры лимбической системы. Несмотря на то что карбамазепин пока не рекомендован FDA как антиманиакальное средство и нормотимическое средство, он широко применяется при МДП, особенно для профилактики приступов при устойчивости к литию и при формах с частыми приступами. Иногда его сочетают с литием и другими препаратами. Соотношение между сывороточной концентрацией карбамазепина и его эффектом при МДП окончательно не установлено, однако в большинстве случаев терапевтическая концентрация составляет 4-12 мкг/мл. Обычно она достигается при дозе 100-1000 мг/сут. При приеме внутрь карбамазепин всасывается медленно, так как плохо растворяется в воде. Самые частые побочные эффекты - атаксия, головная боль, головокружение, сыпь и седативное действие. Довольно часто карбамазепин вызывает легкую нейтропению, однако описаны и смертельные случаи агранулоцитоза и апластической анемии. Угнетение кроветворения чаще наблюдается при сочетании с другими противосудорожными средствами. Рекомендуется регулярно определять сывороточную концентрацию карбамазепина и проводить общий анализ крови. Карбамазепин вызывает индукцию цитохрома P450 IID6 (и поэтому, видимо, снижает сывороточную концентрацию галоперидола). В свою очередь, начальный этап его метаболизма, очевидно, тормозится препаратами, в метаболизме которых участвует цитохром P450 IIIA4 (верапамил, эритромицин, алпразолам). Главный активный метаболит карбамазепина - это 10,11-эпоксид, и с его накоплением в значительной мере связана токсичность препарата. Концентрация этого метаболита может возрастать, например, при сочетании карбамазепина с фенобарбиталом (в результате индукции ферментов). Вальпроевая кислота ингибирует эпоксидгидроксилазу и поэтому тоже повышает концентрацию эпоксидного метаболита карбамазепина. б. Вальпроевая кислота (2-пропилвалериановая кислота) - повышает эффект ГАМК, увеличивает калиевую проницаемость и, видимо, уменьшает деполяризацию, опосредованную глутаматными NMDA-рецепторами и обусловленную открыванием кальциевых каналов. Обнаружена перекрестная устойчивость к карбамазепину и вальпроевой кислоте при облегченной судорожной активности в миндалевидном теле. Есть данные о десенситизации пресинаптических рецепторов ГАМК под действием вальпроевой кислоты. Пока неясно, как связано антиманиакальное действие вальпроевой кислоты с теми или иными клеточными механизмами. Вальпроевая кислота эффективна как для купирования маниакальных приступов, так и для их предупреждения (хотя она не утверждена FDA как антиманиакальное средство). Видимо, она особенно полезна при формах с частыми приступами и при смешанных приступах (и гневливой мании). В табл. 23.4 перечислены торговые названия препаратов вальпроевой кислоты. Ее сывороточная концентрация - 50-125 мкг/мл; она слабо коррелирует с терапевтическим действием. Начальная доза в зависимости от тяжести состояния составляет 500-1500 мг/сут (в несколько приемов), а поддерживающая доза - 1000-2000 мг/сут. Самые частые побочные эффекты - тошнота, анорексия, другие желудочно-кишечные нарушения, седативное действие, атаксия и тремор, устраняемый пропранололом. Многие предпочитают Депакот - препарат в оболочке, растворимой в кишечнике, и поэтому оказывающий менее выраженное действие на ЖКТ. Довольно часто возникает обратимое бессимптомное повышение активности печеночных аминотрансфераз, описаны редкие смертельные случаи поражения печени (по типу идиосинкразии). Возможно повышение аппетита и выпадение волос. Есть данные о целесообразности сочетания вальпроевой кислоты с ежедневным приемом поливитаминных препаратов, содержащих селен и цинк. в. Клоназепам и лоразепам (см. также гл. 12, гл. 14, гл. 21, гл. 25, п. IV.Г.2.г.2). Хотя все бензодиазепины активируют рецепторы ГАМК типа A и обладают седативными и противосудорожными свойствами, клоназепам и лоразепам чаще других применяются при мании. Они сравнительно слабо взаимодействуют с другими лекарственными средствами, за исключением лишь усиления седативного эффекта. Ни тот, ни другой не имеют активных метаболитов. Бензодиазепины часто оказываются предпочтительнее при вторичной мании (соматогенной, лекарственной или наркотической), а также при выраженных экстрапирамидных расстройствах, вызываемых нейролептиками. T1/2 (18-50 ч) и продолжительность действия клоназепама несколько больше, чем лоразепама (T1/2: 8-24 ч). Максимальная сывороточная концентрация клоназепама достигается быстрее, чем лоразепама (1-2 ч и 1-6 ч соответственно). Дозы: клоназепам - 1,5-20 мг/сут внутрь, лоразепам - 2-10 мг/сут внутрь. Клоназепам и лоразепам иногда сочетают с литием, эффект которого по сравнению с этими двумя препаратами наступает медленнее, либо с другими антиманиакальными препаратами. Лоразепам применяют также в/м, 2 мг каждые 2 ч, иногда в сочетании с галоперидолом, 1-5 мг в/м. Самый частый побочный эффект клоназепама и лоразепама - седативный; клоназепам чаще вызывает дневную сонливость из-за более длительного действия. Высокие дозы обоих препаратов, применяемые для купирования маниакального возбуждения, нередко вызывают антероградную амнезию. 3. Нейролептики. При маниакальном приступе применяются все группы нейролептиков. Считается, что их действие обусловлено блокадой D2-рецепторов. а. Галоперидол и мезоридазин. Самый распространенный нейролептик - галоперидол. Его назначают внутрь и в/м в дозе 2-40 мг/сут; T1/2: около 18 ч. Иногда при резком возбуждении назначают одновременно галоперидол, 1-5 мг в/м каждые 2-6 ч, и литий: галоперидол быстро купирует возбуждение, а литий действует медленнее, но дольше. Для усиления седативного эффекта галоперидол можно сочетать с лоразепамом. Галоперидол вызывает экстрапирамидные расстройства (см. также гл. 27, п. VI.Б.5.в). Часто применяют мезоридазин - препарат, являющийся одновременно основным активным метаболитом тиоридазина. В отличие от последнего мезоридазин применяют не только внутрь (75-300 мг/сут), но и в/м (12,5-50 мг каждые 6 ч). T1/2 крайне вариабелен (1-3 сут). Мезоридазин, как и галоперидол, в первые дни лечения часто комбинируют с литием. Экстрапирамидные расстройства встречаются редко, а сведений о пигментной ретинопатии, наблюдаемой при использовании высоких доз тиоридазина, нет. Мезоридазин почти вдвое активнее тиоридазина. б. Пимозид (см. также гл. 26, п. X.Б.2, и табл. 27.8 и табл. 27.9) - атипичный нейролептик, блокирующий не только D2-рецепторы, но и кальциевые каналы. Некоторые врачи, особенно в Европе, подтверждают его эффективность при маниакальном приступе, однако FDA как антиманиакальное средство он не утвержден. Пимозид обладает седативным и M-холиноблокирующим побочными эффектами; он вызывает также изменения ЭКГ, в частности дозозависимое удлинение интервала QT. Имеются сообщения о нарушениях ритма сердца, в том числе о фибрилляции желудочков. В связи с этим необходимо регистрировать ЭКГ до и во время лечения, что при маниакальном приступе иногда затруднительно. Максимальная сывороточная концентрация достигается медленно, выведение также медленное; T1/2: 1,5-2,5 сут. Доза - 2-20 мг/сут внутрь. в. Клозапин (см. также гл. 27, п. VI.Б.1.б.1) - атипичный нейролептик. По данным единичных сообщений и испытаний на небольших выборках, он эффективен при гневливой мании (FDA для применения с этой целью не утвержден). Дозы - 250-800 мг/сут внутрь. T1/2: около 8 ч. Иногда достаточно монотерапии клозапином, в других случаях его сочетают с другими средствами (например, с вальпроевой кислотой или литием). Необходимо следить за числом лейкоцитов, так как возможна гранулоцитопения, особенно при сочетании с другими препаратами, влияющими на кроветворение. ^ 4. Сердечно-сосудистые нормотимические средства а. Клонидин стимулирует центральные альфа2-адренорецепторы, тем самым снижая тонус симпатической нервной системы (см. также гл. 13, п. III.В.7). Благодаря этому он иногда эффективен при мании (FDA для применения с этой целью не утвержден). Кроме того, он стимулирует периферические пресинаптические альфа2-адренорецепторы, уменьшая тем самым выброс норадреналина из пресинаптических окончаний; это сопровождается снижением АД. Клонидин быстро всасывается и быстро достигает необходимой концентрации в ткани мозга. Дозы - 0,2-1,2 мг/сут внутрь. При более высоких дозах возможно повышение АД. Основные побочные эффекты помимо гипотензивного - сухость во рту, головокружение, возможно усугубление депрессии. Клонидин назначают лишь при неэффективности обычных методов лечения и под тщательным наблюдением. б. Антагонисты кальция. Верапамил, 240-400 мг/сут внутрь, и дилтиазем, 150-300 мг/сут внутрь, могут уменьшать проявления мании (FDA для применения с этой целью не утверждены). Обоснованность применения этих препаратов подтверждается тем, что концентрация кальция в СМЖ снижается во время маниакальных приступов и возрастает во время депрессивных. Оба препарата повышают содержание кальция в синаптических окончаниях. Верапамил обладает слабо выраженным противосудорожным действием; ни тот, ни другой не являются препаратом выбора при мании, и их назначают только при неэффективности обычных методов. Иногда верапамил усиливает депрессию и тревожность. ^ В. Электросудорожная терапия (см. гл. 15). Большинство врачей и больных предпочитают медикаментозное лечение, однако существуют убедительные данные о большей эффективности электросудорожной терапии по сравнению с литием на ранних стадиях тяжелой мании. Благодаря безопасности и эффективности электросудорожная терапия иногда бывает единственным средством лечения МДП при беременности. ^