Хронічна мієлоїдна лейкемія.

Хронічна мієлоїдна лейкемія – пухлина, яка виникає з клітини-попередниці мієлопоезу, спільної для гранулоцитарного, еритроцитарного та мегакаріоцитарного паростків кровотворення, що зумовлює втягнення в патологічний процес клітинних елементів усіх трьох вказаних вище “ліній” гемопоезу. Захворювання вперше описано у 1845 році Graigie, Bennett i Virchows. Хронічна мієлоїдна лейкемія займає п’яте місце в структурі захворюваності на гемобластози (8,9% випадків). Захворюваність на 100 000 населення складає 1,0-1,7 випадків.

Етіологія та патогенез остаточно невідомі. В групі хімічних канцерогенів не вдалось ідентифікувати агентів, що мають причинний зв’язок з розвитком хронічної мієлоїдної лейкемії . Доведено, що вплив радіації призводить до збільшення частоти виникнення захворювання. Ймовірно, що в розвитку хронічної мієлоїдної лейкемії важливу роль відіграють молекулярні механізми, пов’язані з утворенням філадельфійської хромосоми. Ph'- хромосома визначається в клітинах кісткового мозку і периферійної крові більш ніж у 95% хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію і є результатом реципрокної транслокації між хромосомами 9 і 22, t(9;22) (q34; q11), яка призводить до утворення 9q⁺-хромосоми і 22q⁺-хромосоми. Продуктом Ph'-хромосоми є комплексний білок bcr/abl (p210). Майже у 5% хворих на ХМЛ Ph'-хромосома не визначається (так звані Ph'-негативні випадки). При цьому у деяких із хворих виявляються характерні аномалії bcr/abl.

Хронічна мієлоїдна лейкемія є клональним мієлопроліферативним захворю­ванням при якому вражаються поліпотентні стовбурові клітини- попередники мієлоїдних, еритроїдних, лімфоїдних клітин і мегакаріоцитів.

Класифікація. Більшість клініцистів виділяють три клінічні фази протікання ХМЛ: хронічну (моноклонову або розгорнуту), прогресуючу (фазу акселерації) і бластний криз (гостру фазу).

Клініка. На початку розвитку захворювання хворі зазвичай скарг не подають. Захворювання часто діагностується випадково при профілактичних оглядах, на прийомі у лікаря з приводу інших хвороб. З прогресуванням процесу клінічна симптоматика стає більш визначеною. Спостерігається підвищена втомлюваність, загальне нездужання, біль в кістках, пітливість. Збільшуються розміри печінки й селезінки. Приєднуються інфекційні ускладнення. Розроблені наступні діагностичні критерії, при виявленні яких може бути виставлений діагноз хронічної мієлоїдної лейкемії в хронічній фазі:

• поєднане або ізольоване збільшення розмірів селезінки і/або печінки;

• вміст лейкоцитів в периферійній крові >80*10⁹/л;

• зсув лейкоцитарної формули вліво з загальною кількістю мієлобластів і промієлоцитів >4%;

• загальна кількість клітин кісткового мозку >350*10⁹/л;

• загальна кількість бластів і промієлоцитів в кістковому мозку >8%;

• вміст клітин нейтрофільного ряду із врахуванням бластних форм в кістковому мозку >85%;

• загальна кількість клітин базофільного і еозинофільного рядів в кістковому мозку >6,5%;

• вміст клітин еритроїдного ряду в кістковому мозку <5%;

• гіперплазія гранулоцитарного паростка (часто в поєднанні з мегакаріоцитарним) паростка в трепанобіоптаті кісткового мозку.

Згідно критеріїв “Міжнародного Реєстру з трансплантації кісткового мозку”, ознаками прогресуючої фази хронічної мієлоїдної лейкемії є наступні:

• кількість лейкоцитів важко контролюється звичайними дозами мієлосану (мілерану) або гідроксисечовини (гідреа); необхідним є збільшення доз цих цитостатичних препаратів або скорочення інтервалів між курсами;

• на фоні ефективної раніше терапії спостерігається швидке подвоєння числа лейкоцитів (менше, ніж за 5 днів);

• число бластних клітин в крові або кістковому мозку ≥10%;

• сумарний вміст бластних клітин і промієлоцитів в крові або кістковому мозку дорівнює або перевищує 20%;

• сумарний вміст еозинофілів і базофілів в крові або кістковому мозку дорівнює або перевищує 20%;

• рефрактерна анемія або тромбоцитопенія, не чутливі до терапії мієлосаном або гідроксисечовиною;

• персистуючий тромбоцитоз;

• виявлення додаткових хромосомних аномалій.

• спленомегалія яка прогресує;

• розвиток мієлофіброзу.

Визначальною ознакою бластного кризу у хворих з хронічною мієлоїдною лейкемією є збільшення сумарної кількості бластних клітин в периферійній крові чи кістковому мозку до 30% і більше. З’являються нові клони клітин, які з прогресуванням захворювання починають переважати. У хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію розрізняють декілька варіантів бластного кризу: мієлобластний, лімфобластний, промієлоцитарний, монобластний, мієломнобластний, еритро­бластний, мегакаріобластний. Пухлинні клітини виходять за межі кісткового мозку, метастазують в селезінку, печінку, лімфатичні вузли, кістки, інші органи і тканини. Хронічна фаза хронічної мієлоїдної лейкемії триває роками. Тривалість життя хворого у фазі бластного кризу, як правило, складає декілька місяців. У хворих розвивається клініка гострої лейкемії: посилюється біль в кістках, наростають симптоми інтоксикації, збільшується печінка, селезінка, розвивається важка анемія, тромбоцитопенія.

Крім описаних варіантів бластного кризу хронічної мієлоїдної лейкемії виділяють екстрамедулярний або позакістковомозковий бластний криз. Він може бути обумовлений появою бластних елементів в лімфатичних вузлах, печінці, селезінці, під шкірою, в інших органах та таканинах, без ознак ураження кісткового мозку, що вказує на його бластну трансформацію. В свою чергу, екстрамедулярний бластний криз поділяють на мієлобластний, лімфобластний і недиференційований.

Ph'-негативні форми хронічної мієлоїдної лейкемії відрізняється швидким прогресуванням та важким протіканням.

Діагностика. В діагностиці допомагає виявлення у хворого збільшення печінки і селезінки та зміни показників крові: нейтрофільний лейкоцитоз із зсувом вліво, базофільно-еозинофільна асоціація (паралельне збільшення кількості базофілів та еозинофілів в лейкоцитарній формулі), розвиток анемії, тромбоцитопенії. При проведенні цитохімічних досліджень у хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію спостерігається позитивна реакція на пероксидазу в середньому у 98,7% клітин, ліпіди – виявляють у 97% цих клітин, а полісахариди – у 95,4% таких клітин. В діагностиці фази хронічної мієлоїдної лейкемії та варіанту бластного кризу велике значення має визначення моноклональних антитіл за методом імунного фенотипування.

Диференційний діагноз хронічної мієлоїдної лейкемії необхідно проводити перш за все з такими захворюваннями, як сублейкемічний мієлоз, гостра лейкемія, лейкемоїдна реакція мієлоїдного типу.

Сублейкемічним мієлозом хворіють особи у віці 50-60 років і старше, для цього захворювання характерний більш тривалий перебіг, помірна клінічна симптоматика, значна спленомегалія, помірна анемія та лейкоцитоз, значний тромбоцитоз. Окрім того, на відміну від хронічної мієлоїдної лейкемії в мієлограмі при сублейкемічному мієлозі переважають зрілі або дозріваючі нейтрофіли, число мегакаріоцитів перевищує норму. Вирішальне значення має трепанобіопсія, визначення Ph'-хромосоми в клітинах кісткового мозку.

Для гострої лейкемії характерний лейкемічний провал (hiatus leucaemicus), в той час, як при хронічній мієлоїдній лейкемії в лейкограмі наявні “проміжні форми”. При гострій лейкемії відсутня еозинофільно-базофільна асоціація. Кількість тромбоцитів при хронічній мієлоїдній лейкемії нормальна, або підвищена, в той час як при гострій лейкемії з самого початку реєструється тромбоцитопенія, в кістковому мозку спостерігається значна кількість бластних клітин (більше 30%), зниження кількості або відсутність мегакаріоцитів, пригнічення нормального гемопеозу.

Лейкемоїдна реакція мієлоїдного типу розвивається при активному туберкульозному процесі, екзогенній інтоксикації спричиненій отруєнням сульфаніламідами, оловом, ртуттю, адреналіном, серцевими глікозидами, чадним газом. Вона спостерігається також при гострих запальних та інфекційних захворюваннях (сепсис, скарлатина, бешиха, гнійні процеси, пневмонія, гнійні випітні плеврити, дифтерія, дизенетерія, висипний тиф тощо). Крім характерного клінічного перебігу перерахованих захворювань в диференційній діагностиці допоможе відсутність в лейкограмі базофільно-еозинофільної асоціації, наявність токсичної зернистості в нейтрофілах, відсутність змін у мієлограмі. Прояви лейкемоїдних реакцій зникають при усуненні причин, що їх викликали. При метастазуванні пухлини в кістковий мозок в ньому можна виявити атипові пухлинні клітини.

Лікування. Лікування ХМЛ залежить від стадії захворювання. На ранніх стадіях, у випадку слабо виражених клініко-гематологічних проявів, рекомендують загальноукріплювальну терапію, яка має бути багата на вітаміни. Хворі знаходяться на диспансерному спостереженні.

За наявністю ознак прогресування хвороби призначають мієлосан, який діє головним чином на стовбурові кровотворні клітини, менш активно - на клітини-попередниці окремих паростків кровотворення і майже не впливає на швидко проліферуючі клітини. Мієлосан призначають всередину, доза залежить від кількості лейкоцитів і розмірів селезінки. Дозування залежить від рівня лейкоцитозу, коливається в межах 2-8 мг/добу. При рівні лейкоцитів 15х10⁹/л - препарат призначають по 2 мг 2-3 рази на тиждень. При досягненні ремісії проводять підтримуючу терапію: прийом препарату по 2-4 мг 1-3 рази в 7-10 днів. Курсова доза зазвичай складає 250-300 мг. У хворих, резистентних до мієлосану, або при відсутності ефекту від нього, в хронічній стадії захворювання назначають мієлобромол або гексафосфамід або ж гідроксисечовину (гідреа).

Гексафосфамід, як і мієлобромол діє переважно на пул клітин, що проліферують. В залежності від рівня лейкоцитозу мієлобромол призначають по 125-250 мг в день під контролем показників крові (можливий розвиток цитопенічних реакцій). Тривалість курсу індивідуальна (як правило 2-4 тижні). Для підтримуючої терапії застосовують мієлобромол в дозах 125-250 мг 1 раз в 5-7-10 днів. Гексафосфамід призначають по 20 мг в день при кількості лейкоцитів 100х10⁹/л, при лейкоцитозі в межах 90-80х10⁹/л – по 10 мг щоденно або по 20 мг через день. Згодом при зменшенні лейкоцитозу – 10-20 мг двічі на тиждень. Середня курсова доза: 150-600 мг. Підтримувальна терапія проводиться в дозі 10-20 мг гексафосфаміду 1 раз в 7-10-15 днів.

Гідроксисечовина (гідреа) також використовується в якості первинного засобу лікування хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію. Вона впливає на мієлоїдні клітини, що проліферують. Призначають гідреа в добовій дозі 40-50 мг/кг маси тіла з наступним зниженням під контролем числа лейкоцитів. Доза підтримуючої терапії – 20мг/кг маси тіла. Зазвичай курс лікування триває 2-3 тижні. Полхіміотерапія застосовується в розгорнутій стадії хронічної мієлоїдної лейкемії, коли монотерапія неефективна. Використовують схеми “7+3”, АВАМП (цитозин-арабінозид +вінкристин+метотрексат+6-меркаптопурин+преднізолон), ЦВАМП (циклофосфан +вінкристин+аметоптерин+6-меркаптопурин+преднізолон), програму L-15. Лікуван­ня бластного кризу проводиться по програмі лікування гострої нелімфобластної або лімфобластної лейкемії. Добрий ефект при хронічної мієлоїдної лейкемії дає застосування інтерферону. Відомо, що α₂-інтерферон інгібує ріст колоній гранулоцитів та моноцитів, а γ-інтерферон впливає на стовбурову клітину. α₂-інтерферон застосовують в дозі 3-5 млн ОД/м², а γ-інтерферон – по 0,25-5 мг/м² дом’язево, щодня, упродовж 3-12 місяців. Терапія інтерфероном може призводити до ліквідації клону клітин з філадельфійською хромосомою.

В розгорнутій стадії захворювання можливе застосування променевої терапії, лейкоцитофорезу, спленектомії. Проте єдиним методом, який дає шанс повного виліковування хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію є трансплантація кісткового мозку від ідентичних за HLA-системою близьких родичів, або однояйцевих близнюків. Хворим на хронічну мієлоїдну лейкемію призначають симптоматичну терапію, яка включає в себе дезінтоксикаційні заходи, лікування інфекційних ускладнень, анемії, тромбоцитопенії.

Мієломна хвороба.

Мієломна хвороба, плазмоцитома, хвороба Рустицького-Калера – клональне злоякісне захворювання, зумовлене проліферацією і нагромадженням в кістковому мозку плазматичних клітин, які виробляють секрет у вигляді структурно гомогенних імуноглобулінів.

Хворіють люди старші 40-50 років. Етіологія невідома. Ризик розвитку мієломної хвороби зростає під впливом радіоактивного опромінення і біохімічних чинників (бензолу, органічних розчинників).

В патогенезі мієломної хвороби вирішальну роль відіграють цитокіни. Інтерлейкін-6 є основним цитокіном, який сприяє утворення остеокластів. Остеокластактивуючий фактор, який виділяється мієломними клітинами, був ідентифікований як інтерлейкін 1b і фактор некрозу пухлин. Ці чинники можуть сприяти розвитку резистентності пухлини до лікування і призводити до деструкції кісток.

Класифікація. Згідно з імунохімічною класифікацією розрізняють варіанти мієломної хвороби: G, A, D, E, Бенс-Джонса, несекретуюча та М-мієлома. G-мієлома діагностується в 50% випадків, А-мієлома - в 25%, хвороба Бенс-Джонса (хвороба легких ланцюгів) зустрічається в 12-20% хворих.

Згідно клініко-анатомічній класифікації (Андрєєва Н.Е., 1998) виділяють наступні форми мієломної хвороби:

• дифузно-вогнищеву (у 60% хворих);

• дифузну (у 24% хворих);

• множинно-вогнищеву (у 15% хворих);

• рідкісні форми (склерозуюча, переважно вісцеральна (в 1%).

За перебігом розрізняють хронічну (розгорнуту) та гостру (термінальну) фази захворювання. Мієломну хворобу класифікують також за стадіями (за Durin та Salman). До критеріїв І стадії відносять:

· рівень гемоглобіну більше 100 г/л або гематокриту більше 32%,

· нормальний рівень кальцію сироватки крові ,

· низький рівень продукції мієломних білків (Ig G<50 г/л, Ig А<30 г/л, білок Бенс-Джонса в сечі <4 г/добу),

· величина пухлинної маси <0,6 кг/м²,

· відсутність ураження кісток або остеопорозу.

До другої стадії відносять хворих, які за параметрами не входять в І-шу та ІІ-гу групи. Щоб виставити ІІІ стадію захворювання повинні бути наявні наступні критерії:

· рівень Нв<85 г/л; гематокриту <25%,

· рівень кальцію сироватки >12 мг/100 мл,

· високий рівень мієломних білків в сироватці крові і в сечі (Ig G<70 г/л, Ig А<50 г/л, білок Бенс-Джонса в сечі >12 г/добу),

· наявність більше трьох ділянок ураження кісткової тканини

· величина пухлинної маси більше 1,2 кг/м².

До основних синдромів розгорнутої клінічної картини мієломної хвороби відносять: ураження скелета, нервової системи, нирок, синдром підвищеної в’язкості крові, геморагічний синдром, синдром порушення гемопоеза, пригнічення імунітета.

Ураження кісток пов’язане як з вогнищевим пухлинним ростом плазматичних клітин у вигляді кісткових пухлин, так і з виділенням ними остеокластактивуючого фактора. Деструктивні процеси розвиваються переважно в плоских кістках, ребрах, хребті, черепі, тазу, проксимальних відділах трубчастих кісток, нерідко розвиваються компресійні переломи хребта, защемлення нервових закінчень.

Ураження нервової системи – можуть спостерігатись параплегії, геміплегії або геміпарез, полінейропатії, гіперкальціємічна енцефалопатія.

Важким ускладненням мієломної хвороби є мієломна нефропатія, яка виявляється протеїнурією, нирковою недостатністю, гематурією. Не характерний розвиток гіпертензії, ретинопатії та набряків. Ниркова недостатність призводить до смерті третини хворих на мієломну хворобу. Високий вміст в сироватці крові протеїнів зумовлює підвищення в’язкості крові, що проявляється у вигляді сухості шкіри і слизових оболонок, синдрому Рейно, звиразкуванням шкіри, парапротеїне­мічною комою. Геморагічний синдром спостерігається у 15% хворих з мієломою G і у 30% хворих з А-мієломою внаслідок осідання парапротеїнів на мембранах тромбоцитів, утворення ними комплексів з V, VII, VIII факторами зсідання крові, периваскулярного відкладання амілоїду.

Внасідок порушення гемопоезу може розвиватись анемія, в 85-90% хворих в кістковому мозку виявляють мієломноклітинну інфільтрацію. У хворих з мієломною хворобою спостерігають пригнічення імунітету внаслідок порушення антитіло­утворення, зменшення кількості гранулоцитів, тощо.

В деяких хворих білок Бенс-Джонса може взаємодіяти з колагеном і відкладатись в тканинах у вигляді параамілоїду, який уражає, в основному, тканини, багаті на колаген – шкіру, судини, суглоби, сухожилля, м’язи (міокард, язик). При наявності кріоглобулінемії спостерігається поява на холоді висипань на шкірі, акроціаноз, оніміння пальців рук.

Діагностика. Патогномонічним для мієломної хвороби є плазмоклітинна інфільтрація кісткового мозку (плазмоцитоз більше 10%) та моноклональна імуноглобулінемія (сироватковий М-компонент або білок Бенс-Джонса в сечі). В аналізі крові спостерігається висока ШОЕ, еритроцити склеєні у вигляді “монетних стовпчиків”, виявляються плазматичні клітини, нормохромна нормоцитарна (інколи макроцитарна) анемія, кількість ретикулоцитів знижена. Розроблені великі і малі критерії діагностики мієломної хвороби:

Великі критерії:

• плазмоцитоз в кістковому мозку (більше 30% плазматичних клітин);

• різке зростання моноклональних імуноглобулінів на електрофореграмі: Ig G>35 г/л, Ig А>1,0 г/24 год

Малі критерії:

• плазмоцитоз в кістковому мозку (10-30%);

• різке зростання моноклональних імуноглобулінів визначається, але рівні їх менші за вказані вище;

• літичне ураження кісток;

• концентрація нормальних Ig М<0,5 г/л, Ig А<1,0 г/л, чи Ig G<6,0 г/л.

Діагноз мієломної хвороби виставляють при наявності як мінімум одного великого критерію і не менше трьох малих.

При мієломній хворобі М-протеїни в 60% випадків є імуноглобулінами класу G , в 20% - Ig А, можуть зустрічатись біклональні гамапатії.

Запідозрити мієломну хворобу можна при гіперпротеїнемії більше 100 г/л, зменшенні альбуміно-глобулінового співвідношення менше 1. Патологічні імуно­гло­буліни виявляють на електрофореграмі білків сироватки крові за наявністю вузької і різко обмеженої фракції (М-компонент). При рентгенологічному дослідженні кісток у хворих з мієломною хворобою спостерігаються дефекти округлої чи овальної форми різної величини, остеопороз та деструкція хребців. При дифузній формі виявляється тільки дифузний остеопороз.

До обов’язкових обстежень у хворих на мієломну хворобу відносять визначення рівня кальцію в крові, креатиніна, натрію, калію, дослідження функції нирок (при наявності протеїнурії), визначення часу зсідання крові, проба Дуке.

При імунофенотипуванні визначають експресію білків-антигенів рецепторів лімфоцитів клітинами мієломного клону СДВ8, СД49, СД56, в той час як нормальні плазматичні клітини експресують антиген СД19. Вважають, що саме втрата здатності синтезувати антиген СД19 може приводити до нагромадження мієломної маси.

Диференційний діагноз. Для макроглобулінемії Вальденстрема характерна проліферація дрібних лімфоцитів з плазмоцитованою цитоплазмою, при мієломній хворобі М-протеїн представлений частіше всього IgG, IgА, а при хворобі Вальденстрема - IgМ. Початкові стадії мієломної хвороби необхідно диферен­ціювати від захворювань нирок, хронічних захворювань печінки, туберкульозу, системних захворювань сполучної тканини. В постановці діагнозу допоможе дослідження кісткового мозку, біохімічне дослідження крові, імунофенотипування, визначення М-компоненту та білка Бенс-Джонса.

Лікування. Солітарна форма мієломної хвороби підлягає лікуванню променевою терапією в сумарній дозі 40-50 Гр.

Курси поліхіміотерапії застосовують при “тліючій” формі мієломної хвороби, при розвитку ниркової недостатності, анемії, зростання рівня М-компоненту, гіперпарапротеїнемії, вираженій деструкції кісткової тканини. Лікування розпочинають із застосування мелферану (алкерану) 8 мг/м² в поєднанні з преднізолоном (60 мг/м²). Цикли повторюють кожні 4 тижні. При явищах ниркової недостатності застосовують циклофосфан 150-300 мг/м² довенно з преднізолоном 50-100 мг всередину (1 раз в 3 тижні). Застосовують також курси поліхіміотерапії: протокол М2 (вінкристин, BCNU, алкеран, циклофосфамід, преднізолон) 1-3 цикли через 5 тижнів; схема АВЦМ (адріабластин, BCNU, циклофосфамід, мелфалан). При прогресуванні мієломної хвороби застосовують терапію другої лінії і схеми ВАД (вінкристин, адріабластин, дексаметазон); ЦАВП (циклофосфамід, адріабластин, вінкристин, преднізолон).

Алогенну трансплантацію кісткового мозку використовують у хворих, які молодші за 55 років. Для підтримуючої терапії та з метою досягнення ремісії або стабілізації процесу застосовують альфа-інтерферон (реальдирон) в дозі 3 млн ОД/м² тричі в тиждень. При вираженій анемії доцільно призначити еритропоетин. Плазмаферез призначають хворим на мієломну хворобу з синдромом підвищеної в’язкості крові, процедуру проводять 2-3 рази на тиждень, всього 4-6 сеансів.

При компресійних переломах застосовують тривале витяжіння, спеціальні корсети, детальну репозицію і фіксацію уламків, при показах – хірургічний остеосинтез. Для забезпечення постійного навантаження на опірні частини скелета хворим показане заняття лікувальною фізкультурою. Для лікування деструктивних уражень кісток застосовують сучасний препарат аредіа, який попереджує або сповільнює прогресування уражень скелета і їх патологічні наслідки (компресійні переломи, тощо). Препарат вводять в дозі 90 мг одноразово кожні 4 тижні. При лікуванні інфекційних ускладнень поряд з антибактеріальною терапією показане введення препаратів імуноглобулінів. Тривалість життя хворих, які отримують сучасне лікування складає 50 місяців.

Неходжкінські злоякісні лімфоми.

Неходжкінські злоякісні лімфоми - пухлини, що розвиваються з клітин лімфоїдної тканини, характеризуються локальним ростом і на початкових стадіях не супроводжуються дифузними ураженнями кісткового мозку.

Неходжкінські злоякісні лімфоми надзвичайно гетерогенні за походженням, рівнем, диференціювання та функціональними ознаками клітин, з яких складається субстрат пухлини. У дорослих в більшості випадків діагностуються первинні пухлини різних груп лімфатичних вузлів. Екстранодальні осередки ураження зустрічаються рідше. Первинна локалізація процесу корелює з цитологічним варіантом пухлини та багато в чому визначає клінічні вияви захворювання і прогноз. Чоловіки хворіють частіше жінок, у дорослих захворювання зустрічається найчастіше у віцівід 16до ЗО років, а також старших90 років.

Етіологіядо цього часу остаточно нез'ясована. Підвищений ризик захворюваності спостерігається у дітей з вродженими і набутими імунодефіцитами. Певний вплив може здійснювати антигенна стимуляція при багатьох хронічних інфекційних захворюваннях, які викликають дисфункцію імунорегуляторних механізмів. Існують дані про зв'язок віруса Єпштейна-Барра з лімфомою Беркітта, яка є ендемічним захворюванням серед дітей африканського континенту.

Діагнознеходжкінських злоякісних лімфом може бути встановлений після біопсії та вивчення видаленої пухлини, або її частини за допомогою гістологічних, цитологічних, в тому числі цитохімічних та імунофенотипічних методів, дослі­дження кісткового мозку та трепанобіоптату. Для уточнення клінічної стадії, тобто розповсюдження процесу, обстеження хворого доповнюється даними УЗД, комп'ютерної томографії, магнітного резонансу, сцинтіграфії печінки, селезінки, кісток скелету.

В останні 10 років значно розширились уявлення про природу лімфоїдних пухлин. Завдяки використанню сучасних методів діагностики описано нові види неходжкінських злоякісних лімфом, які раніше не входили в класифікації. Міжнародною групою по вивченню лімфом були розроблені пропозиції по об'єднанню раціональних аспектів європейських і американських класифікацій, які отримали назву: "Переглянута Євро-Американська класифікація лімфом" - REAL-класифікація, де згуртовані разом лімфоми, які мають схожі морфологічні риси. За характером росту неходжкінські злоякісні лімфоми поділяють на нодулярні (фонікулярні) та дифузні. Для нодулярних лімфом характерним є утворення псевдофолікулярних структур, які, на відміну від справжніх фолікулів, розташовуються не тільки в корковому, але і в мозковому шарі лімфоцитів, мають великі розміри, нечіткі контури. Фолікулярний характер росту властивий в основному В-лімфоцитам із центрів-фолікулів (І-переважно з малих клітин, ІІ – із суміші малих і великих клітин, ІІІ - переважно з великих клітин). Дифузний тип росту з тотальним розростанням клітин, повним стиранням структур лімфовузла властивий всім видам неходжкінських злоякісних лімфом. Неходжкінські злоякісні лімфоми поділяють також за ступенем злоякісності (високого, низького, проміжного ступеня). Лімфоми розрізняють також за перебігом (табл. 63).

Клінічна картина різноманітних форм неходжкінських злоякісних лімфом має багато спільних рис. Першим симптомом захворювання часто буває збільшення лімфатичних вузлів, селезінки, яєчка, долі щитовидної залози тощо. В деяких випадках розвитку пухлини передує клініка загальної інтоксикації. Часто хвороба може розвиватися під маскою аутоімунної гемолітичної анемії, геморагічного васкуліту, поліартриту, екземи. Лімфатичні вузли мають щільну консистенцію, рухомі, неболючі, утворюють конгломерати, що досягають великих розмірів (16-20см в діаметріі можуть перетискувати великі судини середостіння, викликати застій в системі верхньої порожньої вени. При перетискуванні трахеї пухлина може порушувати функцію дихання.

При збільшенні лімфатичних вузлів у воротах печінки та стисненні загального жовчовивідного протоку спостерігається жовтяниця. Збільшення брижових та заочеревинних лімфатичних вузлів призводить до порушення функції кишківника, сечових органів.

Аналіз периферійної крові без особливостей. Кількість лейкоцитів нормальна або підвищена, особливо при деяких формах неходжкінських злоякісних лімфом низького ступеня злоякісності, наприклад при лімфоцитарних неходжкінських злоякісних лімфомах, перебіг яких супроводжується лейкоцитозом, за рахунок лімфоцитоза. Вагомих змін в лейкоцитарній формулі не спостерігається.

Показники червоної крові і кількості тромбоцитів на початку захворювання, як правило, не змінюються. При прогресуванні процесу розвивається нормохромна анемія і та тромбоцитопенія. Зниження показників периферійної крові може бути зумовлене застосуванням цитостатичної та променевої терапії. ШОЕ буває підвищеною.

Лімфобластна лімфома з В-клітин-попередників. Серед лімфобластних лімфом пухлини В-клітинного походження складають біля 20%. Частіше хворіють діти ніж дорослі. Головні осередки ураження локалізуються, як і при Т-клітинних формах, в лімфатичних вузлах, шкірі, кістках. В процес рано втягується кістковий мозок.

Відсутність на мембранах клітин CD10,CD34 іCD24 або наявністьCD13 іCD33 вважаються несприятливими прогностичними факторами при злоякісних лімфобластних лімфомах.

Лімфоплазмоцитарна лімфома/імуноцитома частіше спостерігається у хворих похилого віку. Вражаються лімфатичні вузли, селезінка, кістковий мозок, але можливим є розвиток і екстранодальних осередків ураження, а також поява пухлинних клітин в периферійній крові. В сироватці крові визначається моноклоновий парапротеін типа IgМ, в зв'язку з чим може розвиватися синдром підвищеної в’язкості крові.

Для лімфоми мантійної зони характерним є лімфаденопатія, спленомегалія, екстранодальні ураження, особливо органів травного тракту. Перебіг захворювання помірно-агресивний. При прогресуванні процесу спостерігається інфільтрація пухлинними клітинами кісткового мозку.

Фолікулярна лімфома з клітин центрів фолікулів (центроцитів) спостері­гається серед лімфом найчастіше, і як правило, у дорослих. Майже 40% хворих з пухлинами лімфоїдної тканини страждають на фолікулярну лімфому. Осередки ураження виявляються в лімфатичних вузлах, селезінці, кістковому мозку, а також екстранодально. При прогресуванні захворювання можлива трансформація в великоклітиннуклітинну В-неходжкінську злоякісну лімфому.

Класичний варіант лімфоми Беркітта описаний у дітей Східної Африки та Нової Гвінеї. Характеризується ураженням кісток, лімфатичних вузлів, нирок, яєчників, легень. Кістковий мозок залучається в процес рідко.

Т-лімфобластні неходжкінські злоякісні лімфоми зустрічаються частіше у підлітків і молодих чоловіків. Захворювання супроводжується збільшенням лімфа­тичних вузлів і/ або наявністю пухлини середостіння (тимуса), часто перебігає з лейкемізацією.

У хворих з грибоподібним мікозом/синдромом Сезарі виявляються численні ураження шкіри у вигляді вузлів, бляшок. Крім того спостерігаються ураження лімфатичних вузлів.

Т-клітинна лімфома кишківника зустрічається у дорослих, перебігає з ентеропатією, виразками і перфорацією слизової оьолонки тонкого кишечника.

Ураження кісткового мозку може спостерігатися при будь-якій морфологічний формі неходжкінських злоякісних лімфомах .

Диференційний діагнознеходжкінських злоякісних лімфом проводять з хронічним неспецифічним лімфаденітом, хворобою "від кошачих подряпин", інфекційним мононуклеозом, туберкульозом лімфатичних вузлів. Динамічне спостереження за хворими з проведенням біопсії лімфатичних вузлів та морфо­логічним аналізом відбитків і імунофенотипування пухлинної тканини дає можливість встановити діагноз. Щоб віддеференціювати неходжкінські злоякісні лімфоми від хронічної лімфоїдної лейкемії, карциноми профодять імунне фенотипування клітин.

За перебігом і прогнозом неходжкінські злоякісні лімфоми поділяють на сприятливі, якими вважаються лімфоми низького ступеня злоякісності, та несприятливі - лімфоми високого ступеня злоякісності.

Лікування.Основою для складання плану лікування неходжкінських злоякісних лімфомах є ступінь злоякісності та стадія пухлинного ураження, які визначають інтенсивність лікування. В комплексній терапії неходжкінських злоякісних лімфом використовується поліхіміотерапія в комбінації з променевою терапією та хірургічними методами.

Хірургічне лікування показане тільки при поодиноких пухлинах шлунково-кишкового тракту, щитовидної залози, молочної залози. Якщо виникає сумнів в радикальності проведеної операції, а також при лімфомах високого ступеня злоякісності, хірургічне втручання повинне бути обов'язково доповнене поліхіміотерапією. Показниками до видалення селезінки при неходжкінських злоякісних лімфомах є первинна лімфома селезінки без ознак генералізації, загроза розриву селезінки, цитопенія, яка обумовлена гіперспленізмом ( при наявності спленомегалії). Променева терапія, як самостійний метод лікування при неходжкінських злоякісних лімфомах застосовується рідко.

Ступінь інтенсивності лікування та схема хіміотерапії залежить від гістологічного варіанту лімфоми, імунофенотипу та від стадії. При неходжкінських злоякісних лімфомах низького ступеня злоякісності тривалий час можна проводити монохіміотерапію циклофосфаном по 200мг на добу або по 400мг через день; хлорбутином (лейкераном) по 10мг 5разів на тиждень. Преднізолон в дозі 30-40мг на добу посилює дію протипухлинних препаратів. Такі курси лікування повторюють кожні 5-6 місяців. При лімфомах високого ступеня злоякісності призначають курси поліхіміотерапії за схемами COP ,CVPP,LVPP, CHOP, CAMPтощо.

В останні роки для лікування окремих форм неходжкінських злоякісних лімфом низького ступеня злоякісності застосовують альфа-інтерферони (лаферон, інтрон-А ). Як правило, таке лікування проводять параллельно з хіміотерапією та перед або після неї. Застосування альфа-інтерферона може збільшувати у 1,5-2 рази число повних ремісій. Препарат призначають в дозі 6-9 млн МО/день. Для підтримуючоої терапії призначають 3-5 млн МО/день 3 рази на тиждень. Тривалість лікування 12-18 місяців.

Середня тривалість життя хворих на неходжкінські злоякісні лімфоми низького ступеня злоякісності складає 7 років, високого – до 1 року.

Еритремія.

Еритремія (справжня поліцитемія, хвороба Вакеза), - прог­ресуюче мієлопроліферативне захворювання, яке характеризуєть­ся, в першу чергу, збільшенням маси еритроцитів, а у 2/3 хворих одночасним збільшенням кількості лейкоцитів і тромбоцитів.

Етіологія.Поширеність еритремії серед коливається в межах 0,5-1,0 на 100 тисяч населення, зростає з віком. Переважно хворіють чоловіки у віці 50-60 років. Етіологія захворювання невідома.

Патогенез.Еритремія розвивається внаслідок ушкодження стовбурової клітини-попе­редниці мієлопоезу, проте існує думка, що проліферативний процес при цій патології розвивається на рівні поліпотентної стовбурової клітини. Це пояснює втягнення в процес всіх трьох клітинних ліній кісткового мозку.

Класифікація. В протіканні еритремії розрізняють три стадії: І – початкова, протікає безсимптомно, характеризується помірною плеторою, незначним еритроцитозом, селезінка не збільшена. ІІ стадія – розгорнутих клінічних проявів (еритремічна) поділяється на ІІА – відсутня мієлоїдна метаплазія селезінки, спостерігається гепатоспленомегалія. В крові – еритроцитемія, тромбоцитоз, зсув лейкоцитарної формули вліво, збільшення числа базофілів. В кістковому мозку – тотальна гіперплазія трьох ростків, мегакаріоцитоз. ІІВ стадія- характеризується наявністю метаплазії селезінки, виражені плетора, сплено- і гепатомегалія. В аналізі крові – панцитоз, зсув лейкоцитарної формули до мієлоцитів. ІІІ стадія – термінальна (анемічна). Характеризується розвитком вторинного мієлофіброзу, анемії, тромбоцитопенії, лейкопенії. В печінці і селезінці – мієлоїдна метаплазія.

Клініка. Захворювання характеризується тривалим і відносно доброякісним перебігом. Спостерігається червоно-ціанотичне забарвлення шкіри обличчя, вух, носа, шиї, дистальних відділів кінцівок. У половини хворих виникає свербіння шкіри, особливо після прийому водних процедур. Частими симптомами є головний біль, загальна слабість, запаморочення, швидка втомлюваність, зниження пам’яті, безсоння; оніміння, пощипування та біль в кінчиках пальців (еритромелалгії), порушення зору. Порушення мікроциркуляції, схильність до підвищеного тромбоутворення призводить до виникнення у таких хворих ішемічної хвороби серця, артеріальної гіпертензії, транзиторних порушень мозкового кровообігу, інсультів.

В 25% хворих можуть спостерігатись виразкові ураження шлунково-кишкового тракту, які виникають внаслідок тромбозів судин шлункуі 12-палої кишки, ішемії, порушення трофіки слизової. Інколи можуть виникати кровотечі із варикознорозширених вен стравохода, шлунка, тромбози мезентеріальних судин. Спленомегалію виявляють в 90% пацієнтів, рідше спостерігається збільшення розмірів печінки.

Діагностика еритремії базується на цитоморфологічному дослідженні крові, кісткового мозку, даних додаткових методів обстеження. Запідозрити еритремію можна у чоловіків при зростанні рівня Нb понад 170 г/л, кількості еритроцитів вище 6,0х10¹²/л, у жінок – відповідно 150 г/л, та 5,3х10¹²/л. Найбільш інформативним є визначення загального об’єму еритроцитів за допомогою радіологічного метода, який при еритремії у чоловіків переивщує 36 мл/кг, а у жінок 32 мл/кг. Окрім згаданих вище показників у хворих справжньою поліцитемією виявляють зростання гематокриту, з прогресуванням процесу приєднується тромбоцитоз, може спостерігатись лейкоцитоз із зсувом лейкоцитарної формули вліво до мієлоцитів; у 5-8 разів зростає в’язкість крові. ШОЕ різко сповільнена (0-2 мм/год). Збільшена активність лужної фосфатази нейтрофілів (180-300 уо), що є патогномонічним для еритремії. Пунктат кісткового мозку часто малоінформативний, розведений периферійною кров’ю, тому для верифікації діагнозу доцільно проводити гістологічне дослідження кісткового мозку (трепанобіопсію), при якому спостерігається гіперплазія еритроцитарного або всіх трьох ростків мієлопоезу, помірне підвищення кількості еритро- і нормобластів.

Гістологічне дослідження кісткового мозку дозволяє відди­ференціювати еритремію від мієлофіброзу. У першому випадку має місце повне заміщення жирового депо гіперплазованою гемопоетичною тканиною, особливо мегакаріоцитами, явища фіброзу відсутні або незначні. При другій патології виявляють змінену архітектоніку кістки, гемопоетична тканина витіснена сполучною.

У сироватці хворих на еритремію виявляють підвищений рівень вітаміну В₁₂, зростання в’язкості крові, високий гематокрит, високий рівень сечової кислоти. У хворих з частими кровопусканнями може розвиватись сидеропенія.

Для об'єктивізації діагностики еритремії запропоновано стандартизовані критерії симптомів (табл. 66).

Діагноз рахується вірогідним, якщо у хворого наявні всі три критерії категорії, або ж два критерії категорії А в поєднанні з двома будь-якими із категорії В.

Диференційний діагноз еритремії. Захворювання необхідно диферен­ціювати від вторинних та відносних еритроцитозів.

Вторинні еритроцитози можна розподілити на фізіологічні, тобто такі, що виникають внаслідок компенсаторної гіперпро­дукції еритропоетину, та еритроцитози внаслідок неадекватної продукції еритропоетину. До першої групи відносяться: гіпоксія в результаті перебування на висоті, серцево-судинні захворю­вання, особливо вроджені вади серця, захворювання легень з альвеолярною гіповентиляцією, у завзятих курильщиків, при мет­гемоглобінемії, при сімейній поліцитемії (наявний аномаль­ний гемоглобін з високою афінністю до кисню). До другої групи відносяться деякізахворювання нирок, як гідронефроз, кисти та гіпоксія нирок внаслідок тромбування ниркових артерій, а також масивні фіброміоми матки, первинний рак печінки на початкових стадіях та гемангіома мозочка.

До відносних еритроцитозів належать еритроцитози, які виникають внаслідок зменшення об’єму циркулюючої плазми і вторинного згущення крові з відносним переважання еритроцитів в одиниці об’єму крові – при зневодненні організму, перерозподілі плазми, при опіках, нейросудинних реакціях.

Лікуванняеритремії. Найбільш широко для лікування еритремії застосовуються кровопус­кання на фоні терапії антикоагулянтами: перед проведенням кро­вопускання, хворому підшкірно, в передню черевну стінку вво­дять 5 тис. од. гепарину, у випадках загрози тромбоутворення в наступні після кровопускання дні можна продовжувати застосу­вання прямих антикоагулянтів в половинних дозах. Обов'язковим є проведення гемодилюції сольовими розчина­ми

або низькомолекулярнимии декстранами (реополіглюкін), які покращують мікроцирку­ляцію. З метою профілактики тромбоутво­рення застосовують дезагре­ганти: трентал, діпірідамол (курантил), тіклід аспірин, тощо.

Цитостатична терапія застосовується у хворих з вираженою проліферацією тромбоцитарного або всіх трьох паростків ге­мопоезу, прогресуючим збільшенням селезінки або печінки.

На даний час в лікуванні еритремії використовують мієлосан, який призначають у зв'язку з гіпертромбоцитозом та прогресуючою спленомегалією в дозі 2-6 мг на добу тривалістю не більше 4-6 тижнів. Короткий період застосування пояснюється вираженим мі­єлосупресивним впливом препарату .

Гідроксисечовина - цитостатик, який впливає на проліферу­ючі клони клітин, призначається в дозі 1-1,5 г на добу. Препа­рат має короткотривалий ефект, і хворі потребують паралельного проведення кровопускань.

У хворих з гіперурікемією показаним є засто­суванння аллопуринолу (мілуриту). Пацієнтам, яким часто прово­дяться кровопускання, допускається призначення препаратів заліза, оскільки у більшості випадків розвивається сидеропенія.