VIII. Карбамазепин

Карбамазепин обладает многими особенностями, предрасполагающими к лекарственным взаимодействиям. Он вызывает индукцию цитохрома P450 и может усилить свой собственный метаболизм. Карбамазепин метаболизируется только в печени, поэтому все вещества, влияющие на активность печеночных ферментов, могут повлиять и на метаболизм карбамазепина. У него имеется активный метаболит - карбамазепин-10,11-эпоксид, поэтому при оценке взаимодействий карбамазепина надо учитывать эффекты как основного препарата, так и его метаболитов, которые могут быть более токсичны. А. Средства для общей анестезии и миорелаксанты. У больных, принимающих карбамазепин, доза фентанила, необходимая для анестезии, как правило, выше. Описана тахиаритмия на фоне анестезии галотаном у 8-летней девочки, принимавшей карбамазепин. Эффект панкурония и векурония на фоне приема карбамазепина укорачивается. Б. Бензодиазепины - см. гл. 16, п. VII.Г. В. Антимикробные средства. Эритромицин и тролеандомицин ингибируют метаболизм карбамазепина. Макролиды на фоне карбамазепина назначают осторожно. Карбамазепин ускоряет метаболизм доксициклина (антибиотика тетрациклинового ряда), но, видимо, не влияет на метаболизм тетрациклина, метациклина, окситетрациклина, демеклоциклина и хлортетрациклина. Демеклоциклин ингибирует АДГ-зависимую аденилатциклазу и может уменьшить гипонатриемию, которая иногда развивается на фоне приема карбамазепина. Нет данных о взаимодействии карбамазепина с миноциклином - антибиотиком тетрациклинового ряда, который частично метаболизируется в печени. Изониазид замедляет метаболизм карбамазепина, что может сопровождаться нейротоксическими эффектами. Г. Антикоагулянты. У лиц, принимающих карбамазепин, метаболизм варфарина повышен, а его антикоагулянтный эффект снижен. Назначать или отменять карбамазепин на фоне варфарина следует под контролем ПВ. Д. Противосудорожные средства. Вальпроевая кислота замедляет метаболизм карбамазепина и его эпоксидного производного, а также вытесняет карбамазепин из связи с белками плазмы. Сочетание вальпроевой кислоты с карбамазепином иногда оказывает нейротоксическое действие, несмотря на то что сывороточная концентрация карбамазепина остается терапевтической (нейротоксичность может быть обусловлена активным эпоксидным метаболитом карбамазепина, а также вытеснением карбамазепина из соединения с белками). Карбамазепин снижает сывороточную концентрацию вальпроевой кислоты и повышает содержание ее метаболита - 2-пропил-4-пентановой кислоты, обладающей гепатотоксическим и тератогенным действием. Несмотря на это, невропатологи при эпилепсии часто используют сочетание карбамазепина с вальпроевой кислотой. Накапливается опыт применения этого сочетания и в психиатрии, в частности при стойком МДП или при форме с частыми приступами. Фенитоин ускоряет метаболизм карбамазепина, в меньшей степени - его эпоксидного производного. Влияние карбамазепина на сывороточную концентрацию фенитоина вариабельно. Описано развитие синоатриальной блокады у пожилой женщины, получавшей фенитоин в сочетании с карбамазепином. На сывороточную концентрацию фенобарбитала карбамазепин не влияет, хотя фенобарбитал ускоряет метаболизм карбамазепина и, в меньшей степени, - его эпоксидного производного. Карбамазепин снижает сывороточную концентрацию примидона, но повышает сывороточную концентрацию его метаболита - фенобарбитала. Примидон снижает сывороточную концентрацию карбамазепина. Е. Антидепрессанты. Накапливаются данные, что карбамазепин может ускорять метаболизм имипрамина, дезипрамина, нортриптилина, амфебутамона и, возможно, других антидепрессантов. Сообщалось и о синергическом кардиотоксическом действии карбамазепина и антидепрессантов. По данным опытов на животных (имеется также сообщение об одном клиническом случае), имипрамин и дезипрамин подавляют метаболизм карбамазепина, что может привести к интоксикации карбамазепином. Вилоксазин - антидепрессант с противосудорожной активностью - тоже повышает сывороточную концентрацию карбамазепина и способствует интоксикации. Таким же действием обладает флуоксетин. Некоторые не рекомендуют сочетать карбамазепин с ингибиторами МАО. Клинический опыт, однако, свидетельствует, что комбинация карбамазепина с фенелзином или транилципромином безопасна и на сывороточную концентрацию карбамазепина не влияет. Ж. Антагонисты кальция. Дилтиазем и верапамил ингибируют метаболизм карбамазепина и тем самым повышают риск нейротоксичности; нифедипин и нимодипин таким действием не обладают. З. Карбамазепин ускоряет метаболизм циклоспорина, поэтому доза последнего должна быть увеличена. И. При сочетании карбамазепина с дигоксином возможна брадикардия. В одном сообщении описано снижение сывороточной концентрации дигоксина под действием карбамазепина, а также возрастание сывороточной концентрации карбамазепина под действием дигоксина, но эти данные пока не подтверждены. К. Даназол - синтетический андроген, используемый при фиброзно-кистозной мастопатии и эндометриозе, - снижает клиренс карбамазепина и способствует интоксикации карбамазепином. Л. Кортикостероиды. Карбамазепин ускоряет метаболизм дексаметазона, преднизолона и метилпреднизолона. На фоне лечения карбамазепином возможны ложноположительные результаты дексаметазонового теста, обусловленные, вероятно, усилением метаболизма дексаметазона либо непосредственным влиянием карбамазепина на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. М. H2-блокаторы. Циметидин может вызвать временное повышение уровня карбамазепина, что, однако, не имеет клинического значения. Ранитидин и, вероятно, фамотидин с карбамазепином не взаимодействуют. Н. Литий - см. гл. 16, п. VI.Н. О. Наркотические анальгетики. Карбамазепин может ускорять метаболизм метадона и снижать его сывороточную концентрацию, вызывая легкую форму абстинентного синдрома. Декстропропоксифен может тормозить метаболизм карбамазепина, повышая его сывороточную концентрацию и провоцируя нейротоксичность. При хронической боли карбамазепин используют для усиления эффекта гидроморфона. П. У женщин, принимающих пероральные контрацептивы, карбамазепин может вызвать маточные кровотечения прорыва; возможна нежелательная беременность. Видимо, это обусловлено усилением метаболизма этинилэстрадиола и левоноргестрела или повышением связывания половых гормонов с глобулинами крови. При назначении карбамазепина дозу этинилэстрадиола следует увеличить. Некоторые рекомендуют использовать препараты, содержащие не менее 50 мкг этинилэстрадиола, а при кровотечениях прорыва еще увеличить дозу. Р. Теофиллин. Карбамазепин может ускорять метаболизм теофиллина, что приводит к снижению уровня теофиллина ниже терапевтического и к обострению бронхиальной астмы. С. Нейролептики - см. гл. 16, п. II.Б. ^