2///46 Современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза.Значение онкогенов и онкобелков в канцерогенезе.Стадии канцерогенеза(инициация,промоция,прогрессия).

Канцерогенные агенты способны превращать нормальные клетки в опухолевые в результате генотоксических и негенотоксических воздействий. В первом случае первично возникают изменения в геноме, во втором происходят эпигенетические изменения, к которым приводят цитотоксичность со стойкой пролиферацией, нарушение межклеточного взаимодействия, нарушение гормонального баланса, ингибирование апоптоза, нарушение убиквитинирования пролиферативных сигналов и др.

По происхождению дел на эндогенные(продукты обменов стероидов,аминокислот,белков организма) и экзогенные(класс углеводордов,аминов)

По характеру действия 1)вещ-ва местного действия 2)вещ-ва отдаленного органотропного действия 3)вещ-ва множественного дей-я.

Онкогены – гены, которые часто находятся в ДНК- (аденопаповавирусы) и РНК-содержащих (ретровирусы) вирусах, а также в геноме опухолевых клеток. Онкогены обусловливают превращение нормальных клеток эукариот на злокачественные при участии онкобелков, которые они кодируют. Образуются онкогены с видоизмененных нормальных генов (проонкогенов), которые широко представлены в разных видах организмов. Образование проонкогенов происходит вследствие точечных мутаций, амплификации и усиления экспрессии генов, хромосомных перестроек.

Факторы способствующие канцерогенезу:

Химические факторы

Вещества ароматической природы. Эндогенные химические канцерогены (ароматические производные аминокислоты триптофана)-опухоли половых органов.Простые химические соединения (хром,никель,кобальт)

Физические факторы различные виды излучений.

Биологические факторы-вирус Эпштейна-Барр имеет отношение к лимфоме Беркитта. Опухоли шейки матки, возможно, связаны с вирусом простого герпеса (тип 2), а вирус гепатита В часто ассоциируют с некоторыми формами рака печени.

Наследственная предрасположенность.

Патогенез опухоли-рассматривает механизм развит оп в организме-онкогенез. 3 этапа: 1)Инициальный-рассматрив механизмы превращения норм кл в опухолевые.Точные механизмы этого не известны,один ученый ч\считает,что основу оп.трансформации составляет изменение генома в кл под влиянием онкогенных факторов. Существует несколько теорий опухолевой трансформации клеток:1-мутационная теория-обьясняет оп.трансформацию кл с позиции мутации в геноме под влиянием онкогенных факторов.Вначале счит,что изменение в геноме является хромосомной мутацией.Мутация регуляторных факторов.Следствием явл превращение изменений нормальных клеток в антигенные.2-эпигеномная -продукты нарушенного метаболизмав клетке воздействуют на геном,меняя функциональную активность регуляторных генов,что приводит к трансформации клеток.3-вирусогенетическая-характеризует роль вирусов в процессе опухолевой трансформации клетки.Академик Зильбер-по его мнению вирус проникает в клетку,встраивает участок своей молекулы в ДНК.Начинается синтез в клетке вируса белков которые способны к трансформации.4-трансформация онкогена авторы даной теории считают,что в геноме каждой клетки есть ген-онкоген.Он имеет информацию об опухолевой трансформации клеток.В норме этот ген находится в репресивном (подавленом) состоянии. Реализация прогр. становится возможным после активации протоонкогенов с превращением его в онкоген.С этого момента прогр. запускаетсяЭта прогр. включае в себя синтез онкобелков-мощные ростовые факторы которые способны трансформир клетки.Активный протоонкоген способствует:1)мутация протоонкогена 2)присоединение к протоонкогену усилителя(активатора)

2)этап промоции-характеризуется размножением оп.клеток и появлением по.очага. Промоции способ ослоблению антимутационых и антицелюлярных механизмов противоопухолевой резистентности в орг.3)Прогрессия характеризуется усилением атипизма опухолевых клеток.Накоплением в клетках призн.злокачественности.

2///47 Антибластомная резистентностьорганизма.Иммунные и неиммунные механизмы противоопухолевой устойчивости организма.Антибластомная резистентность — свойство организма препятствовать проникновению канцерогенных агентов в клетку, ее ядро и/или их действию на геном, обнаруживать и устранять онкогены или подавлять их экспрессию, обнаруживать и разрушать опухолевые клетки, тормозить их рост.Механизмы противоопухолевой защиты: 1. Антиканцерогенные: • препятствие проникновению канцерогенов в организм, клетку, ядро; • препятствие действию канцерогенов на геном клетки.2. Антимутационные: • подавление экспрессии онкогена; • обнаружение и устранение онкогена. 3. Антицеллюлярные: • обнаружение и устранение опухолевой клетки; • обнаружение и торможение роста опухолевой клетки.4.Неиммунные механизмы (осуществляют надзор за сохранением клеточного состава организма с помощью клеток и гуморальных факторов): • канцеролитические клетки (фагоциты, естественные киллеры, цитоток-сические Т- лимфоциты); • фактор некроза опухолей альфа, который оказывает комплексное действие (усиливает образование активных форм кислорода макрофагами и нейтрофилами, находящимися в ткани новообразования; активирует процесс тромбообразования в микрососудах опухоли, ее ишемии и некроза; активирует секрецию лейкоцитами цитокинов с высоким канцероли-тическим эффектом интерлейкина и интерферрона); • факторы аллогенного торможения и деструкции чужеродных клеток. К ним относят: факторы контактного торможения, подавляющие перемещение и пролиферацию опухолевых клеток; • альфа-липопротеины сыворотки крови и других биологических жидкостей. Доказано их прямое канцеролитическое действие в культуре опухолевых клеток. У пациентов с новообразованиями уровень их существенно снижен.Специфические факторы. 1.Иммунные механизмы, которые реализуют клеточное и гуморальное звенья иммунитета. К ним относят:♦ Цитотоксические Т-лимфоциты, активированные опухолевыми антигенами. Т-киллеры оказывают двоякое действие: • при непосредственном контакте с опухолевой клеткой; • опосредованно (дистантно) путем выделения в биологические жидкости организма различных цитотоксических агентов. ♦ Специфические антитела, вырабатываемые плазматическими клетками в связи с появлением в организме опухолевых антигенов. Цитотоксическое действие их эффективно в основном в отношении отдельных бластомных клеток (например, лейкозных). Это объясняется возможностью контакта антигенных детерминант опухолевой клетки и молекулами антигена. Клетки, находящиеся в составе опухолевого узла, мало доступны для иммуноглобулина.Антицеллюлярные механизмы противоопухолевой защиты не всегда эффективны из-за:1. Канцерогенные агенты, вызывая опухоли, одновременно существенно подавляют и активность факторов антибластомной защиты. 2. Антигены опухоли могут быть «своими» для иммунной системы, и поэтому бластомные клетки не подвергаются уничтожению. 3. Клетки новообразования способны менять свой антигенный профиль. В основе этого лежит высокая степень опухолевой прогрессии, обусловленная постоянно происходящими мутациями различных генов клеток бластомы.