Средства, регулирующие гастродуоденальную моторику

Воздействие на гастродуоденальную моторику может осущест­вляться в двух направлениях: гипокинетическом и гииер(про)ки­нетическом.

На этом основании препараты, рассматриваемые в данном раз­деле, можно было бы разделить на 2 группы. Но однозначная направленность действия присуща только спаз.молитикам. Что касаеюя aural онистов дофамина, ю их эффект скорее можно назвать регулирующим, так как, наряду с гиперкинетическим влиянием на нижний сфинктер пищевода, они могут оказывать расслабляю­щее действие на иилорический сфинктер.

Спазмолитические средства. Применение спазмолнтиков в гастроэнтерологии является одним из самых универсальных фармакотераневтических приемов, направленных на устранение не только гастродуоденальной гиперкинезии, но и спастических явле­нии по ходу всего пищеварительного тракта, а также желчного пузыря и желчных протоков.

По механизму действия спазмолитики делятся на 3 группы:

нейротропные, миотропные и смешанного действия.

К нейротропным относятся неселективные холинолитики пре­имущественно периферического действия. Из отечественных пре­паратов наиболее эффективен хлорозил, сочетающий спазмолити­ческую активность с выраженным антисекреторным действием. Од­нако он еще не вышел на фармакологический рынок. От метацина он отличается большей продолжительностью действия. Различные зарубежные фармацевтические фирмы выпускают большое коли­чество холинолитиков подобного рода (их перечень можно найти в нашей монографии «Холинолитические и адреноблокирующие средства в клинике внутренних болезней», 1978). Из них наиболее близок хлорозилу препарат антренил (оксифенония бромид).

Метацин не проникает через гематоэнцефалический барьер, а поэтому лучше переносится, чем атропин. Однако ему свойствен общий недостаток синтетических холинолитиков — низкая био­усвояемость при пероральном приеме. В силу этого в дозе 5 мг внутрь метацин действует намного слабее парентерального введе­ния его в дозе 1 мг. Между тем в последнем случае он оказывает антиспастический эффект, даже превосходящий таковой 1 мг атро­пина. В силу сказанного метацин более всего полезен для устранения острых спастических болей путем внутримышечного или внутривенного введения 1—2 мл 0,1% раствора. Заметим и то, что высшая доза метацина для приема внутрь — 5 мг — явно зани­жена.

Хлорозил, помимо большей продолжительности действия, вы­годно отличается от метацина лучшей биоусвояемостью, а также более выраженным антисекреторным эффектом. При парентераль­ном введении в дозе 1 мг хлорозил по способности подавлять желу­дочное кислотовыделение превосходит не только метацин, но и ат­ропин [ГОЛИКОП С. Н., 978].

Атропин остается наиболее широко используемым холинолитиком. Его преимуществом является почти полное всасывание в пищеварительном тракте, что обеспечивает выраженный анти­секреторный и спазмолитический эффект при приеме внутрь. В то же время атропин наделен излишне широким спектром актив­ности, что служит источником различных побочных явлений, осо­бенно у женщин и лиц старших возрастных групп.

Оказывая выраженное антисекреторное действие, упомянутые холинолитики, казалось бы, должны быть наделены высокой противоязвенной активностью. В действительности же они оказывают преимущественно симптоматический спазмолитический эффект. Это объясняется относительной кратковременностью их антисекре­торного влияния, не превышающего 2—2,5 ч, вслед за чем наступа­ет активизация желудочного сокоотделения. Тем самым сводится на нет достигаемое его транзиторное подавление.

Холинолитическими и миотропными свойствами наделен платифиллин. Он почти не оказывает антисекреторного действия, но наделен довольно выраженной спазмолитической активностью и отличается хорошей переносимостью. Именно этими двумя сто­ронами объясняется довольно широкое его практическое исполь­зование.

Что касается миотропных (папавериноподобных) спазмолитиков, то и в этой группе за последнее время не произошло значитель­ных изменений. Кроме папаверина и ношпы, которые являются производными изохинолина, выраженное миотропное спазмолити­ческое действие оказывает одно из производных бензофенона, вошедшее в состав баралгина,— галидор (производное циклогептана). Его можно отнести к препаратам с широким спектром спаз­молитической активности.

К спазмолитикам смешанного действия относятся спазмолитин, апрофен, тифен, дипрофен и некоторые другие препараты с весьма умеренным холинолитическим и спазмолитическим действием. Большая эффективность достижима при сочетанном использова­нии наиболее активных холинолитиков и папаверина или ношпы, в связи с чем были предложены комбинации папаверина с платифиллином: плавефин, палюфин. Однако их эффективность не соот­ветствует ожидаемой ввиду недостаточной дозировки миотроп­

ных препаратов и спазмолитика (баралгинкстон и баралгинамид) отли­чает также препараты баралгин и спазмалгон, ни в их состав вхо­дит анальгин, который хотя и усиливает болеутоляющий эффект этих средств, но вместе с тем обладает некоторым раздражающим действием на слизистую оболочку желудка, а кроме того, способен угнетать леикопоэз. Это ставит под сомнение целесообразность длительного назначения упомянутых средств при гастрод\одеиальной патологии. Примерно то же относится к содержащему аналь­гин беллалгину.

Миотропную активность папаверинонодобных средств в нас­тоящее время связывают с их способностью взаимодействовать с потенциалозависимыми Са"каналами при отсутствии прямого воздействия на сократительные белки [Nobuyoshi S., 1985]. Иным механизмом спазмолитической активности наделены ксантиновые производные. Это послужило основанием для создания средств, сочетающих оба пути миотропного действия: алпгерона и силимурина, однако они еще не вошли в широкую практику.

Регуляторы гастродуоденальной моторики. Сюда относятся три препарата: метоклопрамид, домперидон и сульпирид (стр. 48). Все они являются антагонистами дофамина, который подобно норадреналину оказывает на моторику желудка тормозящее влияние. Однако наряду с общностью каждый из упомянутых препаратов наделен определенным своеобразием действия, свя­занным с различиями химического строения.

Антагонисты дофамина выгодно отличаются от бетанехола, однонаправленно действующих на гастродуоденальную моторику, усиливающих tohvc и перистальтику и вызывающих во многих слу­чаях нежелательную желудочную гиперсекрецию.

Метоклопрамид (церукал, реглан) влияет в основном на триггерные зоны ствола мозга, давая здесь антидофаминовый эффект. С этим связана одна из главных сторон фармакологической актив­ности метоклопрамида: способность устранять и предотвращать рвоту. Помимо того, метоклопрамид повышает тонус нижнепище­водного сфинктера, расслабляет привратниковый жом и стимули­рует пропульсивную перистальтику желудка и тонкой кишки. Его дейсгвис на толстую кишку и желчевыводящие пути неоднород­но оценивается в литературе и, по мнению большинства авторов, не выражено. Назначают метоклопрамид по 10 мг 3 раза в день до еды и на ночь. Вместе с тем метоклопрамид в 5—30% случаев вызывает побочные реакции в виде одурманивания, сонливости, сухости во рту, гиперкинетодистонических явлений, которые хоро­шо снимаются парентеральным введением кофеина.

Домперидон в отличие от метоклопрамида не проникает через гематоэнцефалический барьер, а поэтому не вызывает побочных реакций экстрапирамидного происхождения. В связи с этим он мо­жет применяться больными, не переносящими метоклопрамида. Домнеридон повышает тонус нижнепищеводного сфинктера, уси­ливает пищеводную и гастродуоденальную моторику, форсирует опорожнение желудка. Он оказывает также противорвотное дей­ствие, механизм которого остается неясным [Сатоскар Р. С., Бандаркар С. Д., 1986]. Назначают домперидон по 10—20 мг 3 раза в день до еды.

Сульпирид (эглонил, догматил) наделен выраженной цент­ральной активностью, в связи с чем используется как психотропный препарат. Оказывает некоторое нейролептическое действие, сочетающееся с антидепрессивным и стимулирующим. Он также дает противорвотный и метоклопрамидоподобный эффект. Сульпи­рид обычно хорошо переносится, но могут наблюдаться побочные явления: возбуждение, тремор, нарушение сна, галакторея.

Одно время сульпирид довольно широко использовался при язвенной болезни, но не оправдал возлагавшихся на него надежд. Сейчас он находит преимущественное применение при психовисце­

ральных желудочнокишечных синдромах. Назначают сульпирид по 50—200 мг 3 раза в день до еды.

Некоторые авторы полагают, что замещенные бензимидазолы (метоклопрамид, клебоприд) могут вмешиваться в гипоталамический контроль двигательной активности верхних отделов желудочнокишечного тракта посредством усиления холинергических ме­ханизмов, однако в этом случае препараты вводились непосред­ственно в мозг (перифокальная зона гипоталамуса). Эти данные представляют определенный интерес. Впрочем, и в отноше­нии механизмов периферических эффектов соединений этой группы нет единодушного мнения. Некоторые авторы, например, склонны объяснять их действие либо блокадой пресинаптических Мхолинорецепторов, участвующих в тормозном контроле по принципу об­ратной связи, либо активирующим влиянием на пресинаптические серотониновые рецепторы как парциальные агонисты [hernandes A., Massingham R., 1985]. К соединениям, обладающим гиперкинетической активностью, относится цизаприд (производное цис4аминоЗметоксипиперидина), действие которого, по мнению большинства авторов, не связано с дофаминергическими рецеп­торами. Нельзя упускать из виду и возможность гуморального механизма, так как эффект нейротропных средств может быть опо­средован участием бомбезина, которому приписывается роль физиологического регулятора опорожнения желудка.

При рассмотрении механизмов действия замещенных бензимидазолов необходимо учитывать данные о наличии в желудочнокишечном тракте двух подтипов дофаминовых рецепторов: Di и Da, причем первый сопряжен с аденилатциклазной системой, а второй — нет. Мнения авторов в отношении избирательности действия на Di и Daрецепторы расходятся. К тому же нужно иметь в виду возможность участия в дофаминовом контроле oiaад ренорецепторов. Блокатор этих рецепторов лидамидин (гидрохло­рид диметилфенил3метиламидинмочевины) эффективен при на­рушениях гастродуоденальной моторики.

Нами рассмотрены антагонисты дофаминовых рецепторов, од­нако в литературе имеются данные о возможности использования противоположно действующих веществ (агонистов дофамина). В начале 80х годов было установлено, что 2бромэргокриптин и лерготрил оказывают антиульцерогенное действие, однако при­рода его оставалась не ясной. В 1985 г. был получен патент на одно из производных норапорфина: (—)10,11метилендиоксиМнпропилнорапорфина, противоязвенная активность которого на модели индуцированных у крыс цистамином язв двенадцатиперст­ной кишки во много раз превосходит эффект циметидина. При всем интересе этого сообщения заметим, что указанный препарат еще не подвергся достаточной клинической проверке.