Глава XXXVII химиотерапия злокачественных опухолей челюстно-

ЛИЦЕВОЙ ОБЛАСТИ

Общие сведения

Ввиду того, что поражение злокачественной опухолью — процесс не локальный, а болезнь всего организма, хирургический и лучевой мето­ды лечения не являются единственными. Разра­ботка методов общего (медикаментозного) воз­действия на организм онкологического боль­ного признана в настоящее время вполне обос­нованной и перспективной, так как у онкологи­ческого больного почти всегда имеются какие-либо сопутствующие заболевания, отягощающие опухолевый процесс Например, по данным В. Т. Лукьяненко (1984), у 82.88% раковых че-люстно-лицевых больных имеются различного рода локальные заболевания (пародонтит, хро­нические периодонтиты, дскубитальные язвы, лейкоплакии и т. п.), а у 69.21% — поражения сердечно-сосудистой системы и органов дыха­ния. У всех больных автор обнаружил умеренно выраженную эритропению, недостаток гемогло­бина, повышенную СОЭ, снижение объема цирку­лирующей крови на 10-20%, дефицит циркули­рующего белка на 22%, повышение содержания IgG (при 1—11 и Ш стадиях опухоли) и снижение всех сывороточных иммуноглобулинов в IV стадии болезни; это свидетельствует об истощении им­мунной системы больного

Теоретические основы химиотерапии зало­жены в Киевском научно-исследовательском рентгенорадиологичсском и онкологическом институте А. А. Кронтовским в 1932 г. В даль­нейшем химиотерапия стала развиваться как у нас в стране, так и за рубежом.

Прошло немного лет со времени первых публикаций о противоопухолевых свойствах «азотистых ипритов» — бисбетахлорэтиламинов. Однако за эти годы химиотерапия рака сущест­венно продвинулась вперед. В настоящее время получено более 30 противоопухолевых препара­тов, многие из них в бывшем Советском Союзе разрешены к применению (например, новоэм-битол, эмбитол, лопай, бензотэф, сарколизин, тиофосфамид, колхамин, циклофосфан и др.). Кроме того, применяются 3 препарата, обла­дающие симптоматическим действием (круцин, неоцид, чага). Каждый из противоопухолевых препаратов обладает действием лишь против определенного вида злокачественных опухолей. Это объясняется бесконечным разнообразием вариантов опухолей (более 100), которые имеют

свои биохимические особенности, зависящие от органной и тканевой специфичности клеток, которые подверглись малигнизации.

До настоящего времени химиотерапию при­меняли почти исключительно при далеко за­шедших стадиях злокачественных опухолей, не подлежащих хирургическому или лучевому ле­чению. Несмотря на эти условия,- неблагопри­ятные для каких бы то ни было методов лече­ния, химиотерапия оказалась способной давать тот или иной эффект, начиная от временной и частичной регрессии опухолей или ремиссии болезни и кончая практическим излечением на 5 и более лет.

В последние годы все больше выясняется значение химиотерапии как помощника хирур­гического лечения запущенных форм рака и расширяющего показания к применению его и улучшающего отдаленные результаты.

Первую задачу осуществляет предоперацион­ная химиотерапия. При этом используется одна важная закономерность: метастазы опухолей большей частью чувствительнее к химиотера­пии, чем первичные новообразования. Учиты­вая, что препятствием к хирургическому вмеша­тельству нередко бывают местные и отдаленные метастазы, вполне законна попытка врачей вы­звать их регрессию, чтобы сделать операцию бо­лее перспективной. Накопилось уже немало данных об эффективности химиотерапии у больных, оперировать которых до сих пор счи­тали нецелесообразным. Лекарственное лечение имеет цель сделать оперативное вмешательство более перспективным.

Вторая задача химиотерапии — улучшить от­даленные результаты хирургического лечения злокачественных опухолей, которые пока остав­ляют желать лучшего. Целесообразность после­операционной химиотерапии основана не толь­ко на том, что метастазы более чувствительны к препаратам, чем первичная опухоль, но и на другой закономерности: эффект химиотерапии обратно пропорционален объему опухолевых тканей. Поэтому, если первичная опухоль и крупные регионарные метастазы удалены, соз­дается возможность вызвать регрессию остав­шихся мелких метастазов с помощью химиоте­рапии и уничтожить рассеянные в организме опухолевые клетки.

Установить эффективность послеоперацион­ной химиотерапии — задача довольно сложная, однако принципиально доказана полезность как

377

Часть VI Злокачественные новообразования челюстно-лицевой области

пред-, так и послеоперационной химиотерапии при онкологических заболеваниях. Это свиде­тельствует о том, что в лечении рака наступил этап, когда химиотерапия стала еще одним ме­тодом лечения совместно с хирургическим и лу­чевым.

В настоящее время применяют 2 метода хи­миотерапии рака челюстно-лицевой области:

инфузионный и перфузионный.

Инфузия — подведение химиопрепарата в зо­ну локализации опухоли через артериальное русло.

Перфузия — циркуляция химиопрепарата в максимально изолированном участке кровенос­ного русла при помощи аппарата для экстра-корпорального кровообращения.

Метод каротидной ннфузми. Под местной анестезией обычным разрезом обнажают, а затем перевязывают (с обеих сторон) наружные сонные артерии, верхние щи­товидные, язычные, затылочные артерии, а также об­щие лицевые и наружные яремные вены. Лицевую арте­рию не перевязывают в том случае, если имеет место поражение злокачественной опухолью мягких тканей лица.

В наружную сонную артерию вводят катетер из по­лиэтилена или фторопласта (наружный диаметр 2-4 мм соответственно диаметру просвета сосуда). Катетер вво­дят в просвет сосуда через поперечный разрез стенки его. Введенный в артерию катетер фиксируют обвивным сосудистым швом Концы лигатуры и катетера выводят за пределы раны.

Химиопрепарат вводят капельным или фракцион­ным методом. Капельным — на протяжении 48-72 ч че­рез систему переливания крови; фракционным — по­средством шприца, причем после введения препарата катетер оставляют в артерии, а наружный конец его за­паивают на пламени зажженной спички или горелки. При повторном введении препарата запаянный конец катетера срезают ножницами

Дозу химиопрепарата назначают учитывая массу и общее состояние больного. Она должна быть, как пра­вило, максимально переносимой. Например, общая до­за сарколизина от 100 до 450 мг, тиофосфамида — в пределах 250-500 мг, циклофосфана — до 4000 мг.

Инфузия осуществляется несколько раз на протяже­нии 10-50 дней, в зависимости от общего состояния больного и химиотерапсвтического эффекта.

Во время введения препаратов больные в течение 30-40 мин, а иногда и дольше ощущают жжение в по­раженной области. Затем возникает отек мягких тканей;

может наступить облысение части головы и лица, ше­лушение кожи; возможно повышение температуры тела, рвота, лейкопения.

После извлечения катетера из артерии, не раскрывая операционной раны, подтягивают концы лигатуры и ушивают отверстие в стенке артерии.

Результаты применения иифузии и обкалывания тканей химиотерапевтическими препаратами

Б. Л. Кронштейн и В. Г. Ходжаев (1964) со­четали рсгионарную инфузию — химиотерапию с обучением. У одной группы больных они про­водили ее до облучения, а у другой — после него. В первой группе больных непосредствен­

ный лечебный эффект прослежен в течение первых 7 дней: опухоли уменьшились в разме­рах, боль утихла или полностью исчезла На этом фоне д^ ^твие последующей лучевой тера­пии заметно усиливалось: распад опухолевой ткани наступал от применения значительно меньшей дозы лучевой энергии. Положитель­ные результаты были получены и во второй группе больных.

Ф. Л. Гардашников (1965) получил ободряю­щие результаты при лечении 34 больных, при­меняя внутривенно до или после операции тиофосфамид и бензотэф, сарколизин — внутрь и тиофосфамид — внутриартериально. Автор добился улучшения у 29 больных и выздоровле­ния — у 5 больных. Е. С. Малевич (1965) вво­дил химиопрепараты (тиофосфамид, эндоксан, циклофосфан) 27 больным с неопсрабельными опухолями челюстно-лицевой области. При этом автор наблюдал уменьшение или исчезно­вение боли, улучшение общего состояния, уменьшение размеров опухолей и переход их из неоперабельного в операбельное состояние.

Н. В. Фетисов (1965), применяя внутримы­шечно, внутривенно и непосредственно в ткани опухоли (обкалывание) различные химиопрепара­ты (тиофосфамид, пиоциданин, диметан, ди-пин, бензотэф и циклофосфан), наблюдал уп­лотнение опухоли и ее тенденцию как бы «отделиться» от здоровых тканей, уменьшиться;

однако опухоль не исчезала. Наряду с этим ав­тор наблюдал угнетение кроветворения, что за­ставило его проводить (в порядке подготовки к операции) ряд мероприятий, направленных на восстановление функции кроветворных органов. В период этой подготовки опухоль вновь бурно развивалась, а общее состояние больного стано­вилось тяжелым.

Ю. А. Аверьянов (1966) разработал в экспе­рименте методы длительной внутриартсриальнои химиотерапии при опухолях челюстно-лицевой области. Применяя их у 27 больных, автор уста­новил, что в результате инфузии тиотэфа и бромурацила через наружную сонную артерию (на протяжении 5-6 дней) у многих больных отмечены уменьшение и распад опухоли, запол­нение раны грануляционной тканью и эпители-зация язвенной поверхности. Степень угнетения кроветворения и повреждения слизистой обо­лочки кишок, печени и почек (у животных) ме­нее выражена при непрерывной инфузии, чем при повторных однократных ежедневных внут­ривенных инъекциях тех же доз препарата. Опыты автора весьма интересны, однако мало­численность клинических наблюдений не по­зволяет сделать окончательное заключение о клинической ценности их.

И. М. Милославский и Б. М. Даценко (1967) считают, что единственным методом, обеспечи­вающим постоянно высокую концентрацию ци-тостатического препарата, является метод ло-

13 Зак 2793

378

Ю. И Вернадский. Основы челюстно-лицевой хирургии ч хирургической стоматологии

калькой внутриартериальной инфузии. Сущ­ность этого метода, примененного авторами у 48 больных, состояла в том, что химиопрепарат (применяли тиотэф и сарколизин) через специ­альный катетер многократно вводили в строго определенную артерию и воздействовали на кровоснабжаемую этой артерией область, в зоне которой располагалась опухоль Лечение прово­дили у больных раком III—IV стадии, не подле­жащих хирургическому лечению и лучевой те­рапии (в связи с резистентностью опухоли).

Результаты: у всех больных отмечены умень­шение или ликвидация боли, снижение явлений интоксикации; уменьшение размеров опухоли (или язвы) у половины больных. Лишь в от­дельных случаях удалось добиться клинического излечения. У ряда больных после курса химио­терапии (препарат вводили в дозе 40-50 мг каж­дые 3-4 дня с обязательным промыванием кате­тера раствором гепарина; суммарная доза пре­парата — 350-450 мг) проведены лучевая тера­пия первичного очага или регионарных метаста-зов либо хирургическое вмешательство в очаге поражения. Авторы предупреждают о возмож­ности как общих, так и местных осложнений, связанных с внутриартериальной инфузией.

Meyza, Smiechwska (1969) у 20 больных (из 66 с неоперабельными злокачественными новооб­разованиями) благодаря предварительной внут­риартериальной инфузии химиопрепаратов до­бились такого регресса опухоли, что это позво­лило сделать радикальную операцию удаления опухоли.

Наиболее выраженный эффект от примене­ния химиотерапии получил Bilder (1969). Он использовал комбинации антиметаболита-метотрексата и митостатикума-прорезида. Каж­дый из этих препаратов в отдельности действует на определенную фазу митоза. Такой синерги-ческий цитоз не оказывает серьезного токсиче­ского воздействия на организм. Автор вводил мстотрексат (10-20 мг) медленно — в течение суток, доводя общую дозу на курс лечения до 60-140 мг. Ежедневная доза прорсзяда достигала 600-800 мг, а общая — 3200-5600 мг.

Результаты применения перфузин

Удовлетворительные результаты отметила В. А. Соколова (1965) при лечении 17 бальных, у которых после перевязки соответствующих кровеносных сосудов проводили перфузию бен-зотэфом с последующей телегамматерапией. В зависимости от локализации опухоли бензотэф вводили в язычную артерию (при раке языка), наружную челюстную (при опухоли полости рта) или в наружную сонную артерию (при опу­холи верхней челюсти). Разовая доза препарата — 30 мг, суммарная — не превышала 310 мг. Положительный эффект отмечен у 16 человек:

уменьшение размеров опухоли и боли, сниже­

ние саливации; у 2 больных опухоль исчезла полностью. Лишь у 1 из 17 человек отмечено ускорение роста опухоли. Однако И. К. Варница (1965) положительный эффект от применения регионарной химиотерапии бензо-тэфом отметил лишь в начале лечения. Ни в одном случае автор не достиг исчезновения опухоли; больные погибали примерно в те же строки, как и при других методах лечения.

А. И. Гнатышак (1966) прибегал к перфузии раковой опухоли верхней челюсти и околоуш­ной железы. Он установил, что около 20% ме­ченного -"S метионина оттекало через шейно-лицевую вену, только следы радиоактивного вещества были обнаружены в крови глубокой яремной вены, а основное количество его попа­ло в общий круг кровообращения. "Автор вводил каждому больному не менее 3-4 противоопухо­левых препаратов (циклофосфан, бензотэф, этимидин, сарколизин и др.), однако улучшение достигалось на непродолжительное время. По­этому автор перешел к артериальной инфузии химиопрепарата, осуществив ее у 4 больных ра­ком языка и 2 — верхней челюсти. При раке языка получены положительные результаты, а при раке верхней челюсти — менее благоприят­ные.

И. М. Милославский и Б. М. Даценко (1967), применяющие химиотерапию при поражениях челюстно-лицевой области с 1964 г., отмечают, что регионарная перфузия имеет ряд сущест­венных недостатков, главным среди которых является кратковременность контакта химиоп­репарата с опухолевой тканью (1-1.5 ч) За этот период препарат адсорбируют лишь клетки, на­ходящиеся в стадии активного роста и обмена (фаза подготовки к делению); в период митоза клетки оказываются нечувствительными к пре­парату. Вместе с тем опухолевый конгломерат состоит из клеток, находящихся в различных стадиях развития, поэтому только длительное (7-дневное) воздействие химиопрепарата на опу­холь способно обеспечить поражение 90—100% клеток. Кроме того, авторы подчеркивают, что лишь длительное лекарственное воздействие на несколько поколений опухолевых клеток ведет к накоплению в них необратимых патологических мутаций хромосом и именно это является ос­новным фактором их гибели. На основании ис­следований авторы пришли к выводу, что со­временная методика регионарной перфузии яв­ляется малоперспсктивной.

На основании экспериментальных исследо­ваний и клинических наблюдений Л. В. Боро-дуля (1968) химиотерапию злокачественных но­вообразований челюстно-лицевой области ре­комендует проводить по следующим схемам.

1. Регионарная внутриартериальная химиоте­рапия + операция + лучевое лечение. Такое комбинированное лечение наиболее эффектив­но при опухолях III стадии.

379

Часть VI Злокачественные новообразования челюстно-лчцевоч области

2. Внутриартериальная химиотерапия + луче­вое лечение и, в случае возможности, + опера­ция; рекомендуется при IV стадии заболевания, когда больной иноперабельный.

3. Операция + послеоперационная химиоте­рапия + лучевое лечение; рекомендуется при второй стадии заболевания.

По данным Л. В. Бородули, легче других подвержены обратному развитию опухоли, ло­кализующиеся на языке, дне полости рта, верх­ней челюсти. Менее эффективна химиотерапия при опухолях нижней челюсти и околоушной железы. Наилучший эффект автор отмечал от применения тиофосфамида; эндоксан и цикло-фосфан, по его наблюдениям, оказались менее активными.

Однако И. Ф. Мунтяну (1974), применяя в предоперационном и послеоперационном пе­риоде циклофосфан, в 22 случаях из 34 получил хороший результат.

Из методов химиотерапии в настоящее время наиболее широко применяется фракционный. Он осуществляется путем катетеризации наруж­ной сонной артерии или ее ветвей с последую­щим введением через катетер противоопухоле­вого препарата либо через 1-3 ч, либо ударными дозами 1 раз в 2-3 дня. Преимущества фракци­онного метода состоят в следующем:

1) простота, 2) возможность сочетания его с другими методами, 3) сохранение катетера для повторных курсов, 4) создание больному воз­можности двигаться.

Чтобы увеличить срок нахождения препарата в зоне опухоли и в целях уменьшения выброса его в общий крут кровообращения, разработаны методы выключения кровотока (посредством перевязки регионарных вен и артерий).

По данным А. И. Пачеса и соавт. (1974), наиболее эффективными препаратами для внут-риартериального введения являются: сарколи-зин, тиофосфамид, метотрексат. В. С. Процык и соавт. (1979) подчеркивают полезность сочета­ния введений метотрексата с бензотэфом, а В. Л. Демидов и соавт. (1977) — фторурацила и циклофосфана.

О высокой эффективности различных спосо­бов химиотерапевтического воздействия на зло­качественные опухоли в челюстно-лицевой об­ласти сообщали многие участники состоявшихся в 1979 и 1992 г.г. конгрессах Международной ассоциации челюстно-лицевых хирургов (F. Bandhidy, M. Shinizu, Z. Bilder и др.). Одна­ко отечественные и зарубежные ученые едино­душны в том, что химиотерапия не может быть самостоятельным способом лечения, так как она не обеспечивает стойкой регрессии опухоли. А. И. Пачес и соавт. (1974) подчеркивают, что Внутриартериальная химиотерапия в настоящее время не должна применяться как самостоя­тельный метод лечения даже при достижении полной регрессии опухоли, так как стойкая рег­

рессия бывает лишь в единичных случаях (только у 1-2% больных).

Из ныне существующих препаратов и мето­дов применения их ни один не является еще совершенным, полностью отвечающим требова­ниям клиники. В настоящее время еще нет та­кого препарата, который действовал бы избира­тельно только на ткань опухоли, не повреждая соседние здоровые ткани и не влияя на весь организм. Нс выработана еще и достаточно эф­фективная методика инфузии и перфузии В связи с этим В. Т. Лукьяненко (1984) разработал способ цитологического определения эффек­тивности воздействия химиопрепарата на опу­холи. Способ в сочетании с клинической оцен­кой изменений в опухолевом очаге позволяет уже после 1-2 инфузии цитостатического препа­рата иметь представление о его эффективности и, в случае ее слабости, перейти на применение другого химиопрепарата.

Помимо внутриартериального и внутритка-невого введения химиотерапевтичсских препа­ратов разрабатывается еще и сочетание аппли­кационного введения их с последующим хи­рургическим вмешательством, актинотерапией Например, А. И. Пачес (1983) хороший резуль­тат при раке кожи лица в I стадии получил от применения омаиновой мази, а Н. В. Мусин (1964) — омаинопреднизолоновой.

Лучевая терапия на фоне введения хриэома-лииа и аурантина сопровождается усилением воздействия на клетки меланомы, а химиотера­пия методом системного введения противоопу­холевых препаратов не дала при мсланомах ощутимых результатов (А. И. Пачес, 1983).

Возлагаются сейчас надежды на иммунохи-миопрофилактику рецидивов и метастазов зло­качественных новообразований. По последним данным, при раке слизистой оболочки рта толь­ко метотрексат и блсомицин вызывают у неко­торых больных частичную регрессию опухолей нижней челюсти в общем-то нечувствительных к химиотерапевтическим препаратам.

Не получили применения и продолжают изу­чаться лекарственный, гормональный и химио-хирургический методы лечения злокачественных опухолей слюнных желез. Лишь метотрексат и сарколизин у некоторых больных раком боль­ших слюнных желез вызывает значительную регрессию опухоли (А. И. Пачес).

Локализованная форма саркомы Юинга у де­тей может подвергнуться полной регрессии при умелом сочетании рентгеновского облучения и полихимиотерапии: сначала облучение (суммар­ная доза 60 Гр), а затем химиотерапия: винкри-стин по 0.05 мг/кг раз в 7 дней, циклофосфан 15 мг/кг 1 раз в неделю, дактиномицин 12 мг/кг два раза в неделю и метотрексат 0.15 мг/кг 2 раза в неделю в течение трех недель); при нали­чии метастазов производится дополнительное их облучение (Л. А. Дурнов, С. А. Папоян, 1983).

380

Ю. И. Вернадский. Основы челюстно-лицевой хирургии и хирургической стоматологии

Одной из самых уязвимых сторон химиотера­пии является ее способность значительно (больше, чем после хирургического или луче­вого лечения) снижать клеточный и гумораль­ный иммунитет леченых больных. Это обязыва­ет врачей включать в схему любого химиотера-певтического комплекса еще и средства, стиму­лирующие клеточный и гуморальный иммуни­тет. Поэтому продолжается дальнейшая разра­ботка химиотерапии злокачественных опухолей, локализующихся в челюстно-лицевой области. Особенно перспективным в челюстно-лицевой онкологии является метод регионарной перфу-зии, хотя он и связан со значительными трудно­

стями, которые нужно еще преодолеть: в част­ности, исключить утечку химиопрепарата (от 50 до 90%) во время перфузии, чтобы исключить повреждение кроветворной системы.

Сочетание химиотерапии, хирургического и лучевого лечения опухолей является особенно перспективным у детей, так как низкодиффс-ренцированные опухоли, наиболее часто встре­чающиеся в детском возрасте, очень чувстви­тельны к действию химиопрепаратов и ионизи­рующему излучению.

Изыскание новых химиотерапевтических препаратов и методов их применения — одна из существенных задач современной онкологии.