Антисекреторные средства

Их основное клиническое предназначение заключается в подав­лении относительно или абсолютно избыточного кислото- и ферментообразования. Вместе с тем устраняется ряд клинических проявлений, вызываемых кислотно-пептическим воз­действием.

Такими свойствами наделен ряд веществ, относящихся к раз­личным фармакологическим группам. Из них в первую очередь остановимся на холинолитиках.

Холинолитические (антихолинергические) препараты. Эти пре­параты можно разделить на неселективные и селективные. Первые из них известны давно, К ним относятся атропин, метацин, хлоро-зил, платифнллин. Последний из них наделен лишь слабыми анти-секреторными свойствами. Метацин же их проявляет почти исклю­чительно при парентеральном введении, чем существенно ограни­чивается возможность его эффективного клинического использо­вания [Голиков С. И., Фишзон-Рысс Ю. И., 1978]. Хлорозил, хотя и наделен выраженным и пролонгированным антисекреторным эффектом, но еще не вошел в повседневную практику. Таким обра­зом, основным представителем рассматриваемых средств остается атропин.

К достоинствам атропина относятся быстрое и полное всасы­вание из пищеварительного тракта, выраженный спазмоли­тический и антисекреторный эффект. Однако последний отличается относительной кратковременностью—около 1,5 ч, вслед за чем наблюдается активизация секреции, которая подчас начинает превосходить исходный уровень. Важно, что с помощью атропина не удается достигнуть стойкого подавления желудочного сокоотде­ления, чему к тому же препятствуют его излишне широкий спектр действия и токсичность, служащие источником побочных реакций. Сказанное объясняет, почему в настоящее время атропин и другие производные красавки используются в гастроэнтерологии преиму­щественно как спазмолитические, а не антисекреторные средства. Это делает излишней подробную характеристику последней сторо­ны активности атропина, сведения о чем можно найти в нашей предшествовавшей публикации, посвященной холинолитическим и адреноблокирующим средствам [Голиков С. Н., Фишзон-Рысс Ю. И., 1978].

Селективные блокаторы Mi-холинорецепторов. Открытие гете­рогенности М-холинорецепторов, в частности установление двух

их подтипов — Mi- и Мз-холинорецепторов — заставило пере­смотреть традиционные представления о холинолитиках как об однородной фармакологической группе. Важно подчеркнуть, что локализация m]- и Ма-холинорецепторов в пищеварительной си­стеме не совпадает. Это открыло возможность синтеза препарата, избирательно влияющего на Mi-холинорецепторы — пирензепина (гастроцепина). Mi-холинорецепторы представлены в интраму-ральных ганглиях в подслизистой оболочке, тогда как Mz-pe-цепторы, блокируемые атропином,— в мембранах париетальных клеток

Пирензепин является производным трициклического пиридо-бенздиазепина, близкого по своему химическому строению к анти-депрессантам, однако в отличие от последних он не проникает в ЦНС. Хотя пирензепин несколько уступает атропину по силе антисекреторного эффекта, он намного превосходит последний по его продолжительности. Установлено, что период полувыведения пирензепина составляет около 10 ч, причем уже спустя 4 сут применения его терапевтических доз устанавливается почти по­стоянная концентрация этого препарата в крови. По данным ряда авторов, пирензепин снижает примерно на /4—/з уровень макси­мальной и базальной кислотной продукции и дебит пепсиногеиа. Вместе с тем пирензепин не оказывает заметного влияния на мо­торную деятельность желудка и тонус нижнепищеводного сфинкте­ра, который снижается атропином.

Механизм антисекреторной активности пирензепина еще не до конца уясним. Есть основание полагать, что, помимо блокады Mi-холинорецепторов вегетативных ганглиев, он оказывает бло­кирующее влияние на тормозные М-холинорецепторы соматоста-тиновых клеток дна желудка. В то же время пирензепин не оказы­вает существенного влияния на сердечную деятельность, слюнные железы и глаза, а поэтому отличается хорошей переносимостью. Будучи трициклическим соединением, пирензепин тем не менее не проникает через гематоэнцефалический барьер, а потому лишен центральной активности. Все изложенное аргументирует обособ­ление пирензепина как селективного холинолитика. Из других сто­рон действия пирензепина отметим возможность его цитозащит-

ного эффекта, не опосредованного катехоламинами и эндогенными простагландинами. Недавно показано, что антиульцерогенное дей­ствие пирензепина в большей степени обусловлено его антисекре­торными, чем цитозащитными свойствами. Пирензепин (гастро-цепин) при обострении язвенной болезни назначают внутрь по 100—150 мг (4—6 табл.) в сутки за 30 мин до еды или внутри­мышечно по 10 мг сухого вещества 2 раза в день. Курс лечения — 4 - б нед.

Блокаторы Нг-гистаминовых рецепторов. С момента появления пепвых пролстгжителси этой группы •и-к яц"!венных .редстн в 1972 г. прошло достаточно времени для оценки их фармакологи­ческих свойств. Согласно последним обзорам, Нг-гистаминовые блокаторы фактически вытеснили неселективные холинолитики в качестве антисекреторных средств [Campoli-Richards D. et al., 1986].

Блокада Нз-гистаминовых рецепторов приводит к снижению гистаминовой стимуляции желудочных желез (рис. 1, Б, 2). О более тонких механизмах реализации секреторного эффекта гистамина высказывались троякого рода предположения. Первое сводится к тому, что гистамин является общим медиатором, освобождаемым ацетилхолином и гастрином. Второе заключается в наличии тесного взаимодействия трех видов рецепторов — гастриновых, ацетилхолиновых и гистаминовых, блокада любого из которых вызывает снижение чувствительности двух других. Третье же предположение исходит из представления об определяющей роли гистамина в поддержании тонического фона в обкладочных клет­ках, что сенсибилизирует их к действию других раздражителей.

Блокаторы Нз-гистаминовых рецепторов подавляют базаль-ную, стимулированную гастрином, пентагастрином, гистамином, кофеином, пищей и механическим раздражением желудочную се­крецию, причем различия в эффекте сопоставимых доз отдельных препаратов невелики. Так, выявлено, что циметидин снижал кислотность максимального гистаминового секрета на 84%. Фамо-тидин в дозе 5 мг уменьшал у больных дуоденальной язвой выде­ление кислоты при пентагастриновой стимуляции секреции на 60%, а при повышении дозы до 10 и 20 мг — соответственно на 70 и 90%. После недельного применения 1600 мг/сут циметидина или 300 мг/сут ранитидина у больных дуоденальной язвой секреция пепсина снизилась на 63—65%, а соляной кислоты — на 56% от исходного уровня.

При обострении язвенной болезни циметидин назначается по 0,2 г внутрь после каждого приема пищи и 0,4 г на ночь или по 0,4 г после завтрака и перед сном. Ранитидин подобным больным рекомендуется применять по 150 мг внутрь 2 раза в день или 300 мг на ночь. Фамотидин (МК-208) обладает пролонгированным действием и назначается по 20 мг внутрь 2 раза в день или по 40 мг на ночь. Курс лечения обычно составляет 4—8 нед.

Первые антагонисты Нз-рецепторов были получены исходя из принципа подражания молекуле гистамина. Это видно из сравне­ния химического строения гистамина и блокаторов Нз-гистамино­вых рецепторов:

В дальнейшем синтез 1-Ь-блокаторов был расширен путем со­здания более сложных химических структур, в которых, однако, были сохранены «якорные» для Нд-гистаминового рецептора груп­пировки (имидазоловые, тиазоловые, гуанидинтиазоловые). Этим могло быть достигнуто усиление эффекта за счет придания моле­куле конформаций, близких молекулярному окружению активного центра рецептора. К ним принадлежат полученные в последнее время за рубежом локстидин и соединения серий WY и МК, превосходящие по своей активности даже самые эффективные

парата МК-208 — производное гуанндинтиазола , равная 5 мг, эквивалентна 300 мг циметидина [McCallum R. et al., 1985]. Что касается продолжительности действия, то и здесь был достигнут определенный прогресс. Поданным G. Laferia (1986), мифентидин и залтидин значительно превосходят в этом отношении другие блокаторы Нггистаминовых рецепторов. Однако «погоня» за эф­фективностью и продолжительностью действия — не единственная причина интенсивных поисков новых соединений в данной фарма­кологической группе. Не меньшее, а порой и преобладающее, зна­чение имеет стремление получить препарат, лишенный побочного действия, свойственного ряду блокаторов, особенно при их дли­тельном применении. В наибольшей степени побочные эффекты выражены у циметидина. К их числу относятся импотенция, гинекомастия, нарушения психики вплоть до деменции, лимфо-и тромбоцитопения, диарея, различные сыпи, головная боль, снижение функциональной активности печени, повышение актив­ности трансаминаз. Эти нежелательные явления, правда, сравни­тельно редки и обычно не достигают значительной выраженности. Они почти не присуши ранитидину и фамотидину.

При клиническом применении Н2-гистаминовых блокаторов приходится учитывать их влияние на метаболизм других лекар­ственных веществ, окисление которых микросомальными фермен­тами клеток печени может нарушаться.

Спорным остается оценка влияния блокаторов Нз-гистамино-вых рецепторов на резистентность гастродуоденальной слизистой оболочки. Если некоторые указывают на цитопротективный эффект этих средств, другие — отрицают такое их действие. Кроме того, имеются предположения о способности рассматриваемых агентов улучшать микроциркуляцию в тканях желудка, что может пред­отвращать образование шоковых язв.

Сочетанием указанных положительных лечебных свойств и главным образом выраженным антисекреторным действием объ­ясняется высокая клиническая эффективность Нз-гистаминовых блокаторов при язвенной болезни. По сводным данным, за 4—6-не-дельный срок их применения рубцевание язв достигается прибли­

зительно у 80%, а за 8 нед — у 90% больных, причем при дуоде­нальной локализации язвы несколько чаще, чем при желудочной.

Подавление выработки соляной кислоты возможно также путем изменения проницаемости клеточной мембраны, блокиро­вания синтеза транспортного белка или белка клеточной mcvi-браны, прямого влияния на обмен или транспортные процессы внутри обкладочных клеток и др.

Блокаторы транспорта водородных ионов. В 60-х годах было установлено, что АТФ, генерируемая в митохондриях париеталь­ных клеток слизистой оболочки желудка, служ!!! псточгнко! -iii; гии для транспорта ионов водорода. Открытие особой, транспорт­ной Na⁴", К^-активируемой АТФазы и ее значение в активном транспорте ионов через мембраны натолкнуло исследователей на изучение роли этой системы в транспорте ионов при образовании соляной кислоты в слизистой оболочке желудка. При этом были получены данные о подавлении ионами тиоцианата активности АТФазы, но сам факт угнетения желудочной секреции тиоциана-том путем вмешательства в процесс секреции на биохимическом уровне долгое время оставался в тени успехов, достигнутых в об­ласти изучения и применения блокаторов Н^-рецепторов гистами-на. О нем вспомнили, когда было показано, что некоторые заме­щенные бензимидазолы оказывают на секреторные железы дей­ствие, подобное тиоцианату . Сначала был получен тимопрозол, который проявлял универсальную антисекреторную активность на различных экспериментальных моделях язвенной болезни, а за­тем — омепразол, оказавшийся значительно более активным и ме­нее токсичным, чем тимопрозол.

Можно считать твердо установленным, что омепразол воздей­ствует на конечное звено продукции и выделения кислоты на биохимическом этапе этого процесса. Он блокирует фермент Н^, К^—АТФазу, обеспечивающий транспорт Н^ из клеток и К^ внутрь клеток (протонный насос). Доказательствами являются:

— замещенные бензимидазолы тормозят секрецию НС1 у собак и крыс с примерно одинаковым эффектом независимо от характера

стимуляции (базальная секреция, гистамин, пентагастрпи, \оли-нергические средства):

— в опытах in vitro на изолированных железах и париеталь­ных клетках слизистой оболочки желудка кролика омспразол уг­нетал как базальную, так и стимулированную гпстамшюм илн ди-бутирил цАМФ секрецию. В этих же опытах циметидин угнетал только стимулированную гистамином секрецию [Wallmark В. et al., 1985],

— авторадиографическим методом на ультраструктурном уров-

болитов, главным образом на секреторной поверхности клетки в области его взаимодействия с Н"¹". К^ —АТФазой;

— имепразол вызывал зависимое от дозы угнетение активности Н^, К^—АТФазы в изолированных мембранных везикулах;

— в опытах на препарате микросомальных мембран слизистой оболочки дна желудка омепразол дозозависимо подавлял актив­ность данного фермента с константой ингибиции 2,5 мкМ:

— омеиразол ингибировал очищенную Н^, К^ —АТФазу, причем этот эффект возрастал с уменьшением рН инкубируемого раствора:

— меченый оменразол включался в препарат АТФазы в зави­симости от времени и рН с уровнем включения 4—5 нмоль/мг бел­ка [Keeling D. et al., 1985] :

— омепразол угнетал внутриклеточное стимулирующее дейст­вие 8-бром цАМФ 10 М на включение меченого аминопирина в железы желудка [Zdon М. et al., 1986].

По мнению D. Keeling и соавт. (1986), активность омепразола наиболее выражена в условиях, стимулирующих работу протонно­го насоса в функционирующих везикулах. Данные о возможности устранения действия омепразола препаратами, содержащими сульфгидрильные группы (меркаптоэтанол и другие экзогенные меркаптаны), дают основание полагать, что в основе молекуляр­ного механизма действия омепразола лежит образование через дисульфидные связи комплекса с Н⁴", К"^ — АТФазой [Lind-berg P. et al., 1986]. К настоящему времени получено достаточ­ное количество доказательств, что омепразол является наиболее мощным универсальным ингибитором желудочной секреции про­лонгированного действия. В некоторых сообщениях приводятся данные о возможности при помощи омепразола добиться 100% подавления желудочной секреции [Regardh С. et al., 1985]. По данным С. Cederberg и соавт. (1985), продолжительность действия однократной дозы омепразола в опытах на животных составляет 2—3 дня. У человека эффект однократной дозы со­храняется в течение суток. У здоровых испытуемых омепразол может в дозе 80 мг внутривенно на протяжении 10 дней обуслов­ливать ахлоргидрию, не изменяя при этом выработку внутрен­него фактора.

Больным с дуоденальными язвами омепразол назначается в те­чение 4 нед однократно по 20—40—60 мг, за 15 мин до завтрака. Имеются сведения, что в больших дозах омепразол стимулирует у животных образование карциноидных опухолей. В то же время появились работы о цитозащитпом эффекте некоторых аналогов омепразола (гексапрозол), но клинической апробации они пока не подвергались.

Повышенное внимание, уделенное нами омепразолу, может показаться излишним, поскольку он не вошел еще в широкую кли­ническую практику. LLcib, однако, все основания полагать, что это не за горами. Кроме того, в настоящее время производится актив­ный поиск других препаратов данной группы, в связи с чем могут открыться дополнительные, пока трудно оцениваемые, перспек­тивы их успешного клинического использования [Scott S. et al., 1985, 1987].